SINDROMUL NEFRITIC

DEFINIŢIE Prin sindrom nefritic sau glomerular se înţelege un complex de manifestări clinico-biologice cu etiologie multiplă, având drept substrat o inflamaţie a parenchimului renal, îndeosebi glomerulară, exprimată printr-o proliferare difuză sau localizată a celulelor endoteliale, epiteliale şi/sau mezangiale, cu depozite de imunoglobuline, complement şi fibrinogen la nivel glomerular, caracterizat prin proteinurie asociată cu hematurie, cilindrurie (cilindri hematici, granuloşi), edeme, HTA, cu sau fără insuficienţă renală.

A – Renal corpuscleB – Proximal tubuleC – Distal convoluted tubuleD – Juxtaglomerular apparatus1. Basement membrane (Basal lamina)2. Bowman's capsule – parietal layer3. Bowman's capsule – visceral layer3a. Pedicels (Foot processes from podocytes)3b. Podocyte

4. Bowman's space (urinary space)5a. Mesangium – Intraglomerular cell5b. Mesangium – Extraglomerular cell6. Granular cells (Juxtaglomerular cells)7. Macula densa8. Myocytes (smooth muscle)9. Afferent arteriole10. Glomerulus Capillaries11. Efferent arteriole

CLASIFICARESindromul nefritic acut se caracterizează prin apariţia rapidă a semnelor de suferinţă renală, la un subiect indemn de orice suferinţă renală. Sindromul nefritic acut este remarcabil prin bruscheţea sa şi adesea prin caracterul sau rapid rezolutiv. Sindromul nefritic acut poate fi tipic sau atipic.Formele atipice sunt reprezentate de: forme pauci - sau monosimptomatice; forme cu IRA oligoanurică; forme total asimptomatice .Sindromul nefritic cronic multă vreme evoluează cu poliurie, hematuria este mai puţin pregnantă, cilindrii granuloşi sunt mai frecvenţi, edemele sunt prezente doar în puseele acute, iar HTA este mult mai frecventă.

ETIOLOGIE (1)

70-80% din sindroamele nefritice nu au o etiologie clară şi, în acest caz, se vorbeşte de nefropatii glomerulare primitive. În restul de 20-30% din cazuri, poate fi depistată cauza, fiind vorba de nefropatii glomerulare secundare.

ETIOLOGIE (2)Cauze infecţioase• Streptococcus (beta-hemolytic, grup A). • Serotip 12 – IACRS (incidenţa GN 5-10%)• Serotype 49 – infecţii cutanate (incidenţa GN 25%)• Infecţii non streptococice: • Bacterii: Salmonella typhosa, Brucella suis, Treponema

pallidum, Corynebacterium bovis şi actinobacilli • Virusuri: HIV, Cytomegalovirus (CMV), coxsackievirus,

Epstein-Barr virus (EBV), hepatita B virus (HBV), rubeola, rickettsii, v. urlian, rar VHA.

• Fungi, paraziţi: Coccidioides immitis , Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum, Schistosoma mansoni, Toxoplasma gondii, filarioza, trichinoza şi tripanosomiaza.

ETIOLOGIE (3)Cauze non infecţioase• Boli de sistem:

– Vasculite vase mici (poliangeita microscopică, Wegener, Henoch Schonlein, Churg Strauss, crioglobulinemia,)

– Colagenoze – Sindrom Goodpasture – Disproteinemii;

• Cauze diverse– Sindrom Guillain-Barré – Iradiere pentru tumora Wilms– Vaccin DTP– Boala serului

PATOGENIESindromul nefritic recunoaşte în majoritatea cazurilor o patogenie imunologică şi mai rar o patogenie neimunologică.Mecanismul imunologicFaza primară specificăGlomerulonefrite prin anticorpi anti-MBGGlomerulonefrite prin complexe imuneFaza secundară nespecifică - inflamatorieActivarea principalelor sisteme biologice ale inflamaţieiElaborarea mediatorilor injuriei glomerulare

