Curs 5 toxicologie Factori care influenteaza toxicitatea Pot fi clasificati in 4 categorii: 1. Factori dependenti de substanta; 2. Factori de organism; 3. Factori de inter-relatia subst-organism; 4. Factori de mediu. I. Factori dependenti de substanta.

Toxicitatea e aptitudinea , capacitatea unei substante de a provoca leziuni. Factori ca infl toxicitatea: - str. ch. a subst. - prop fizico-chimice ale subst; - cantitatea / doza; - concentratia in aer a subst (gaze si vapori); - aria geografica si per. de recoltare (pt prod vegetale); - modul de conservare; - puritatea; - conc subst toxice in produsul adm. Structura chimica: Toxicitatea datorata structurii cha pare din urm surse: - grupe functionale; - stereoizomeria; - str electronica. Grupe functionale: Cunoasterea r2 pe care grupele functionale le-ar putea initia cu zonele reactive ale diferitilor constituenti endogeni poate reda in buna masura mecanismele actiunilor toxice si tipul efectelor toxice posibile. Pe de alta parte, evaluarea toxicitatii prin analogie cu subst2 avand aceleasi gr functionale si a caror toxicitate e cunoscuta, e extrem de riscanta intrucat modificarile minime de structura pot fi insotite de modificari profunde ale toxicitatii. Stereoizomeria: In cazul izomerilor geometrici apar variatii in desfasurarea interact toxic-receptor, datorita distantei diferite intre grupele reactive aflate in cis/trans. Structura electronica( distributia densitatii electronice ) poate influenta decisiv activitatea biologica.

Ex. : hidrocarburile aromatice cu minim 4 nuclee condensate care au act cancerigena. Prop fizice si chimice sunt infl de: - starea de agregare; - grd de dispersie; - forma cristalina sau amorfa; - tensiunea de vapori; - hidro si liposolubilitatea; - coef de partaj; - caracteristicile acido-bazice; - comportarea fotochimica si stabilitatea la diferite valori de pH; - reactivitatea fata de mecromolecule. a) Starea de agregare Subst gazoase se absorb in general cu viteza ca mai mare, daca tinem seama ca dintre ceile indirecte, calea respiratorie ofera cea mai mare supraf de contact cu subst toxica ( supraf desfasurata a alvedelor e de circa 100m2. b) Gradul de dispersie Dimensiunea cat mai mica a particulelo adm p o sub forma de suspensie conduce la 0 suprafata de contact cu mucoasele tactului gastro-int cat mai mare, fapt care favorizeaza dizolvarea lor si creste absorbtia. In intox produse prin inhalare e imp nu numai dimensiunea particulelor .....lor , ci chiar si forma si densitatea particulelor. c) Forma cristalina /amorfa Intrucat subst amorfe sunt mai sd decat cele cristalie, iar subst solubile se absorb mai usor ca subst amorfe vor avea act farmacodinamica si act toxica mai mare decat subst cristaline cristalizate, absorbandu-se mai usor. d) Tensiunea de vapori param fizic important in cazul intox prin inhalare. Se concretizeaza prin volatilitatea subst. e) Solubilitatea si coef de partaj Cu exceptia caii i.v. patrunderea unui xenobiotic in org, depinde de capaciatea acestuia de a traversa membr biologice. Este ideal ca o subst sa aiba un coef de partaj lipide/apa de valoare media deoarece subst se va dizolva in membr bilogica care are o structura lipido-proteica, iar dupa traversarea membranei va putea difuza in apa protoplasmatica si apoi in fluidul extracelular.

In cazul patrunderii subst pe cale respiratorie, se va lua in considerare si coef de partaj al gazului/vaporilor subst intre aerul alveolar si sange, intrucat sangele influenteaza viteza de saturare si de desaturare la echilibru. f) Caracterele acido-bazice Ai imp nu numai pt explicarea act toxice a substantelor prin cunoasterea lor se urmevaluarea stabilitatii subst functie de pH. - elaborarea metodelor de extractie si de analiza a substantelor - cuantificarea grd de traversare a membranelor pt evaluarea ect biologice (vact farmacodinamica si act toxice). Cantitate/doza: Intrucat notiunea de doza pp app implicito cant de subst sau o cant de medicament care patrunde in organism in mod dirijat. In abordarea toxicologica se util notiunea de cantitate de subst care intra in corp avand in vedere nu putine posibilitati de patrundere accidentala a subst toxice. In cazul in care xerobioticul este un medicament, dozele determinate vor fi: - doza terapeutica 0.05g | - doza toxica 0.3g | opiu - doza letala 3-5g | Ex.: pt extractul de opiu, aceste doze sunt: 0.05g In general, act toxica a unei substante mult mai rapida decat doza Dozele nu reprezinta niste cifre absolute. Ele sunt stabilite pe care exp si se raporteaza la kg corp, la unitate de S corporala sau la G intregului corp. Pt caracterizarea toxicologica a unei subst doza letala(DL) este o notiune cu caracter fundamental si un parametru. Exista mai multe tipuri de doze care prezinta un indice care semnifica pro % de animale ce au murit la doza respectiva. DL5 doza letala minima DL 50 doza letala medie DL75 doza letala fatala DL100 doza letala absoluta DL50 e de cea mai mare semnificatie pt caracterizareatoxicitatii acute intrucat s-a constatat ca in jurul acestei valori se produce moartea a 2/3 a animalelor de experienta, cifra care reprez o majoritate absoluta. Relatia doza-efect si doza-raspuns Prin efect = totalitatea modificarilor biologice care apar in organism, consecutiv patrunderii unui xenobiotic. Efectul nu e intod evidentiabil imediat. Poate fi cuantificat si identificat prin intensitatea de act.

