Medicina modernã, 2010, vol. XVII, nr. 8

EFECTE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR LA

NIVELUL STOMACULUI -

ACTUALITÃÞI PRIVIND ACÞIUNEA ANTIINFLAMATOARELOR

1 2 3 4 5H. Pãunescu , P. Dragomir , R. Voiosu , I. Fulga , Oana Andreia Coman

1Dr. Horia Pãunescu, asistent univ., doctorand, Catedra de Farmacologie ºi Farmacoterapie, Facultatea de Medicinã,U.M.F.-„Carol Davila”, Bucureþti.2Dr. P. Dragomir, asistent univ., Catedra de Medicinã Internã, U.M.F.-„Carol Davila”, Spitalul Clinic Colentina, Bucureþti.3Prof. univ. dr. Radu Voiosu, Catedra de Medicinã Internã, Facultatea de Medicinã, U.M.F.-„Carol Davila”, Spitalul Clinic Colentina, Bucureþti.4Prof. univ. dr. Ion Fulga, Catedra de Farmacologie ºi Farmacoterapie, Facultatea de Medicinã, U.M.F.-„Carol Davila”, Bucureþti.5Prof. univ. dr. Oana Andreia Coman, Catedra de Farmacologie ºi Farmacoterapie, Facultatea de Medicinã, U.M.F.-„Carol Davila”, Bucureºti.

431

Rezumat. Unele medicamente pot modifica morfologia

stomacului, afectând echilibrul dintre secreþia acidã ºi factorii de

apãrare ai mucoasei, altele pot modifica motilitatea gastricã.

Gastropatia la antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),

inclusiv la coxibi, are aspecte morfologice relativ bine definite,

însã nu patognomonice. Patogenia leziunilor produse de AINS

este foarte complexã. Strategiile actuale de prevenire a toxicitãþii

AINS includ tratamentul cu inhibitori de pompã de protoni. O

alternativã viitoare la AINS clasice va fi posibil reprezentatã de

substanþe cu toxicitate gastricã scãzutã, cum ar fi inhibitorii duali

ciclooxigenazã/5-lipoxigenazã, analogii de lipoxine, AINS care

elibereazã monoxid de azot, AINS care doneazã hidrogen sulfurat

mucoasei gastrice.

Tulburãri funcþionale gastrice pot fi produse de

numeroase medicamente, dintre care unele mãresc peristaltismul

normal, accelerând golirea stomacului (prokinetice), iar altele pot

scãdea peristaltismul normal producând ºi antiperistaltism

manifestat prin reflux gastroesofagian, greaþã/vãrsãturi.

Cuvinte-cheie: efecte adverse gastrice lezionale,

tulburãri funcþionale, antiinflamatoare nesteroidiene,

glucocorticoizi, inhibitori de pompã de protoni.

Abstract. Some drugs can modify the normal

morphology of the stomach affecting the equilibrium between

acid secretion and mucosal defense system; other drugs can

modify the gastric motility.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

including coxibs gastropathy has well defined but not

pathognomonic morphologic aspects. The pathogenesis of gastric

lesions NSAIDs-induced is a complex phenomenon. Current

strategies to prevent NSAIDs toxicity include the treatment with

proton pump inhibitors. A future alternative to classic NSAIDs

could be represented by dual cyclooxygenase/5-lipoxigenase

inhibitors, synthetic lipoxins, nitric oxide releasing NSAIDs,

NSAIDs releasing hydrogen sulphide.

Functional disorders of stomach might be induced by

many drugs, some of them increasing gastric emptying

(prokinetics), and other delaying gastric emptying and producing

even antiperistalsis, resulting in reflux or nausea/vomiting.

Keywords: gastric lesional side effects, functional

disorders, nonsteroidal antiinflammatory drugs, glucocorticoids,

proton pump inhibitors.

