Discurs

Derivatii izotiureici- efectul analgesic si antiinflamator

1. Cuprins2. Obiective3. Introducere

4. NO- sintetaza face parte din familia enzimelor ce realizează sinteza oxidului nitric. În prezent este acceptat faptul că sinteza de NO se realizează prin oxidarea grupării terminale guanidil-nitrogen al L-argininei (L-ARG) pe calea şuntată a ciclului ornitinic al L-citrulinei. Toate izoformele au ca substrat pe linga L-Arg, O2 si NADPH.

5. Sistemul enzimatic, care duce la formarea de NO din L-ARG, este nitric-oxid sintază (NOS), cunoscută sub 3 forme: endotelială (constituitivă), neuronală şi macrofagală (inductibilă) .

eNOS (endothelial NOS) , nNOS (neuronal NOS), iNOS (inducible isoform.

6. Sistemul enzimatic este compus din 2 subunitati. Fiecare din ele compus: oxigenaza si reductaza. Oxigenaza in cazul NOSi seaman cu o manusa de baseball in interiorul careia se afla hemul. ..NOSn, NOSe: enzime Ca++/calmodulin dependente. Izoforma inductibilă NOSi este ..Ca+

+/calmodulin independentă. FMN, FAD, BH4: cofactori ale celor 3 izoforme.

7. Schema cu toate formele de NOS: dar povestim mai mult despre NOSn (ca nu avem slide aparte)

NOSn- long term potention and long-term inhibition). These phenomena are involved in learning and memory formation. Neuronal NOS-derived NO also participates in central control of blood pressure. In the peripheral nervous system (PNS), neuronal NOS-derived NO acts as an atypical neurotransmitter, which mediates relaxing components of gut peristalsis, vasodilation, and penile erection

8. NO sintetizat în celulele endoteliale, pătrunde în fibrele musculare netede unde acționează ca un hormon local cu acţiune paracrină cu formarea a GMP-ului, care provoacă relaxarea musculară.

9. Functiile NO:

10. Disfuncțiile formării NO de către endoteliu sunt un mecanism patogenetic al hipertensiunii, hipercolesterolemiei, diabetului, hemoragiilor subarahnoidiene.

11. Activarea formei inductibile a NO-sintetazei- proces fiziopatologic extrem de important. iNO practic nu există în țesuturile normal funcționale. Sinteza formei inductibile în macrofage e provocată de citokine proinflamatorii INF-gama, TNF, IL-1 sau lipopolizaharidele bacteriene.

12. Efectele NO in inflamatie

.Efectul citotoxic se refera la actiunea NO asupra bacteriilor. NO are afinitate față de enzimele ce conțin Fe în centrul catalitic respectiv acesta blocheaza activitatea:

-blochează complexul I, II (transportul electronic mitocondrial- depleție ATP);- Ribonucleotid reductaza (actioneaza asupra sintezei de ADN)- Cis- aconitaza (ciclul acidului citric)

13. Efectul proapoptotic- consta in activarea de caspaze prin deschiderea canalelor mitocondriale MPTM si eliberare citocrom c, disfunctii metabolice cu depletie ATP a celulei.

14. Toate 3 forme NOS participă în răspunsul inflamator. ! Se pare că influența NOSi este dominantă.

Conform unor studii cu utilizarea inhibitorilor neselectivi si selectivi iNOS s-a demonstrat faptul ca nNOS si eNOS participa in fazele precoce ale inflamatiei- au efect proinflamator: vasodilatare si aparitia edemului.In faza tardiva a inflamatie participa doar NO indus de iNOS leucocitar: efectul final consta in infiltratie leucocitara.

15. Actiunea NO in inflamatie s-a dovedit a avea caracter dual. Intrucit are loc atit activarea de catre macrofagi a iNOS care va induce sinteza NO cu efect antiinflamator. In acelasi timp NO determina sinteza de IL4, 11, 13 care au efect antiinflamator (se poate de gasit ce fac ele concret!!!!!!!).

16. Directionarea efectului depinde de 5 factori esentiali.

Starea metabolismului celulelor, capacitatea lor de a asigura iNOS cu substratele necesare Starea altor cai metabolice care ar putea induce activarea de iNOS Prezenta de nitriti, nitrati care ar putea interactiona cu NO Prezenta si activitatea sistemelor antioxidante Starea redox celulara

17. NO inductibil duce la lezarea tisulara prin sinteza de peroxinitrit, care este toxic atit pt bacterie cit si pt celulele normale. Functia reglatoare consta in modulare kinaze şi factori de transcripție coordonează cu diferențierea, creşterea şi funcția: macrofagi, LT, mastocite, neutrofile, CPA, NK.

18. Şocul septic- insuficiență organică (IP, IR), CID şi hipotensiune. Hipotensiunea în şocul septic este rezistentă la tratamenul cu vasoconstrictori- mediată de NO. S-au efectuat cercetari cu utilizarea soriceilor caror li s-a provocat hipotensiune indusa endotoxinic. Ulterior le-a fost injectat 30 mg de L-NMMA (NG-monometil L arginina)-Tensiunea a crescut. La injectarea unei doze mai mici nu s-a observat nici un rezultat, Inhibitia totala a NOS la fel este neproductiva.

19. Studiile recente demonstrează legătura strînsă între NO-sintetază şi COX în patogenia unor astfel de maladii ca nefroza, sepsisul şi artrita reumatoidă. S-a demonstrat că NO creşte nivelul de prostaglandine prin activarea COX1 şi COX2 în multiple celule. Prin stimularea macrofagelor cu endotoxine şi IFN-gama s-a atestat activarea iNOS şi sinteza de NO, dar la fel şi producerea de prostaglandine. Mai mult ca atît, multiple experiențe in vitro au demonstrat prin stimularea osteoblastelor de şobolan că exista două căi diferite de sinteză a prostaglandinelor- NO-dependentă şi NO-independentă, ceea ce denotă validitatea studierii efectului antiinflamator prin blocarea sintezei de NO.

