Ulcerul asociat AINS

Ulcerul asociat AINS

Dr. Gheorghe BălanUMF Gr.T. Popa

Iaşi

Ulcerul. Context epidemiologic

Premize istorice• Prevalenţă larg variabilă • Diferită cu localizarea determinării • Predilecţie corelată sexului,vârstei• Distribuţie geografică diferită pentru localizare leziunii

• Dinamică subordonată controlului terapeutic/diversificării factorilor cu impact patogenetic

Ulcerul. Proporţiile fenomenului

Prevalenţă larg variabilă• Dominantă pentru UD, în populaţiile vestice• Frecvenţă sensibil crescută a UG, în populaţia asiatică

• Tendinţa de scădere – doar o nesusţinută speranţă în secolul trecut, compensată de creşterea speranţei de viaţă

• SUA : 1/10 • USA : costurile directe şi indirecte depăşesc 3.4 miliarde $/an

Yuan Y., Padol IT., Hunt RH, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006; 3 ( 2 ) : 80 - 89

Ulcerul. Tendinţe epidemiologiceDinamică subordonată controlului terapeutic/ diversificării factorilor cu impact patogenetic

• Un secol de terapie dominant chirurgicală• 1980 – declinul chirurgiei rezervată bolii ulceroase ( cu aprox. 85% )

• Declinul prevalenţei bolii ulceroase - utilizarea extensivă a inhibitorilor de receptori H2 ( cimetidina, ranitidina )

- apariţia inhibitorilor pompei de protoni (IPP) - terapia de eradicare a infecţiei HP • Tendinţă de creştere a complicaţiei hemoragice la vârsta a treia

Ulcerul. Tendinţe epidemiologiceUlcerul. Tendinţe epidemiologice

Kurata JH. Kurata JH. Semin Gastrointest DisSemin Gastrointest Dis 1993:4 1993:4

RatRataa per per

100,000100,000

Ulcer gastricUlcer gastric Ulcer duodenalUlcer duodenal

70 75 80 85 900

20

40

60

80

100

NecomplicatNecomplicat

HDSHDS

PerforatiPerforatiaa

70 75 80 85 900

20

40

PerioadaPerioada PerioadaPerioada

30

10

NecomplicatNecomplicat

HDSHDS

PerforatiPerforatiaa

Ulcerul. Tendinţe epidemiologice

Diversificarea factorilor cu impact patogenetic• Stress-ul• Practica fumatului• Consumul de alcool• Utilizarea extensivă a AINS• Biofosfonatele orale• Clorura de potasiu• Medicaţia imunosupresivă/imunomodulatoare• Infecţia HP• Diminuarea disponibilităţilor de sinteză a PG cu vârsta

Ulcerul asociat AINSUtilizarea extensivă a AINS raportată :• Eficacităţii terapeutice (analgezice, antipiretice, antiinflamatorii)

• Prevalenţei ridicate a bolilor reumatismale• Administrării cu scontată valoare profilactică pentru polipii rectocolici şi cancerul colorectal

• Diversităţii notabile a AINS în piaţa farmaceutică – proporţională cu non- prescriptibilitatea

• SUA : aprox. 8% din populaţie consumatoare de AINS

ListLista AINS prescriptibile în SUAa AINS prescriptibile în SUANON-SALICYLATESNON-SALICYLATES SALICYLATES COX-2 INHIBITORS SALICYLATES COX-2 INHIBITORSDiclofenac (Voltaren)Diclofenac (Voltaren) AspirinAspirinaa (Zorprin, Easprin) (Zorprin, Easprin) Celecoxib (Celebrex)Celecoxib (Celebrex)Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec)Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec)bb Diflunisal (Dolobid)Diflunisal (Dolobid) Valdecoxib (Bextra)Valdecoxib (Bextra)Fenoprofen (Nalfon) Fenoprofen (Nalfon) Salsalate (Disalcid, Salflex)Salsalate (Disalcid, Salflex)Flurbiprofen (Ansaid) Flurbiprofen (Ansaid) Choline salicylate (Trilisate)Choline salicylate (Trilisate) Not Widely AppreciatedNot Widely Appreciated Ibuprofen (Motrin)Ibuprofen (Motrin)aa Magnesium salicylate (Magan)Magnesium salicylate (Magan) Etodolac (LodineEtodolac (Lodine))Indomethacin (Indocin) Indomethacin (Indocin) Meloxicam (Mobic)Meloxicam (Mobic)Ketoprofen (Orudis)Ketoprofen (Orudis)aa Meclofenamate Meclofenamate In DevelopmentIn DevelopmentMefenamic acid (Ponstel) Mefenamic acid (Ponstel) EtoricoxibEtoricoxibNabumetone (Relafen)Nabumetone (Relafen) ParecoxibParecoxibcc

