Curs 426.03.2014MENINGITE SI ENCEFALITE DE ETIOLOGIE VIRALA NEUROVIROZE -MENINGITE

Meningita aseptica descrie un sindrom de inflamatie meningeala, in principiu asociat cu o crestere celulara (pleiocitoza), reprezentata primordial de limfocite si alte celulele mononucleate in LCR, si cu absenta coloniilor bacteriene sau fungice. In mod obisnuit, este de etiologie virala si autolimitata. Sindromul poate aparea si in sifilis, si in alte boli in care agentul etiologic este reprezentat de spirochete sau ca raspuns al organismului la prezenta medicamentelor sau substantelor radioopace din LCR sau din cauza unor tumori sau hemoragii care afecteaza meningele sau spatiul subarahnoidian. Situl primar de inflamatie este meningele, fara a manifesta clinic o eventuala implicare a tesutului nervos. Acesti pacienti se pot prezenta cu febra, cefalee, redoarea cefei sau a spatelui (stiff neck / back), greturi si varsaturi.

GeneralitatiNeurovirozele sunt infectii virale care pot sa afecteze meningele, substanta corticala sau pot sa implice si maduva spinarii.Cele mai frecvente sunt meningitele aseptice (se mai numesc si cu lichid clar, in special pentru a face diagnostic dieferential cu meningitele bacteriene).

Meningitele aseptice au, cel mai adesea, etiologie virala.

Exista o triada simptomatica care usureaza diagnosticul clinic de meningita: 1. febra, cu valori peste 38,5 grade C, deseori ajungand la 40 grade C;2. cefalee paroxistica, puternica, care nu cedeaza la antialgicele antiinflamatorii obisnuite si 3. varsaturi incoercibile, necorelate cu alimentatia (de origine centrala). Meningitele pot fi obiectivate prin examen clinic atent pacientul acuza fotofobie si hiperestezie (sensibiltate accentuata la nivelul pielii - pacientii o descriu fie ca senzatie de arsura, fie ca insuportabilitatea atingerii unei paturi, unui cearsaf etc). In cazuri extreme, un alt semn puternic sugestiv pentru diagnosticul de meningita este pozitia antalgica adoptata de pacient, denumita specific cocos de pusca extremitatea cefalica este in hiperextensie, cu flexia gambelor pe coapse si a coapselor pe abdomen). Se mai poate constata redoarea cefei (ca obiectivare a iritatiei meningeale), nu intotdeauna exprimata, in special in cazul copiilor la varste mici. In schimb, acestia sunt febrili, agitati, prezinta iritabilitate, plang aparent fara motiv, sunt hipersensibili. Nu prezinta triada simptomatica orientativa diagnosticului clinic de meningita, spre deosebire de copii la varste mai mari si adolescenti. Un alt semn clinic este asocierea febrei cu tahicardie. In SUA, se considera ca pentru fiecare crestere a temperaturii cu 1 grad Fahrenheit, exista o crestere a frecventei cardiace cu 10 bpm. In Europa, nu se ia in considerare aceasta observatie.

Pentru efectuarea examenului paraclinic, se recolteaza in primul rand LCR prin punctie rahidiana (lombar), de obicei folosind un ac cu trocar care se introduce la nivel L3-L4-L5. In cazul meningitelor virale, LCR are un continut clar, denumit clasic ca apa de stanca, cu celularitate crescuta denumita pleiocitoza cu valoare < 500 elemente celulare/L (sau pe frotiu), reprezentante majoritar de celule mononucleate (cu mentiunea ca in primele zile de evolutie a infectiei sunt prevalente PMN neutrofile, raspunsul inflamator urmand a se orienta spre linia monocitara). Concentratia de glucoza este normala, concentratia de proteine este normala sau usor crescuta, iar testele rapide pentru Ag bacteriene sunt negative.