Pt stabilizarea intensitatii max de actiune/efect e necesara cunoasterea conc la locul de act precum si val. conc minime de act (conc la care se produc primele efecte) Prin analiza conc minime si a intens maxime de act se poate det durata de act a subst respective. Concentratia noxelor din aer (pt gaze si vapori) Patrunderea pe cale resp a subst e caracterizata prin conc letala a toxicului in atm, asemanatoare dozelor letale insa exprimate in mg/L pt laboratoare, mg/m3 in halele industriale. Pot fi exprimare in ppm sau % de volum In cazul gazelor/vaporilor, I act toxice nu depind numai de conc lor in aer ci si de timpul de expunere. Conc maxima admisa pt o an subst reprez o conc medie a acestei subst in atm ( atm industriala) si care nu produce cu exceptie cazurilor de hipersensibilitate niciunuia dintre muncitorii expusi in mod continuu (8h/zi), nici un semn/simptom de boala care sa poata fi pus in evidenta prin cele mai sensibile teste acceptate pe plan mondial. Ac valori sunt valori medii det in timp. In funct de potentialul toxic al subst putem distinge: - valori plafon/prag care nu tb depasite nici pt per scurte (10-15min) aceste valori nu pot depasi media ponderala zilnica si nu pot fi atinse de mai mult de 4 ori pe zi sau la interval mai mic de o ora. Ele reglementeaza conc in atm a cestor subst a caror ef principale se traduc prin efecte de iritatie, sensibilizare intox acute aparute imediat sau dupa o per de latenta, in urma expunerii de scurta durata la conc crescute. Produc asemenea fenomene:- oxizii de N CH3Cl - CHCl3 - HCN - formaldelhida - diferiti halogeni Putem distinge valori plafon numite preaguri care nu vor fi depasite reprez conc care nu pot fi depasite in nici un mom al zilei de munca. Ac valori se aplica mai ales pt subst a caror efecte principale se dat cumularii in urma expunerii repetate la conc curente. Ex.: metale grele, diferiti solventi organici. Valori prag ca medii ponderate de timp conc medii la care un muncitor poate fi expus timp de 8h/zi fara sa se constate efecte nocive/nedorite. Conc maxime admise se stabilesc si pt atm comunala. Ele tb sa aiba valori mult mai mici decat conc max admisa pt zona ind chiar daca e vorba de comunitati care locuiesc in vecinatatea zonelor ind, intrucat acest aer e respirat in permanenta, inclusiv de pers cu probleme (copii, varstnici) sau cu probleme de sanatate ( IR, i hepatica, IC) La noi in tara PSI prevad 2 parametrii: - conc max admisa conc noxlor din zona de munca, neputand fi depasita in nici un moment al zilei.

- conc medie care nu tb depasita pe durata unui schimb da lucru-se stabileste dupa un nr de det reprezentative pt locul de munca. - conc gazelor si vaporilor dein atm (mg/m3 aer) Met folisite pt stabilirea acestor parametrii sunt: - exp pe animale - examinari medicale periodice a celor din zona resp. Exp pe animale se efectueaza in camere de gazare, apreciindu-se ca acestea simuleaza incaperile de lucru. Animalele de esp se afla in repaus total in timp ce oamenii prin efortul depus inhaleaza mult mai multa subst toxica. An de talie mica avand un metb mult mai mic decat omul dat unui alt rap S/V/G (subst/volum/greut). Sunt mai repede afectate decat omul de subst toxice iritante. Conc max admisa det pe diferite procedee nu tb sa depaseasca 1/10 din val conc periculoase pt o expunere de 30-60 min. In cazul subst solide(praf, fum) valoarea nu tb sa fie mai mare de 1/10 din doza minima letala. In cazul prezentei in incaperile de lucru a unui am de gaze si vapori toxici, se considera ca limitele max admise sunt aditive pt subst care se aseamana dpdv chimicotoxicologic(cele care lezeaza acelasi organ sunt destul de asemanatoare dpdv al structurii si a prop fiz-ch) Pt aceste subst, suma rapoartelor dintre conc lor exprimate in ppm si valorile pragurilor ce nu vor fi depasite nu tb sa depaseasca unitatea (