Naproxen (Naprosyn, Anaprox)Naproxen (Naprosyn, Anaprox)aa LumiracoxibLumiracoxibOxaprozin (Daypro)Oxaprozin (Daypro)Piroxicam (Feldene)Piroxicam (Feldene) Previously AvailablePreviously AvailableSulindac (Clinoril)Sulindac (Clinoril) Rofecoxib (Vioxx)Rofecoxib (Vioxx)Tolmetin (Tolectin)Tolmetin (Tolectin) a Also available as over-the-counter preparations in the U.S.

b Combination tablet of NSAID/synthetic prostaglandin E1

c Parenterally administered

2004 Physician’s Desk Reference2004 Physician’s Desk Reference

Ulcerul asociat AINS

Utilizarea extensivă a AINS

SUA :• AINS nonprescriptibile – consum de 7 ori mai mare decât al celor din listă

• 70% din consumul de prescriptibile realizat de 8 generice (aspirina, naproxenul, aspirina enterosolubila, ibuprofen, piroxicam, sulindac, aspirina tamponată, indomethacin)

Riscurile AINSRiscurile AINS

• AparatAparat di diggestivestiv Ulcere, perforaUlcere, perforaţţii, ii, hemoragii,hemoragii, obstruc obstrucţii (ţii ( strictur stricturi)i), enteropat, enteropatii, ii,

hepatotoxicitate, pancreatite acutehepatotoxicitate, pancreatite acute • RinichiRinichi

Retenţie hidro-salinaRetenţie hidro-salina HyperkalemiHyperkalemiee Insuficienţa renală acutăInsuficienţa renală acută HHTATA

• HematologiceHematologice - - Inhibiţia agregaării plachetare – risc hemoragiparInhibiţia agregaării plachetare – risc hemoragipar

Spectrul leSpectrul lezziunilor AINSiunilor AINS--induse la nivelul tractului induse la nivelul tractului digestivdigestiv

Stomac-duodenStomac-duoden• • BRGEBRGE • • Peteşii hemoragipare Peteşii hemoragipare

subepitelialesubepiteliale• • EroEroziuniziuni• • UlcerUlceree– Stomac > duoden– Stomac > duoden

• • HemoragiiHemoragii– Stomac – Stomac

duodenduoden

• • Perforaţii/obstrucţii

Intestin subţireIntestin subţire

•• UlcerUlceree

• • StricturStricturii

• • DiaphragmDiaphragmee

• • EnteropatEnteropatiiii

ColonColon

•• ColitColitee

• • UlcerUlceree

• • StricturStricturii

Complicaţii ale Complicaţii ale

diverticulozeidiverticulozei

ColColita colagenăita colagenă

• • RReacutizări BIIeacutizări BII

Factori de risc ai leziunilor Factori de risc ai leziunilor tractului digestiv AINS indusetractului digestiv AINS induseIdentitate :Identitate :

–Vârsta ( >65 ani)Vârsta ( >65 ani)

–Antecedente de boală ulceroasăAntecedente de boală ulceroasă

–Complicaţii antecedente ale BUComplicaţii antecedente ale BU

–Asocierea medicamentoasă (corticosteroizi, warfarină)Asocierea medicamentoasă (corticosteroizi, warfarină)

–Asocierea AINSAsocierea AINS

–ComorbiditateComorbiditate cardiovascularacardiovasculara

•Doze mici de aspirinaDoze mici de aspirina

Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899

Clase de risc pentru leziunile AINS induse ale tractului

digestiv

Risc redus (nici un factor) : aprox. 0.8% /an

Risc mediu (1-2 factori) : aprox. 2% /an

Risc crescut (>/= 3 factori) : 7.6 – 8.6% / an

Risc înalt (>4 , antecedente de ulcer complicat): >18%/an

Silverstein FE and col , Ann Intern Med, 1995, ; 123 : 241-249

Singh. Singh. Am J MedAm J Med. 1998;105(suppl 1B):31S-38S.. 1998;105(suppl 1B):31S-38S.Johnson et al. Johnson et al. Pharmacoeconomics.Pharmacoeconomics. 1997;12:76-88. 1997;12:76-88.

