METABOLISMUL ACIDULUI ARAHIDONICEICOSANOIZII

• Grupul eicosanozilor cuprinde prostaglandinele (PG), tromboxanii (TX) şi lecotrienele (LT), compuşi cu rog în reglarea funcţiilor celulare. Sunt substanţe produse de majoritatea tipurilor de celule şi au acţiune în special asupra celulelor aflate în vecinătatea celor care le-au sintetizat.

• Eicosanoizii sunt implicaţi în numeroase procese: inflamaţie, reglarea contracţiei musculaturii netede, reglarea presiunii arteriale (cresc excreţia renală de apă şi sodiu), bronhoconstricţie, bronhodilataţie.

• Eicosanoizii sunt derivaţi ai acidului arahidonic (20 atomi de carbon, 4 legături duble, în poziţiile 5, 8, 11, 14) din componenţa fosfolipidelor membranare.Acidul arahidonic provine din dietă sau prin sinteză din acidul linoleic, nu poate fi sintetizat de novo în organism.

• Acidul arahidonic este metabolizat enzimatic pe două căi principale:

- calea ciclooxigenazei → PG şi TX

- calea lipoxigenazei → LT.

Eliberarea acidului arahidonic din lipidele membranare

• Structura prostaglandinelor: conţin 20 de atomi de carbon, cu o grupare carboxil la C1. Atomii de carbon 8-12 formează un ciclu de 5, cu substituenţi în poziţiile 9 (X) şi 11(Y). C15 are ataşată o grupare hidroxil, iar C14 şi C13 sunt conectaţi printr-o legătură dublă trans. Pot apărea legături duble şi între C5 şi C6, sau C17 şi C18.

• Nomenclatura prostaglandinelor implică o literă de tipar (denotă configuraţia ciclului şi a substituenţilor) şi o cifră arabă (desemnează seria şi numărul de legături duble din porţiunea liniară a structurii). EX: PGE2

• Structura tromboxanilor: asemănătoare cu a prostaglandinelor, cu excepţia prezenţei unui ciclu de 6 atomi, dintre care unul este oxigenul.

• În cazul TXA2 C9 şi C11 sunt uniţi prntr-un atom de oxigen (figura de mai sus).

Biosinteza Prostaglandinelor şi Tromboxanilor

Ciclooxigenaza este o enzima cu activitate dubla:

-dioxigenazica (încorporeaza o molecula de O2)

-peroxidazica (descompune peroxidul).

Prin activitatea dioxigenazică şi peroxidazică a ciclooxigenazei din acidul arahidonic se obţin endoperoxizii ciclici PGG2 si PGH2 din care rezultă ulterior prostaglandinele clasice, prostaciclina şi tromboxanii.

Produsul de reacţie depinde de echipamentul enzimatic: În trombocite PGH2 este convertită la tromboxan TXA2 de către TXA sintaza, iar în endoteliul vascular este convertită la PGI2 (prostaciclină) de către PGI sintaza.

Ciclooxigenaza are două izoforme: COX1 (forma constitutivă, exprimată în majoritatea ţesuturilor) şi COX2 (forma inductibilă, cu expresie tisulară scăzută în mod normal, ale cărui nivele cresce în inflamaţie)

Ciclooxigenaza este inhibată de medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene:

- aspirina – acidul acetilsalicilic – inhibă ireversibil enzima, prin transferul unui grup acetil;

- paracetamolul – acetaminofenul – inhibiţie reversibilă,

- ibuprofenul – inhibiţie reversibilă.

Sinteza leucotrienelor

Sinteza leucotrienelor începe cu formarea acidului hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE), care, în leucocite şi mastocite, este convertit la leucotriena A4 (LTA4).

Din LTA4 se formează for LTB4, fie, cu participarea glutationului, LTC4, LTD4, LTE4.

Leucotrienele determină:

- cresterea permeabilităţii vasculare,

- agregare leucocitară,

- bronhoconstricţie.

Eicosanoizii – mecanism de acţiune

- Interacţionează cu receptori membranari;

- Acţionează fie prin sistemul adenilat ciclază-AMPc-protein kinaza A (PGE, PGD, PGI), sau determină creşterea nivelului calciului citosolic în celulele-ţintă (PGF2α, TXA2, leucotrienele).