Efectele adverse asupra stomacului provocate de

medicamente sunt frecvente ºi variate. Pot fi încadrate în 2

mari categorii: de tip lezional ºi de tip funcþional. Reacþiile

adverse de tip lezional se însoþesc frecvent de tulburãri

funcþionale de tip dismotilitate. Probabil cã dismotilitatea

gastricã este cea care duce la simptomele ulcerului, alãturi

432

EFECTE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR LA NIVELUL STOMACULUI

de stimularea terminaþiilor vagale prin acidul clorhidric,

care retrodifuzeazã la nivelul leziunilor (1).

Mecanismele de producere ale reacþiilor

adverse de tip lezional s-ar putea clasifica, din punct de

vedere fiziopatologic, astfel:

- hipersecreþia clorhidropepticã (astãzi sunt foarte

puþine medicamente care au astfel de reacþie adversã, de ex.

rezerpina ºi neostigmina);

- scãderea mecanismelor de apãrare a mucoasei

(produsã de AINS);

- agresiunea chimicã asupra mucoasei (produsã

de substanþe, precum clorura de potasiu, alendronatul,

AINS);

- afectarea hemostazei (prin antiagregante

plachetare, precum clopidogrelul, aspirina ºi alte AINS, sau

prin anticoagulante, precum acenocumarolul);

- stimularea prin gastrinã a hipertrofiei/

hiperplaziei celulare în mucoasa gastricã (prin inhibitorii

pompei de protoni - IPP);

- afectarea aparatului genetic ºi a multiplicãrii

celulelor (cu producerea de atipii celulare la colchicinã sau

la chimioterapice anticanceroase).

O clasificare morfopatologicã a leziunilor

produse de diferite medicamente include (2):

- eroziuni, ulceraþii ºi ulcer (pot apãrea dupã

AINS, clorurã de potasiu, alendronat, sãruri de fier,

kayexalat, colchicinã, la chimioterapia intraarterialã în

artera hepaticã);

- gastropatia reactivã (leziuni tisulare evidenþiate

microscopic, care apar la consumul de AINS);

- atipii epiteliale mimând displazia (pot fi date de

chimioterapia intraarterialã în artera hepaticã, colchicinã,

taxol);

- apoptozã (produsã de IPP, colchicinã);

- hipertrofie ºi hiperplazie a celulelor parietale,

chisturi de glande fundice ºi polipi fundici (produse de

IPP).

Tulburãri funcþionale fãrã producerea de

leziuni gastrice pot fi determinate de un numãr important

de medicamente. Unele cresc motilitatea ºi accelereazã

golirea conþinutului stomacului ºi sunt denumite

prokinetice. Altele, dimpotrivã, scad peristaltica normalã a

stomacului ºi îi întârzie evacuarea în duoden (3). Uneori,

staza gastricã este importantã ºi se produce antiperistaltism,

ducând la reflux gastroesofagian sau chiar la evacuarea

conþinutului stomacului prin vãrsãturi.

Deseori, existã un mecanism iritativ local la nivel

gastric, chiar de tip lezional, care duce la vãrsãturi. Iritaþia

mucoasei gastrointestinale (prin chimioterapice

anticanceroase, prin ipeca) duce la activarea receptorilor

5HT de la acest nivel, cu stimulare vagalã consecutivã ºi 3

reflex de vãrsãturã (4).

În tabelul I, sunt prezentate medicamente cu efect

prokinetic ºi medicamente care întârzie golirea stomacului

(3).

Principalele grupe de medicamente care

produc leziuni gastrice. Cele mai importante

medicamente, care produc astfel de reacþii adverse sunt

AINS clasice þi glucocorticoizii. Ambele tipuri de

medicamente scad sinteza de prostaglandine (PG) (fig.1).

AINS acþioneazã asupra ciclooxigenazei (COX), iar

glucocorticoizii inhibã fosfolipaza A2.