Semnificaţia leziunilor tractului Semnificaţia leziunilor tractului digestiv superior : morbiditate, digestiv superior : morbiditate,

mortalitate , costurimortalitate , costuri Total Total spitalizări/an : spitalizări/an : 107000 107000

Total costTotal costuri spitalizareuri spitalizare ( ($12500/$12500/cazcaz): ): $1.4 $1.4 miliarde miliarde

DeDecese/an cese/an : 16500: 16500

PentruPentru $1 $1 decontat AINS - decontat AINS - $0.35 $0.35 cost adiţional aferent cost adiţional aferent îngrijirii efectelor adverseîngrijirii efectelor adverse

Costul mediu de îngrijire a unui caz -Costul mediu de îngrijire a unui caz - $2,172 (in 1992) $2,172 (in 1992)

Peste 25% din consumatorii cronici AINS – efecte adversePeste 25% din consumatorii cronici AINS – efecte adverse

IncidenIncidenţa ulcerelor endoscopice ţa ulcerelor endoscopice AINS-induse AINS-induse

IncidenIncidenţa ulcerelor endoscopice ţa ulcerelor endoscopice AINS-induse AINS-induse

MMedieedie LimiteLimiteGGastropatastropatia AINS ia AINS > 90 %> 90 %

UlcerUlcerul gastricul gastric 15 % 15 % 10 to 30%10 to 30%

UlcerUlcerul duodenalul duodenal 5 % 5 % 4 to 10 % 4 to 10 %

MMedieedie LimiteLimiteGGastropatastropatia AINS ia AINS > 90 %> 90 %

UlcerUlcerul gastricul gastric 15 % 15 % 10 to 30%10 to 30%



PrevalenPrevalenţa ulcerelor endoscopice ţa ulcerelor endoscopice AINS-induseAINS-induse

PrevalenPrevalenţa ulcerelor endoscopice ţa ulcerelor endoscopice AINS-induseAINS-induse

MeMedie die LimiteLimiteUlcerul gUlcerul gastric astric 15 % 15 % 10 to 30%10 to 30%


UlcerUlcere cu semnificaţiee cu semnificaţie

clinică clinică 2% 2% 1 to 4% 1 to 4%

MeMedie die LimiteLimiteUlcerul gUlcerul gastric astric 15 % 15 % 10 to 30%10 to 30%


UlcerUlcere cu semnificaţiee cu semnificaţie

clinică clinică 2% 2% 1 to 4% 1 to 4%

Gastropatia AINS. Identitate descriptivă

• Eroziuni mucoase – caracter acut• Hemoragii subepiteliale• Localizare predilectă : fundus, corp gastric

• Legitimare endoscopică (frecvent asimptomatice)

• Histologie defectivă

Gastropatia AINSGastropatia AINS

Ulcerul AINS

• Risc estimat de apariţie : 1% după 3 luni de administrare

• Risc impredictibil la consumul îndelungat

• Frecvent asimptomatic până la complicaţii

UlcerUlcer gastricgastric AINSAINS

ListLista AINS prescriptibile în SUAa AINS prescriptibile în SUANON-SALICYLATESNON-SALICYLATES SALICYLATES COX-2 INHIBITORS SALICYLATES COX-2 INHIBITORSDiclofenac (Voltaren)Diclofenac (Voltaren) AspirinAspirinaa (Zorprin, Easprin) (Zorprin, Easprin) Celecoxib (Celebrex)Celecoxib (Celebrex)Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec)Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec)bb Diflunisal (Dolobid)Diflunisal (Dolobid) Valdecoxib (Bextra)Valdecoxib (Bextra)Fenoprofen (Nalfon) Fenoprofen (Nalfon) Salsalate (Disalcid, Salflex)Salsalate (Disalcid, Salflex)Flurbiprofen (Ansaid) Flurbiprofen (Ansaid) Choline salicylate (Trilisate)Choline salicylate (Trilisate) Not Widely AppreciatedNot Widely Appreciated Ibuprofen (Motrin)Ibuprofen (Motrin)aa Magnesium salicylate (Magan)Magnesium salicylate (Magan) Etodolac (LodineEtodolac (Lodine))Indomethacin (Indocin) Indomethacin (Indocin) Meloxicam (Mobic)Meloxicam (Mobic)Ketoprofen (Orudis)Ketoprofen (Orudis)aa Meclofenamate Meclofenamate In DevelopmentIn DevelopmentMefenamic acid (Ponstel) Mefenamic acid (Ponstel) EtoricoxibEtoricoxibNabumetone (Relafen)Nabumetone (Relafen) ParecoxibParecoxibcc

Naproxen (Naprosyn, Anaprox)Naproxen (Naprosyn, Anaprox)aa LumiracoxibLumiracoxibOxaprozin (Daypro)Oxaprozin (Daypro)Piroxicam (Feldene)Piroxicam (Feldene) Previously AvailablePreviously AvailableSulindac (Clinoril)Sulindac (Clinoril) Rofecoxib (Vioxx)Rofecoxib (Vioxx)Tolmetin (Tolectin)Tolmetin (Tolectin) a Also available as over-the-counter preparations in the U.S.