Metabolismul colesterolului

Structura colesterolului

Structura sterolilor- nucleulciclopentanoperhidrofenantrenic

Colesterolul

Sursele colesteroluluiîn organism

• Dieta:

- absorbţie la nivel intestinal din alimentele de origine animală ~ 300mg/zi

- sterolii din plante nu sunt absorbiţi ci transportaţi din enterocite înapoi în lumenul intestinal → tratament al hipercolesterolemiei prin dietă;

• Sinteza endogenă:

- în ficat şi ţesuturile extrahepatice;

- toate celulele nucleate sunt capabile de a sintetiza colesterol, la nivelul citosolului şi reticului endoplasmic;

- acetil-CoA reprezintă sursa tuturor atomilor de carbon din structura colesterolului.

Excreţia colesterolului din organism

• 1gram∕zi,

• Structura ciclică a colesterolului nu poate fi degradată;

• Colesterolul este convertit la acizi şi săruri biliare →intestin;

• Eliminare prin bilă;

• Intestin→bacterii→ coprostanol, colestanol.

Sinteza colesterolului

5 etape:

-1. sinteza acidului mevalonic din Acetil-CoA

-2. formarea unităţilor izoprenoide din acidul mevalonic, prin pierderea CO2

-3. condensarea a şase unităţi izoprenoide, cu formarea squalenului

-4. ciclizarea squalenului →lanosterol

-5. formarea colesterolului din lanosterol

1. sinteza acidului mevalonic din Acetil-CoA

2. formarea unităţilor izoprenoide din acidul mevalonic, prin pierderea CO2

3. condensarea a şase unităţi izoprenoide, cu formarea squalenului

4. ciclizarea squalenului →lanosterol

5. formarea colesterolului din lanosterol

Reglarea sintezei colesterolului

• Sinteza acidului mevalonic reprezintă etapa limitantă de viteză. Activitatea HMG-CoA reductazei este reglată la mai multe niveluri.

A. Controlul prin fosforilare∕defosforilare

B.Degradarea prin proteoliză

C. Controlul transcripţiei

SREBP – sterol regulatory element binding proteinSRE – sterol regulatory elementSCAP – SREBP cleavage activating proteinS2P – site 2 protease

D.Controlul farmacologic - statine

Reglarea sintezei de colesterol

1.Reglarea covalentă:

- are loc prin fosforilare∕defosforilare, forma activă a enzimei este cea defosforilată;

- Glucagonul şi concentraţiile intracelulare mari de colesterol stimulează fosforilarea enzime;

- Insulina şi hormonii tiroidieni stimulează procesul defosforilării, acţiunea lor conducând la creşterea activităţii enzimatice.

- Enzima care fosforilează HMG CoA reductaza este protein kinaza activată de AMP, astfel încât sinteza colesterolului este scăzută în condiţiile unor niveluri scăzute de ATP şi crescută când nivelurile ATP-ului sunt crescute.

2. Degradarea proteolitică:

Nivelurile crescute ale colesterolului şi sărurilor biliare conduc la modificarea structurii domeniului membranar al HMG CoA reductazei, determinând accentuarea proteolizei moleculelor de enzimă.

3. Reglarea la nivelul transcripţiei:

Rata sintezei HMG CoA reductazei e controlată de o familie de factori de transcripţie (SERBP). Aceştia se ataşează în vecinătatea genei reductazei, la o porţiune numită SRE (sterol regulatoy element) şi determină creşterea ratei transcripţiei.

Activarea factorilor de transcripţie se află sub controlul a două proteaze: SCAP şi S2P.

Când nivelurile citoplasmatice ale colesterolului sunt crescute, acesta se leagă de proteaza SCAP şi o inactivează, ceea ce conduce la o scădere a transcripţiei genei HMG CoA reductazei, deci la scăderea numărului de molecule de enzimă sintetizate.

4. Controlul farmacologic

Statinele reprezintă o clasă de medicamente ce inhibă HMG CoA reductaza.

Compuşi derivaţi din colesterol

• Acizi şi săruri bliare;

• Vitamina D;

• Hormoni steroizi.