Sinteza de PG depinde de funcþionarea a 2 tipuri de

COX: COX1, enzimã constitutivã ºi COX2, enzimã

inductibilã. Funcþionarea COX1 duce la sinteza de PG cu

rol protector al mucoasei gastrice. Prin blocarea COX1

Medicamente prokinetice

Medicamente care întârzie evacuarea stomacului

Metoclopramid Eritromicinã þi alte

macrolide

Cisaprid

Domperidonã

Antagoniþtii receptorilor

â-adrenergici

Analgezice opioide Anticolinergice

Antidepresive triciclice

Blocante ale canalelor de calciu

Octreotid

Inhibitorii pompei de protoni (IPP)

Blocanþi de receptori H2

Interferon

Sucralfat

Agoniþtii receptorilor â adrenergiciGlucagonCalcitoninãTertrahidrocanabinol

Medicamente care produc dismotilitate gastricã (modificat dupã referinþa 3)

Tabelul I

433

EFECTE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR LA NIVELUL STOMACULUI

scade fluxul sanguin mucos, scade secreþia de mucus ºi

bicarbonat ºi scade agregabilitatea plachetarã. Date recente

aratã cã existã ºi efecte protectoare ale COX2. Prin blocarea

COX2, procese precum repararea mai rapidã a leziunilor nu

se mai produc ºi nu mai este inhibatã aderarea leucocitarã.

Aderarea leucocitarã la endoteliu duce la eliberarea de

mediatori proinflamatori, care au un efect negativ în

vindecarea ulcerului (fig.2) (5).

Efectele ulcerigene ale AINS pot fi grupate în:

- efecte toxice directe (prin fenomen de capcanã

ionicã),

- efecte sistemice cu reflectare asupra echilibrului

între secreþia acidã ºi mecanismele de apãrare ale mucoasei

gastrice (inhibarea producþiei de PG).

Aspirina ºi alte AINS sunt acizi organici slabi cu

constantele de ionizare (pK a) în intervalul de 3-5. În mediul

Fig. 1 - Calea de biosintezã a prostaglandinelor. Sunt prezentate locurile în care acþioneazã AINS ºi glucocorticoizii

Fig. 2 - Mecanismele patologice ale agresiunii AINS asupra mucoasei gastrice (modificat dupã referinþa 5)

434

EFECTE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR LA NIVELUL STOMACULUI

puternic acid din sucul gastric (pH <2,5), aceste

medicamente sunt neionizate ºi solubile în lipide. Sunt

astfel libere sã difuzeze prin membranele celulare în

celulele mucoasei. În interiorul celulei, pH-ul intracelular

crescut favorizeazã disocierea din molecula de AINS a

ionilor de hidrogen ºi prinderea “în capcanã” a fracþiunii

acide încãrcatã electric negativ. Deoarece forma neionizatã

rãmâne în echilibru între exteriorul ºi interiorul celulei,

concentraþia totalã de medicament intracelular (ionizat ºi

neionizat) este mult mai mare decât în afara celulei, un efect

cunoscut sub numele de capcanã ionicã.

Capcana ionicã duce la toxicitate celularã directã

provocatã de concentraþiile mari de medicament

intracelular. Se produc alterãri ale metabolismului oxidativ

al celulei ºi fluxuri anormale de ioni transmembranar care

favorizeazã în continuare retrodifuzia ionilor de hidrogen ºi

producerea de leziuni (3).

Mecanismul lezional dat de inhibarea sintezei de

PG gastrice este prezent ºi la administrarea AINS pe alte cãi

decât cea oralã, aceste medicamente ajungând la mucoasa

gastricã prin torentul circulator ºi producând scãderea

sintezei de PG la nivelul mucoasei.

Referitor la capacitatea de inhibare ale COX1 sau

COX2 se poate face o clasificare a AINS în:

- substanþe cu efect lezional gastric slab, ºi anume

inhibitori COX2 mai selectivi (coxibii, etodolacul,

meloxicamul);

- substanþe cu efecte lezionale gastrice importante,

ºi anume inhibitori ai COX1, dar ºi ai COX2 (piroxicamul,

indometacinul).