ARGUMENTE PENTRU PATOGENIA IMUNITARĂ A

GLOMERULONEFRITELOR LA OMa) existenţa nefropatiilor glomerulare experimentale prin anticorpi

anti-MBG sau prin complexe imune circulante;b) intervalul liber între infecţia acută şi apariţia nefropatiilor

glomerulare;c) absenţa germenilor din rinichi şi urină;d) evoluţia stereotipă indiferent de natura şi virulenţa antigenelor;e) coexistenţa relativ frecventă a altor manifestări imunologice;f) modificările biologice: scăderea complementului seric, prezenţa

complexelor imune circulante, prezenţa de anticorpi ( anti- MBG, ADN), produşi de degradare ai fibrinei prezenţi în ser şi în urină, eozinofilie (uneori);

g) depozite glomerulare de imunoglobuline, complement şi fibrinogen la examenul în imunofluorescenţă;

h) recidiva glomerulonefritei pe grefa renală, care reproduce boala iniţială, clinic, histologic şi serologic;

i) rezultate favorabile prin terapie imunosupresoare.

SISTEMELE BIOLOGICE CARE SUNT ACTIVATE ÎN PROCESUL INFLAMATOR

SUNT REPREZENTATE DE:

• sistemul celular (celule limfoide, PMN, glomerulare, trombocite, dendritice şi reticulare);

• sistemul complement-properdină;• sistemul coagulare – fibrinoliză;• sistemul kalicrein-kininogen-kinine;• sistemul prostaglandinelor;• sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

MEDIATORII INJURIEI GLOMERULARESolubili CelulariHistamina Celulele limfoideSerotonina Monocitul- MComplementul ( C3A, C5A)Kininele-bradikininaFibrinogenul-fibrina EozinofilulProstaglandine-leucotriene NeutrofilulMediatori lipidici: lipoproteina AEndotelinele TrombocitulEnzime proteolitice Celula dendriticăProteine ale matricei extracelulare Cel. glomerulareRadicali de oxigenCitokineFactori de creştereAmine vasoactiveFactorul DAngiotensina IIFactorul activator plachetar

ANATOMIE PATOLOGICĂLeziunile histologice elementare • leziuni ale MBG, • proliferări celulare, • prezenţa de depozite la nivelul glomerulului, • scleroza flocculus-ului. • Alte leziuni: ischemia, infiltraţia cu celule hematopoietice (îndeosebi

cu PMN) şi necroza flocculus-ului. În finalul evoluţiei diferitelor forme de GN pot apare: • glomeruli hialinizaţi în totalitate; • glomeruli colabaţi; • glomeruli cu formaţiuni neotubulare; • insulele lui Bright: printre glomerulii complet distruşi apar glomeruli

şi tubi hipertrofici; • nefroni aglomerulari, formaţi din tubi distali, independenţi de

glomeruli.

PRINCIPALELE TABLOURI MORFOLOGICE

• NG cu leziuni glomerulare minime;• Glomeruloscleroza focală şi segmentară;• GN proliferativă difuză endocapilară; • GN proliferativă focală şi segmentară; • GN proliferativă mezangială (Boala Berger – Ig A); • GN membrano-proliferativă; • GN extramembranoasă; • GN proliferativă extracapilară; • GN fibrilare şi imunotactoide.

SEMIOLOGIESemne de leziune glomerulară– Proteinurie de tip glomerular (cel mai frecvent semn);– Hematurie superioară leucocituriei, cu hematii dismorfe

şi cilindri hematici (semn patognomonic);– HTA;– Edeme brusc instalate, localizate la glezne, gambe sau

faţă, iar alteori generalizate. Edemul este alb, moale, pufos, nedureros, fiind determinat de retenţia hiperosmolară de sodiu şi apă.

– Insuficienţa renală este constantă, fie minimă, cu o discretă diminuare a clearance-ului creatininei, fie majoră, cu oligurie.