EtiologieMeningitele aseptice au cel mai frecvent ca agent etiologic enterovirusuri, care insumeaza 80-90% din cazuri, aparand in special la copii. Au caracter sezonier, mai ales primavara. Sunt enterovirusuri non-polio, pentru ca zona EU este considerata acutal polio-free. Din categoria enterovirusuri non-polio fac parte virusurile Coksackie A, Coxsackie B, ECHO (Enteric Cytopathogenic Human Orphan orphan = initial s-a crezut ca nu dau sindrome clinice, apoi s-a constatat ca pot fi cauza de meningita severa). Restul de 10-20% cazuri reprezinta infectii determinate de:A. Herpes-virusuri (desi HSV-1 si HSV-2 dau mai des encefalite si nu meningite, dar poate fi intalnita in cazul unei reactivari, in special la imunosupresati; meningitele aseptice cauzate de CMV,VZV sunt mai intalnite in randul infectiilor herpetice, ca urmare a unor complicatii). Infectia cu VZV are risc de meningita, ca o complicatie in cazul unei primoinfectii (varicela). Astfel de complicatii sunt mai frecvente daca primoinfectia apare la varste mai mari (de exemplu, 30% din cazurile de varicela inregistrate la adulti s-au asociat cu meningita). B. Paramixovirusurile - au genomul nesegmentat, prin urmare, sunt mult mai stabile antigenic. Dintre cele cauzatorare de meningite virale, se numara virusul urlian (meningita este o complicatie frecventa; tabloul clinic este asociat cu orhita tot complicatie a infectiei; virusul urlian este agentul etiologic al parotidiei endemice / oreion); virusurile paragripale - agenti ai unor traheobronsite, faringite, traheite, dar pot fi implicate in aparitia unor meningite virale; virusul rujeolos are tropism pentru tesutul nervos si determina o serie de afectiuni la nivelul acestuia, in clusiv meningite. C. Arbovirusuri infectia cu arbovirusuri este mai nou descrisa pe teritoriul Romaniei. Sunt agenti etiologici ai meningitelor aseptice, in categoria athropode-borne dieseases (au vectori de raspandire ai infectiei; atropodele predominant implicate in transmitere sunt tantarii sau capusele; virusul West Nile / WNV este transmis prin intepatura de tantari; WNV da meningita West Nile). Actual, diagnosticul definitiv se stabileste cel mai frecvent prin Real Time PCR, cu ajutorul unor kituri care permit diagnosticul foarte rapid, de la o zi la alta, in cazul meningitelor aseptice de etiologie enterovirala. Alte teste diagnostice se realizeaza in scop epidemiologic.

ENTEROVIRUSURI

Enterovirusurile (EV) rezista la variatii mari de temperatura; pot rezista pentru perioade de timp de ordinul saptamanilor la 20-22 grade C, temperatura fatala pentru majoritatea virsurilor. Sunt rezistente la temperaturi ridicate, mai ales in medii bogate in concentratii proteice ( in ape statatoare, in special, unde exista concentratii proteice importante) si in Mg2+, buni stabilizatori ai infectivitatii virale. EV sunt stabile la actiunea pH-ului acid, a sarurilor biliare si activitatii enzimelor protelitice, ceea ce explica diseminarea facila la nivelul tractului digestiv. Se transmit mai ales pe cale fecal-orala, desi si transmiterea respiratorie este posibila, cu toate ca virusul este excretat o perioada scurta in secretiile respiratorii, in timp ce in materiile fecale este eliminat pentru un timp indelungat (se elimina in materiile fecala aproximativ la o luna de la debutul infectiei de aceea se prefera ca produs patologic pentru izolarea EV). Enterovirusurile dau foarte des infectii asimptomatice (85-90% din cazuri). Mai pot fi infectii abortive si foarte putine sunt infectii paralitice. Numai 2-4% din cazuri sunt meningite clinic aparente si care, in general, decurg cu vindecare completa sub tratament.

In cazul unei meningite aseptice, diagnosticata la timp la un copil imunocompetent, tratata suportiv (de obicei meningitele virale sunt tratate pentru simptomatologie) si fara internare prealabila obligatorie, prognosticul este foarte bun.