Cel mai puternic inhibitor COX1 vs COX2 este

ketorolacul, însã cu efect lezional egal cu al piroxicamului

(fig. 3) (6).

Acidul acetilsalicilic sau aspirina nu este lipsitã de

efecte ulcerigene, chiar la doze mici, utilizate în

cardiologie. Se pare cã este de ajuns o dozã de 10 mg/zi

pentru a produce efect ulcerigen (7).

Coxibii au ºi ei risc lezional deloc neglijabil.

Probabilitatea de producere a ulcerului în 6 luni de urmãrire

este de 16,5 %, comparativ cu 17,1% pentru AINS clasice la

pacienþi cu risc de a dezvolta leziuni gastrice (conform unor

date dintr-un studiu, care nu s-a ocupat decât tangenþial de

efectele ulcerigene ale coxibilor, efectuat la pacienþi în

tratament cu coxibi sau AINS clasici pentru artrozã) (8). Se

Fig. 3 - Intensitatea efectului inhibitor COX2 vs COX1 pentru diferite AINS (modificat dupã referinþa 6)

435

EFECTE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR LA NIVELUL STOMACULUI

poate aprecia cã unii din coxibi au aproape aceeaºi

selectivitate COX2/COX1, precum nimesulidul sau

diclofenacul, ºi se poate pune în discuþie avantajul acestora

în cazul pacienþilor cu boalã ulceroasã raportat la AINS

clasice.

Asocierea de aspirinã doze mici cu coxibi este

dãunatoare la pacienþii care necesitã tratament

antiplachetar ºi din punct de vedere al afectãrii gastrice

lezionale, nu doar din cel al creºterii riscului de evenimente

cardiovasculare. S-a observat apariþia de leziuni importante

la cei aflaþi în tratament antiplachetar la care se adaugã

coxibii, chiar la voluntari sãnãtoºi care iau aspirinã în doze

mici ºi coxibi (9, 10).

În fig.4, este prezentatã relaþia dozã-efect lezional

pentru diferite AINS (tabelul II). Se observã cã riscul creºte

cu doza de AINS. Piroxicamul la doze mari are cel mai

ridicat risc de complicaþii gastrointestinale. Existã o

a ten þ ionare a EMEA (Agenþ ia Europeanã a

Medicamentului) cãtre medicii practicieni, prin care se

recomandã o restrângere a folosirii acestui medicament

doar la afecþiuni severe cum ar fi artroza cu durere

invalidantã, poliartrita reumatoidã, pe perioade scurte de

timp (11).

Fig.4 - Riscul relativ de complicaþii gastrointestinale (ulcere, sângerare, perforaþie) pentru diferite AINS.

Dozã (mg/zi)

micã intermediarã mare

Paracetamol

<2000

2000-4000

>4000

Diclofenac

<75

75-150

>150

Ibuprofen

<1200

1200-1800

>1800

Indometacin

<50

51-150

>150

Naproxen <500 500-1000 >1000

Piroxicam <10 11-20 >21

Tabelul IIDozele de AINS care dau reacþiile adverse din fig.4

(modificat dupã referinþa 11)

Modificãri anatomopatologice gastrice induse

de AINS. Din punct de vedere anatomic sau histologic,

mucoasa gastricã supusã agresiunii AINS nu prezintã

modificãri patognomonice. Eroziunile ºi ulcerele sunt

localizate de obicei în antru, de multe ori pe vârfurile

pliurilor, în general fiind multiple. Pot sã aparã sub forma

unei depresii centrale cu sau fãrã un detritus necrotic, cu un

lizereu de culoare roºie ºi cu o reacþie inflamatorie vizibilã

în mucoasa din jur.

Microscopic, apar eroziuni superficiale, fãrã

inflamaþie înconjurãtoare, cu hiperplazie foveolarã, fibrozã

în lamina propria, edem, proliferare muscularã netedã

(aspect de gastropatie reactivã) sau leziuni nespecifice cu

infiltrat inflamator (2).