20. Studiile acțiunii NO în generarea durerii inflamatorii au arătat:

• iNOS afectează profund proprietățile nociceptorilor şi abilitatea acestora de a transmite semnalul dureros.

• NO contribuie la generarea şi menținerea hiperalgeziei indusă de PGE2 (mediator al inflamatiei). PGE2 la rîndul ei acționează direct asupra nociceptorilor, sensibilizîndu-i.

• Un şir de observații demonstrează că însuşi NO acționează ca un mediator pronociceptiv. - nNOS este expresată în neuronii ramului posterior ai ganglionilor senzitivi. (maimuțe şi şoareci)

21. Remedii antihipotensive, cu acțiune sistemică, ce determină creşterea tonusului vascular.Reprezentanții acestei clase de compuşi: Metiferon (S-metilizotiuroniu), Izoturon (S-etilizotiuroniu), Difetur (Raviten, dietilfosfat-S-etilizotiuroniu), Profetur (izopropilfosfit-S-izopropilizotiuroniu

22. Posedă proprietăți antihipotensive, cu durată lungă de acțiune (la adm. i/v > 60min_ i/m şi s/c: 2-4 h)

Izoturonul se administrează i/v şi i/m în formă diluată, doza maximă nictemerală- 3 ml (izoturon):

a. 1 ml sol. 10 % în 10- 15 ml sol. izotonă, care poate fi repetată la 3-5 h (de 2-3 h/zi)

b. Perfuzie i/v 1-3 ml în 400 ml sol. Izotonă sau sol. glucoză cu viteza de 30-40 pic/min

23. S-Ethylisothiouronium diethylphosphate (Difetur) , la fel ca şi Izoturonul, sunt inhibitori foarte puternici ai NO-sintetazei. Diminuarea concentrației NO contribuie la influxul ionilor de Ca2+ în musculatura netedă, cu producerea unei vasoconstricții pronunțate. Substanțele sunt înrudite după gruparea amidinică sau guanidinică cu L-Arginina. Efectele derivaților izotioureici pot fi anihilate prin concurență de către excesul de L-arginină. Prin urmare, s-a observat că în absenţa izoturonului sinteza NO din L-arginina se restabileşte. Derivații izotiureici pot acționa ca antagonişti ai ɑ2-adrenergici, blocînd canalele de K+ ATP dependente.

24. Pe lîngă faptul că majoritatea inhibitorilor NOS cunoscuți pînă în prezent sunt neselectivi, un alt neajuns este inactivarea ireversibilă a enzimelor date, ceea ce denotă un efect care dăunează şi mai mult organismului în prezența patologiilor date.

!!! Derivații izotiureici- cei mai potenți inhibitori ai iNOS descoperiți la moment. Astfel, prezintă interes derivații izotioureici care blochează NO-sintetaza reversibil (prin concurență). Rezultatele arată că în acest context sunt binevenite efectele derivaților izotioureici în vederea tratamentului şocului septic, endotoxemie, arsuri grave, migrenă, artrită reumatoidă, osteoartrită, enterocolita nespecifică şi boli neurodegenerative.

25. In situatia in care nu se utilizeaza medicamente antihipotensive ce activeaza adrenoreceptorii, vom avea ca avantaje:

Efect vasoconstrictor îndelungat, Efectiv în hipotonia rezistentă la adrenomimetice Nu apare tahicardie Nu apare hipotensiune secundară

26. Efectele derivatilor izotiureici:

Izoturonul potenţează semnificativ efectele vasoconstrictoare ale adrenomimeticului, posibil, prin sensibilizare sau modularea adrenoreceptorilor.

• Izoturonul antagonizează efectele vasodilatatoare ale carbocolului la nivelul endoteliului vascular.

• Derivații izotiureici inhibă efectele relaxante ale L-argininei prin intermediul blocării nitric-oxid-sintetazei, element indispensabil în sinteza NO.

• Posedă selectivitate înaltă şi diapazon terapeutic mare

• Nu provoacă tahifilaxie

27. Derivații izotiureici cresc rezisistența vasculară periferică, volumul sîngelui circulant şi debitul cardiac.

• Intensifică peristaltismul, tonusul intestinal şi capacitatea contractilă a uterului

• Scad consumul O2 de către țesuturi

• Deprimă activitatea sistemului hipotalamo- suprarenal, inhibă funcțiile glandei tiroide

• Scad temperatura corpului

• Posedă acțiune sedativă, anticonvulsivantă, potențează acțiunea deprimantă asupra SNC a barbituricelor şi acțiunea analgezică a morfinei.

• Posedă acțiune radio- şi oxigenobaroprotectoare în boala actinică şi intoxicațiile cu O2 la oxigenobarie.

28. Hipotensiune acută de diferită geneză: posttraumatică, postoperatorie, posthemotagică, din intoxicații acute

29. Hipotensiune ortostatică provocată de ganglioblocante, neuroplegice, anestezice generale, adreno- şi simpatolitice. Pentru stabilizarea TA în anestezie peridurală, rahianestezie, în condiții de circulație extracorporală. Stări hipotensive, cînd adrenomimeticele sunt contraindicate sau ineficiente.

30. Contraindicatiile sunt: Hipertensiune arterială, Feocromocitom, Precauție la vîrstnici, Tireotoxicoză, Hipersensibilitate la preparat. Efectele adverse: Bradicardie, Dureri în locul administrării, Somnolență (difetur)