Pot sa infecteze foarte multe tesuturi si pot determina pe langa meningite si o serie de infectii la nivelul: ficatului, tesutului muscular si tesutului miocardic, impreuna cu semnele de iritatie meningeala, ceea ce faciliteaza diagnosticul. Adesea, asociaza rash cutanat, uneori dispus tipic, cu aparitia unor leziuni veziculare la nivelul cavitatii bucale, falangelor si picioarelor, care progreseaza spre ulceratii si se pot suprainfecta bacterian boala mana-picior-gura. Invazia SNC se face pe cale viremica, prin traversarea BHE, permeabilizata datorita inflamatiei prezente la nivelul meningelui. Mai rar intalnita este transmiterea septinevritica retrograda prin transport axonal retrograd, de obicei asociata cu afectarea cortexului, caz in care infectia se manifesta ca meningoencefalita. Recent, au fost descrise o serie de enterovirusuri emergente, noi, neobisnuite care determina, pe langa simptomatologia clasica de meningita si meningoencefalita simptome, si o serie de simptome si semne care mimeaza poliomielita: paralizii flasce, pneumonie, ataxie, EPA, mioclonii. E71 este frecvent implicat in izbucniri epidemice de poliomyelitis-like disease in Asia, in special in Taiwan, Malaezia, Japonia, unde s-au constatat zeci de mii de astfel de cazuri. Tulpinile au virulenta foarte inalta. E71 este foarte atent supravegheat actualmente, pentru ca odata cu generalizarea vaccinurilor poliomielitice, un alt virus poate prelua aceasta nisa devenind patogen, mimand simptomatologia altei infectii virale.

ENCEFALITE

Generalitati Pe langa simptomatologia meningeala (absenta sau prezenta), se acompaniaza: fie de o forma semicomatoasa progresiva - debuteaza cu somnolenta, vigilenta scazuta, obnubilare care alterneaza cu iritabilitate si lipsa capacitaii de concentrare, dezorientare temporospatiala, mergand pana la coma propriu-zisa; fie de agitatie psihomotorie marcata, cu crize convulsive, mioclonii, tulburari sfincteriene, pareze si paralizii de nervi periferici si nervi cranineni (in mod special).

EtiologieIn Romania, exista encefalite cauzate de o alta clasa de virusuri flaviviridae, a carei tulpina prototip este virusul febrei galbene (West Nile). WNV determina afectarea SNC, cu hepatita si afectari osteomusculare foarte marcate. Encefalita acuta virala nu se manifesta prin febra sau cefalee pronuntata. HSV-2 poate da encefalita in primoinfectie, la nou-nascut (herpes neonatal, diseminat). Celelalte HV pot da encefalite, insa ca urmare a unei complicatii a bolii de baza. CMV poate fi asociat cu encefalita aseptica, dar ca manifestare extrema a unei reactivari a infectiei latente, tabloul clinic fiind insotit de retinite si cazurile se refera in special la imunosupresati sau HIV+. Encefalitele de etiologie virala sunt rareori manifeste ca boala de baza. In general, apar in urma unor complicatii, de obicei postinfectiei cu virusul urlian, virusul rujeolos si destul de frecvent in cazul VZV si VG (care asociaza si complicatii pneumonice; adesea complicatiile sunt cauza de deces la grupele de risc femei gravide, obezi etc).

ENCEFALOMIELITA

Encefalomielita presupune si afectarea maduvei spinarii. Se intalneste in infectia cu virusul rabic, fiind o zoonoza, transmisa prin muscatura unui animal infectat.