436

EFECTE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR LA NIVELUL STOMACULUI

Fig.5 - Mucoasã gastricã antralã edemaþiatã cu eroziuni pe vârfurile pliurilor

Un aspect endoscopic de gastropatie la AINS este

prezentat în fig.5.

Strategiile actuale de prevenire ale efectelor

AINS:

- selectarea dozei optime de AINS;

- limitarea pe cât posibil a administrãrii acestora;

-gastroprotecþie prin administrarea de IPP

(principala strategie a ultimilor ani), de analogi de

prostaglandine, eradicarea Helicobacter pylori (H. pylori)

(11).

O alternativã la AINS clasice, în afarã de coxibi,

pot fi: inhibitorii duali COX/5-LOX (5-lipoxigenazã),

analogii de lipoxine, AINS care elibereazã monoxid de azot

(NO), AINS care doneazã hidrogen sulfurat (H S) mucoasei 2

gastrice.

Inhibitorii duali de COX ºi 5-LOX au ca

reprezentant licofelona, aflatã în fazã avansatã de

dezvoltare ca medicament. Aceasta ar avea efecte

antiinflamatorii, comparabile cu AINS clasice cu mai

puþine reacþii adverse gastrice.

Prin blocarea simultanã a COX ºi 5-LOX scade

atât sinteza de PG, cât ºi cea de leucotriene (LT). LT au

efecte proinflamatorii, cum ar fi creºterea permeabilitãþii

vasculare ºi recrutarea celulelor inflamatorii. Blocarea

efectelor LT protejeazã mucoasa gastricã în numeroase

modele experimentale de ulcer. Efectele gastroprotectoare

ale licofelonei trebuie privite cu circumspecþie, având în

vedere experienþa cu inhibitorii COX2 selectivi. Sunt

necesare studii clinice largi, care sã stabileascã dacã datele

teoretice ºi cele experimentale preclinice sunt completate

cu date convingãtoare privind siguranþa ºi eficacitatea

produsului.

Lipoxinele A ºi B (LXA ºi LXB ) sunt produºi ai 4 4

cooperãrii intercelulare (prin biosintezã transcelularã) cu

rol în limitarea chemotaxiei neutrofilelor, eliberãrii de

citokine proinflamatorii ºi expresiei moleculelor de

adeziune. Prin acetilarea ireversibilã a COX2 de cãtre

aspirinã, enzima pãstreazã o parte din activitatea

enzimaticã ºi este capabilã sã sintetizeze un precursor care

sã se transforme în epi-LXA , izomer al LXA , cunoscut sub 4 4

denumirea de „lipoxinã a aspirinei”. Epi-LXA atenueazã 4

efectele lezionale ale aspirinei, scãzând aderenþa

neutrofilelor, probabil prin intermediul NO. Producerea

„lipoxinei aspirinei” este complet blocatã de inhibitorii

COX2 selectivi, fiind o explicaþie pentru datele prezentate

mai sus privind efectele adverse gastrice mult mai severe

ale asocierii aspirinei în doze mici cu coxibi.

Lipoxine stabile sintetice ar putea fi dezvoltate ca

antiinflamatorii lipsite de gastrotoxicitate.

AINS eliberatoare de NO ºi cele care doneazã

H S mucoasei pot reprezenta abordãri noi ale medicaþiei 2

antiinflamatoare cu toxicitate gastricã scãzutã. NO

protejeazã mucoasa gastricã, crescând factorii protectori,

precum secreþia de mucus ºi de bicarbonat, fluxul sanguin

mucos, proliferarea epitelialã ºi angiogeneza, ºi scãzând

factorii agresivi, precum secreþia acidã, aderarea

leucocitarã la endoteliu ºi producþia de citokine. Din datele

experimentale preclinice, rezultã cã AINS eliberatoare de

NO accelereazã vindecarea ulcerului. Datele clinice par sã

confirme datele experimentale pe animale de laborator.