CIRCUMSTANŢE DE DESCOPERIRE ALE UNUI SINDROM NEFRITIC

Sindromul nefritic poate fi descoperit în cinci circumstanţe:1. Examenul sistematic poate evidenţia proteinurie şi

hematurie microscopică la examenul de urină şi HTA, prin măsurarea PA;

2. Prezenţa unui semn frapant, cum sunt edemele, hematuria macroscopică;

3. Existenţa unei situaţii critice, date de oligurie, anurie, insuficienţă cardiacă, encefalopatia hipertensivă;

4. Prezenţa unor manifestări care atestă existenţa unei IRC, situaţie regretabilă, tardivă, de descoperire a bolii;

5. Cercetarea unei atingeri glomerulare în cadrul unor boli generale sau metabolice: diabet zaharat, amiloidoza, LED.

EXPLORĂRI PARACLINICE

Investigaţiile paraclinice urmăresc două obiective fundamentale:

a) precizarea diagnosticului de sindrom nefritic; b) etiopatogenia, tipul histopatologic şi evoluţia sa.

Pentru formularea diagnosticului de sindrom nefritic sunt esenţiale: examenele de urină (examen sumar de urină, dozări în urină din 24 de ore, sediment urinar cantitativ, uroculturi) şi biopsia renală.

EXPLORĂRI PARACLINICE

Pentru precizarea celorlalte elemente se fac următoarele determinări:

– Dozarea Ig;– Se caută antigenele implicate în reacţia imunitară;– Dozarea CIC; Ac anti-MBG;– Dozarea complementului şi a fracţiunilor sale; scăderea

complementului seric şi a fracţiunilor sale se observă în următoarele situaţii: GN acută poststreptococică; GN din endocardita bacteriană, din abcesele viscerale; GN de şunt; GN din LED, din crioglobulinemia mixtă esentială; GN membranoproliferativă, mai ale tip II, în care este prezent C3 NeF.

– Cercetarea PDF în ser şi în urină; – PBR.

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

Se face cu:• Microangiopatii trombotice• GNC în puseu acut; densitatea urinară este

scăzută, predomină cilindrii granuloşi în sediment, iar rinichii apar mici la investigaţiile imagistice;

• Nefropatiile ereditare care evoluează cu HTA , proteinurie, hematurie şi IR. Anamneza, examenul clinic şi ecografic orientează diagnosticul;

EVOLUŢIA PRINCIPALELOR FORME ANATOMO-CLINICE DE NG

Evoluţie obişnuită către vindecare sau remisiune clinicăSindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minimeGN proliferativă endocapilarăNefropatia gravidicăVindecare sau remisiune clinică frecventă (evoluţie rară şi lentă către IR)GN extramembranoasăNG din purpura reumatoidă Henoch SchönleinGN cu depozite mezangiale de IgAEvoluţie rapidă, posibil severă, în procent ridicat către IRCGN proliferativă extracapilarăGN membrano-proliferativăGlomeruloscleroza focală şi segmentarăGN secundare: diabet zaharat, amiloidoză, LED

TRATAMENTUL NEFROPATIILOR GLOMERULARE (1)

Tratament profilactic– Profilaxia primară a nefropatiilor glomerulare– Prevenirea puseelor evolutive ale nefropatiilor

glomerulare cronice– Prevenirea instalării insuficienţei renale

Tratamentul curativ1. Etiologic: eliminarea antigenelor (infecţioase, toxice,

medicamentose, tumorale)2. Patogenic-fiziopatologic

TRATAMENTUL NEFROPATIILOR GLOMERULARE (2)

Mijloace generale de tratament nespecific– regimul igieno-dietetic (repausul, dieta)– antibiotice– asanarea focarelor de infecţie– corticoizi– antiinflamatoare nesteroide– imunosupresoare– anticoagulante şi antiadezivo-agregantele plachetare– antihipertensive– diuretice– inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei (IEC)– imunostimulante– substituţie renală: hemodializa, dializa peritoneală,

transplant.