Sinteza acizilor biliari

• Bila - amestec de compusi anorganici şi organici (săruri biliare, lecitină)

• Acizii biliari:

- 24 atomi de cabon, două sau trei grupări hidroxil, catena laterală se termină cu o grupare carboxil (pka~ 6 →,,acizi biliari˝)

- Sintetizaţi în ficat prin hidroxilare în poziţia 7α, sub acţiunea 7α hidroxilazei, enzimă inhibată de sărurile biliare;

- În a doua etapă, legătura dublă din nucleul B este redusă şi se produc hidroxilări suplimentare în poziţia 12 (acidul colic).

Reacţia 7α- hidroxilazei, etapa limitantă de viteză în sinteza sărurilor biliare

Sinteza sărurilor biliare

• În ficat, acizii biliari primari sunt conjugaţi cu glicina sau taurina printr-o legătură amidică între gruparea carboxil a acidului biliar şi gruparea amino a noului compus.

• Se obţin acizii glicocolic, glicochenodeoxicolic, taurocolic şi taurochenodeoxicolic, numiţi şi săruri biliare datorită ionizării complete la pH fiziologic.

• Sărurile biliare sunt secretate în intestin, iar bacteriile intestinale pot îndepărta glicina şi taurina, regenerând acizii biliari, sau pot converti sărurile biliare în acizi biliari secundari îndepărtând câte o grupare hidroxil (acidul deoxicolic din acidul colic şi acidul liticolic din acidul chenodeoxicolic).

Sinteza acizilor şi sărurilor biliare

Circuitul enterohepatic al sărurilor biliare

• Sărurile biliare secretate în intestin sunt reabsorbite şi reutilizate în proporţie de 95%. Ficatul converteşte acizii biliari primari şi secundari în săruri biliare pe care le secretă în bilă. Acizii şi sărurile biliare sunt absorbite activ în ileon, ajung în vena portă şi se reîntorc la ficat (circuit enterohepatic).

• 15-30 g săruri biliare sunt secretate în ileon zilnic; se pierd 0,5 g;

• Colestiramina- previne reabsorbţia sărurilor biliare şi creşte excreţia. (folosită în tratamentul dislipidemiilor cu hipercolesterolemie).

Circuitul enterohepatic al sărurilor biliare

Litiaza biliară

Vitamina D

Din cauză că vitamina D este sintetizata la nivelul pielii, iar aportul din dieta este necesar doar in condiţiile lipsei expunerii la lumina solară, ea se comportă în organism ca un hormon. Structura ei chimica este derivată din cea a colesterolului.

7 Dehidrocolesterolul suferă o reacţie neenzimatică prin expunerea la lumina UV, rezultând previtamina D. In timp de câteva ore, din aceasta se formează colecalciferolul (vitamina D), care este absorbit în sânge.

În ficat, colecalciferolul este hidroxilat in poziţia 25 şi eliberat in circulaţie legat de o proteină transportoare. În rinichi are loc o hidroxilare suplimentară, fie in poziţia 1, generând metabolitul activ calcitriol, fie in poziţia 24, generând un metabolit inactiv (24, 25 dihidroxi vitamina D).

Vitamina D

Metabolismul vitaminei D

• Rolul principal al vitaminei D este de a menţine concentraţia calciului plasmatic:

- creşte absorbtia intestinală de calciu, stimulând transcrierea genei ce codifică proteina de legare a calciului din intestin;

- reduce excretia (prin stimularea reabsorbtiei la nivelul tubilor distali);

- mobilizează calciul din oase.

• Alte roluri:

- intervine in sinteza şi secretia hormonilor tiroidieni şi paratiroidieni;

- inhiba sinteza de imunoglobuline de către limfocitele B si sinteza de interleukine de catre limfocitele T

- moduleaza diferenţierea celulara.

• Reglarea sintezei: - în etapa catalizată de 1 alfa hidroxilază;

- PTH stimulează activitatea 1 alfa hidroxilazei şi inactivează 24 alfa hidroxilaza;

• Carenţa de vitamina D: la copii : rahitism;

la adulti : osteomalacie