Efectele H S sunt mai puþin studiate decât cele ale NO, dar 2

s-a demonstrat cã scade permeabilitatea vascularã ºi

aderarea leucocitarã. Dintre substanþele donoare de H S, 2

cea asemãnãtoare diclofenacului (ATB 337), are un efect

ulcerigen mult redus faþã de diclofenac (12,13).

Mecanismul de apariþie a efectului ulcerigen al

glucocorticoizilor este puþin cunoscut, chiar controversat.

Unii autori vorbesc de efecte gastroprotective ale

glucocorticoizilor.

Efectele gastroprotoare ale glucocorticoizilor pot

fi mediate prin: menþinerea fluxului sanguin gastric al

mucoasei, producþia de mucus ºi atenuarea motilitãþii

gastrice ºi a permeabilitãþii microvasculare. În plus,

glucocorticoizii eliberaþi în timpul activãrii axei

hipotalamo-hipofizo-suprarenale pot contribui la

protejarea mucoasei gastrice prin menþinerea homeostaziei

generale a organismului, inclusiv a nivelurilor de glucozã ºi

a tensiunii arteriale sistemice, care ar putea influenþa

benefic integritatea mucoasei gastrice. În plus,

glucocorticoizii pot coopera cu prostaglandinele sau cu

monoxidul de azot (NO) în modularea integritãþii mucoasei

gastrice (14).

437

EFECTE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR LA NIVELUL STOMACULUI

Sunt foarte puþine studii fãcute care sã arate efecte

ulcerigene sau creºterea frecvenþei complicaþiilor ulcerului

(mai puþin de 10 studii pe Medline în ultimii 20 de ani care

demonstreazã efecte lezionale pentru glucocorticoizi).

Rolul glucocorticoizilor în producerea ulcerului de stres

este neclar. Pe de altã parte, glucocorticoizii sunt sigur

ulcerigeni în combinaþie cu AINS (15,16,17).

Efectele asupra mucoasei gastrice ale IPP.

Utilizarea IPP este asociatã cu hiperplazia celulelor

parietale ºi o incidenþã de 4 ori mai mare a polipilor de

glande fundice. Polipii glandulari fundici pot sã aparã, de

asemenea, în prezenþa infecþiei cu H. pylori, probabil

întâmplãtor. Eradicarea H. pylori sau oprirea utilizãrii pe

termen lung a IPP este asociatã cu regresia acestor polipi.

Polipoza fundicã, în cazuri sporadice, este rareori asociatã

cu displazie, dar niciodatã cu adenocarcinom gastric.

Apoptoza produsã de IPP în celulele epiteliale

antrale este un element de confuzie care perturbã evaluarea

reacþiilor grefon contra gazdã la transplantaþii medular

(evaluare care se face prin biopsie antralã).

Se cunoºtea din experimentele pe animale de

laborator (ºobolani) cã hipergastrinemia asociatã

tratamentului cu IPP este un stimul pentru proliferarea

celulelor enterocromafine ºi la aceastã specie se pot

produce chiar tumori cu celule enterocromafine

(carcinoide). La om, asemenea tumori nu au fost întâlnite în

practica medicalã, inclusiv la pacienþi cu tratamente

îndelungate, de mai mulþi ani, cu IPP (2,18).

Concluzii:

1. AINS au profiluri de siguranþã diferite.

2. Deºi existã o relaþie dozã-efect lezional,

stomacul poate fi afectat uneori la doze foarte mici de

medicamente.

3. Nu existã (încã) antiinflamatoare fãrã risc

lezional gastric.

4. Acþiunea lezionalã gastricã a glucocorticoizilor

este insuficient demonstratã.

5. IPP pot duce la diagnostice eronate, din cauza

unor modificãri patologice pe care le induc (apoptozã,

displazii), dar s-au dovedit a fi medicamente sigure din

punct de vedere al lipsei efectului cancerigen.

6. Numeroase medicamente pot da dismotilitate

gastricã ºi, din punct de vedere clinic, este greu de

diferenþiat patologia lezionalã asociatã cu dismotilitate de

cea produsã doar de dismotilitate.