b Combination tablet of NSAID/synthetic prostaglandin E1

c Parenterally administered

2004 Physician’s Desk Reference2004 Physician’s Desk Reference

Riscul relativ al ulcerului AINS

Scăzut : Ibuprofen 2.0

Diclofenac 4.2

Mediu : Naproxene 9.1

Indomethacin 11.3

Piroxicam 13.7

Înalt : Ketoprofen 23.7

Azapropazona 31.5

Langman MJS and col, Lancet, 1994, 343-1075-1078

Ulcerul asociat AINS. Concept fiziopatologic

Mecanisme patogenetice incriminate ale AINS• Toxicitate mucoasă directă (efecte topice)• Acţiune inhibitorie asupra prostaglandin H sintetazei (ciclooxigenaza – COX) -> reducerea sintezei PG E2, I2, F2-alfa - > diminuarea concentraţiei acestora la nivelul mucoasei gastro-duodenale


Efectele topice directe ale AINS

• Denudare celulară de suprafaţă a epiteliilor mucoase

• Creşterea permeabilităţii pentru Na şi H

• Reducerea potenţialului transmucos

• Acumulare intracelulară ridicată a AINS

• Toxicitate directă corelată

• Stimularea secreţiei acide gastrice Ca-mediată

• Reducerea secreţiei bicarbonatate

• Reducerea fluxului sanguin mucos

• Diminuarea secreţiei de mucus

• Potenţatrea secreţiei de pepsinogen


COX-2“Inductibilă”

Prostaglandine

COX-1“Constitutivă”

Prostaglandine

Mediatori ptr.durere

inflamaţie, febră

Acidul arahidonic

CO2H

AINS - nespecifice

Protecţie mucoasă Hemostază

Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323.Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.

COX-2 AINS

Thromboxani

Mucoasa GI Trombocit


Efectele protective ale PG• Stimularea secreţiei bicarbonatate• Creşterea fluxului plasmatic mucos• Prevenirea procesului de denudare a barierei mucoase

• Stimularea proliferarii celulare• Stimularea proceselor de transport ionic• Stimularea producţiei de AMPc• Stimularea formării fosfolipidelor de suprafaţă, conservarea compuşilor sulfhidril, stabilizarea lisosomală şi membranară celulară

Managementul ulcerului AINS

Reducerea riscului ulcerului Reducerea riscului ulcerului AINSAINS

• Identificarea factorilor de riscIdentificarea factorilor de risc

• Tratamentul gastroprotectivTratamentul gastroprotectiv

• Selectarea prudentă şi responsabilă a Selectarea prudentă şi responsabilă a terapiei AINSterapiei AINS


Măsuri de gastroprotecţieMăsuri de gastroprotecţie

• Selecţia informată a AINS la doze efective Selecţia informată a AINS la doze efective minimeminime

• MisoprostolMisoprostol

• Terapia IPPTerapia IPP

• Inhibitorii de receptor H-2Inhibitorii de receptor H-2

• Terapia de eradicare HPTerapia de eradicare HP

Despre selecţia AINS

• Toxicitate digestivă corelată activităţii antiinflamatorii• AINS dominant analgezice : Ibuprofen (risc redus)• AINS cu efect analgezic la doze antiinflamatorii ridicate :

Piroxicam• AINS cu durată de înjumătăţire scurtă (Indomethacin)• AINS cu durată înjumătăţire lungă (naproxen)• AINS complexe – asociate cu donori NO• Inhibitorii COX-2 : Nabumeton• Inhibitorii micşti : 5-lipooxigenaza/COX

Despre selecţia AINS

• AINS – ordinea de clasificare după raportul de selectivitate COX-1/COX-2

Nabumetone Naproxen Diclofenac Indomethacin Sulindac Aspirina Piroxicam

Dincolo de AINS ?

Toate cele trei clase de droguri reduc incidenţa

leziunilor gastro-duodenale ANIS-induse !

Meta-analiza a 33 trialuri clinice control-randomizate

Roston A and col, Cochrane Database Szst Rev, 2002

Inhibitorii receptorilor H-2

• Controverse pe marginea eficacităţii profilactice

• Eficienţa comentată pentru ulcerul gastric

• Utilizare rezervată cazurilor cu infecţie HP

Misoprostolul• Analog al prostaglandinei E2

• Reduce riscul leziunilor gastro-duodenale doar la doze de 800 ug/zi ; dozele inferioare sunt ineficiente

• Efectele adverse la doze eficiente

Inhibitorii pompei de protoni

• Tratamentul cu IPP -> vindecarea UD -AINS(4 săpt) şi UG-AINS (6-8 săptămâni )

• Co-terapia IPP reduce riscul dezvoltării UD-UG cu 95% la persoanele în vârstă care folosesc AINS

• Yeomans ND, Am J Med, 1988, 104, 56S-61S

• Pilotto A and col; Aliment Pharmacol Ther, 2004, 20, 1091, 1o97

Ulcerul asociat AINS

Documents

Transcript of Ulcerul asociat AINS