TRATAMENTUL NEFROPATIILOR GLOMERULARE (3)

Mijloace generale de tratament specific– Eliminarea sau interferarea acţiunii antigenului

responsabil de boala renală– Interferarea răspunsului imun– Interferarea formării agregatelor imune– Interferarea reacţiei inflamatorii– Interferarea fibrogenezei

TRATAMENTUL NEFROPATIILOR GLOMERULARE (4)

3. Tratamentului simptomatic al:– Edemelor– HTA– Complicaţiilor tromboembolice– Tulburărilor echilibrului acido-bazic– Tulburărilor echilibrului hidro-electrolitic:– Hiperkaliemia– Hipo- sau hipercalcemia– Hiperfosfatemia– Insuficienţei renale

Caz clinic

• Bărbat, 50 de ani; fără APP; 1/01/2012 – episod de IACRS (odinofagie, frison, cefalee); autoadministrare de AINS;

• După 2 săptămâni: edeme palpebrale şi gambiere; Medic familie: PA 160/100 mmHg, raluri de stază; tratament cu Zinnat 2 g/zi; după 3 zile: dispnee cu ortopnee, tuse.

Clinic

• Afebril;• PA 160/90 mmHg; AV 78/min, regulat;• Edeme gambiere; raluri subcrepitante bazal bilateral;• Depozite albe – gălbui la nivelul amigdalelor;• Diureza 1000 mL.

Paraclinic• Sindrom biologic inflamator (leucocitoză, trombocitoză,

CRP 278 mg/L);• Creatinina serică 1.4 mg/dL, eGFR (MDRD) 58 mL/min;• Examen de urină: frecvente hematii dismorfe (230/mm3),

rari cilindri hialini; proteină/creatinină urinară 0.68 g/g; albumină/creatinină urinară 0.5 g/g;

• Teste imunologice: ASLO crescut (400 UI/mL), C3 scăzut, ANCA, Ac anti ADNdc, Ac anti MBG, antigene virale – negativ.

• Ecografie: rinichi simetrici, 12/6 cm, hiperecogenitate corticală, edem de piramide

Pe baza examenului de urină, care dintre următoarele diagnostice este cel mai probabil?

a. Sindrom nefroticb. Sindrom nefritic.c. Nefritic-nefrotic.d. Necroza tubulară

acută.

• frecvente hematii dismorfe (230/mm3);

• rari cilindri hialini;• proteină/creatinină urinară

0.68 g/g; albumină/creatinină urinară 0.5 g/g

Acantocite/hematii crenelate

Ce tip de cilindri pot apare în sediment?

a. Cilindri eritrocitarib. Cilindri leucocitaric. Cilindri de hemoglobinăd. Cilindri granuloşi

Cilindri urinari– Mulaje tubulare

– Matricea formată din proteina Tamm Horsfall

Cilindrii hialini – bază pentru cilindrii celulari

Cilindrii hematici

Cilindri hialini + hematii

Întotdeauna patologici

Cilindrii hematici

Patognomonici pentru sedimentul nefritic

Cilindrii granuloşi

• Rezultă din degenerarea elementelor celulare

• Patologici: BCR

Examenul de urină - biopsie “in vivo”

16 th century painting by Caspar Netscher

Sick Lady and Doctor

Diagnostic pozitiv

• Sindrom nefritic acut – GNDA– Edeme;– HTA;– IR cu debut acut;– Sediment urinar activ de tip “nefritic”

• Probabil post streptococică:– Episod infecţios amigdalian în urmă cu 2 săptămâni;– ASLO crescut;– C3 scăzut

Diagnostic diferenţial

• Alte cauze de sindrom nefritic acut:– Alte GN postinfecţioase;– Crioglobulinemia;– GN membranoproliferativă;– Nefrita lupică;– GN cu Ac anti MBG.

• Microangiopatii trombotice;• Embolia cu colesterol.• N interstiţială alergică la AINS.

Puncţie biopsie renală

Tratament

• Etiologic – al infecţiei streptococice;

• Patogenic: nu se impune; lipsa datelor sugestive de proliferare extracapilară mare;

• Fiziopatologic: tratamentul HTA şi al hiperhidratării – mecanismul fiind retenţia de sare şi apă, se administrează diuretice de ansă.

Evoluţie. Prognostic

• La 3 luni: funcţie renală normală, C3 normal, proteinurie absentă, persistenţa hematuriei microscopice.

• Prognostic bun în lipsa afectării renale severe şi a sindromului nefrotic.