7. Principala strategie de evitare a complicaþiilor

gastrointestinale la administrarea de AINS clasice, dar ºi la

administrarea de aspirinã în doze mici sau de coxibi, este

folosirea simultanã de IPP.

8. O alternativã la AINS clasice va fi posibil

reprezentatã de substanþe cu toxicitate gastricã scãzutã

precum inhibitorii duali COX/5-lipoxigenazã, analogii de

lipoxine, AINS care elibereazã monoxid de azot, AINS care

doneazã hidrogen sulfurat mucoasei gastrice.

1. Texter EC Jr. - Ulcer pain mechanisms. The clinical features of active peptic ulcer disease and implications for therapy. Scand J Gastroenterol Suppl.1987;134:1-20.2. Parfitt JR, Driman DK - Pathological effects of drugs on the gastrointestinal tract: a review. Hum Pathol. 2007 Apr;38(4):527-36.3. Yamada's Textbook of Gastroenterology - Ed. 4 (Mai 2003), Lippincott Williams and Wilkins; Cap 65: Disorders of gastric emptying, 1292-320 ºi Cap 66: Acid peptic disorder, 1321-76.4. Freeman AJ ºi colab. - Selectivity of 5-HT3 receptor antagonists and anti-emetic mechanisms of action. Anticancer Drugs. 1992 Apr;3(2):79-85.5. Wallace JL - Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself? Physiol Rev. 2008 Oct;88(4):1547-65.6. Hawkey CJ - Cyclooxygenase inhibition: between the devil and the deep blue sea. Gut. 2002 May;50 Suppl 3:III25-30.7. Lanas A ºi colab. - Nitrovasodilators, low-dose aspirin, other nonsteroidal antiinflammatory drugs, and the risk of upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med. 2000 Sep 21;343(12):834-9.8. Scheiman JM ºi colab. - Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2006 Apr;101(4):701-10.9. Goldstein JL ºi colab. - The impact of low-dose aspirin on endoscopic gastric and duodenal ulcer rates in users of a non-selective non-steroidal anti-inflammatory drug or a cyclo-oxygenase-2-selective inhibitor. Aliment Pharmacol Ther. 2006 May 15;23(10):1489-98.10. Fiorucci S ºi colab. - Interaction of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor with aspirin and NO-releasing aspirin in the human gastric mucosa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Sep 16;100(19):10937-41.11. Bardou M, Barkun AN - Preventing the gastrointestinal adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: from risk factor identification to risk factor intervention. Joint Bone Spine. 2010 Jan;77(1):6-12.12. Coruzzi G ºi colab. - Gastrointestinal safety of novel nonsteroidal antiinflammatory drugs: selective COX-2 inhibitors and beyond. Acta Biomed. 2007 Aug;78(2):96-110.13. Wallace JL - Hydrogen sulfide-releasing anti-inflammatory drugs. Trends Pharmacol Sci. 2007 Oct;28(10):501-5.14. Filaretova L ºi colab. - Gastroprotective role of glucocorticoid hormones. J Pharmacol Sci. 2007 Jul;104(3):195-201. 15. Christensen S ºi colab. - Perforated peptic ulcer: use of preadmission oral glucocorticoids and 30-day mortality. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:45-52.16. Nielsen GL ºi colab. - Risk of hospitalization resulting from upper gastrointestinal bleeding among patients taking corticosteroids: a register-based cohort study. Am J Med. 2001;11:541-545.17. Messer J ºi colab. - Association of adrenocorticosteroid therapy and peptic-ulcer disease. N Engl J Med. 1983;309:21-24. Green SB, Gail MH. Steroids and peptic ulcer. N Engl J Med 1976; 294: 4736.18. Thomson AB ºi colab. - Safety of the long-term use of proton pump inhibitors. World J Gastroenterol. 2010 May 21;16(19):2323-30.

BIBLIOGRAFIE