ARBOVIRUSURI

Arbovirusurile sunt virusuri noi, mai putin cunoscute pe teritoriul Romaniei. Nu sunt virusuri larg raspandite in Romania. Au ciclu de viata particular, existand 3 verigi epidemiologice importante, implicate in transmiterea virusului: 1. rezervor natural - reprezentat de pasari salbatice sau domestice, care fac infectii asimptomatice, dar cu excretie masiva de virus (in sange si in secretiile orofaringiene);2. insecta-vector asigura transmiterea de la rezervor la alte gazde. Nu este doar vector de vehicul, ci face si o incubatie extrinseca (prin amplificare virala, in afara rezervorului; replicarea este masiva si creste concentratia, putand infecta alte specii pentru care in mod normal virusul nu ar fi fost patogen;3. gazda terminala (dead-end) nu asigura transmisia secundara catre alte gazde asemanatoare; cel mai frecvent implicate sunt speciile de mamifere, in special caii si omul, insa viremia este insuficienta pentru a asigura transmiterea interspecie; trebuie sa reapara un vector care sa perpetueze virusul pentru a asigura circuitul.

West Nile Virus (WNV)WNV a fost descoperit pentru prima oara in Africa, unde determina infectii respiratorii usoare cu evolutie favorabila, asociate uneori boala eruptiva. Numai 20% sunt infectii simptomatice. Doar la 1:150 de cazuri s-a raportat complicatie neuroinvaziva. Recent, au aparut epidemii de meningite si meningoencefalite de cauza primara infectia cu WNV, asociate cu o virulenta crescuta a tulpinilor si cu rata de mortalitate de 5-6-7%. Infectiile au fost raportate in toata lumea, uneori corelate cu epizotii, in special la specia ecvina (la care s-a inregistrata o rata a mortalitatii pana in 50%). Vectorul principal este reprezentat de tantar. Exista mii de specii de tantari cartografiate pentru fiecare regiune geografica. Unele au tropism exclusiv pentru anumite animale, o caracteristica importanta de cunoscut pentru a urmari transmiterea virusului.Romania a fost prima tara europeana unde s-a inregistrat o epidemie de encefalite virale cauzate de WNV, in 1996. S-au inregistrat peste 800 cazuri de meningoencefalite diagnosticate , dintre care 17 au fost forme letale, la pacienti cu comorbiditati (DZ, boli autoimune, cancere etc). S-a observat atunci ca frecventa cazurilor confirmate a fost in jur de 7 la 100 000 locuitori, insa pentru fiecare caz confirmat au existat cel putin alte 300 infectii (1:325) cu evolutie mult mai usoara, pentru care nu s-a facut diagnostic de confirmare sau internare prealabila sau au mai existat, de asemenea, infectii asimptomatice. Virusul nu a circulat anterior pe teritoriul Romaniei, nici grupele de varsta cele mai avansate nu aveau Ac anti-WNV, iar serurile stocate in urma unor supravegheri ai eficientei vaccinarii nu au aratat prezenta Ac pentru acest virus. La toate aceste conditii, se adauga infectiile benigne (usoare) care perpetueaza existenta virusului. In Rusia s-a inregistrat o epidemie cu WNV in 2001. La nivel international, au fost foarte atent studiate in 1999 in SUA. Debutul epidemiei a fost asemanator cu cea din Romania mediu urban, Bucuresti si judetele limitrofe, o trasatura necaracteristica pentru circulatia Arbovirusurilor, in sezonul cald, in plina vara, cand nu apar enterovirozele. Astfel s-a luat in considerare un agent etiologic necunoscut care determina aceste encefalite virale. In SUA, s-a observat o incidenta a cazurile in luna august. Epidemia a debutat in zona Bronx & Queens, cu encefalite cu mortalitate ridicata la specii aviare ciori (in special) si pasari exotice. Infectiile cu arbovirusuri aveau niste endemice in SUA, insa nu si WNV. Studiile epidemiologice au confirmat prezumtia unui virus nou. In cursul epidemiei din Romania, s-a reusit izolarea a doua tulpini de la tantarii capturati in focarele epidemice. In 1996, s-au trimis solicitari de asistenta tehnica la WHO si la CDC. Zonele din Bucuresti in care se inregistrau aceste cazuri erau adiacente locurilor de colectie a cauciucurilor uzate, zone de atractie pentru tantari. S-a constatat ca din speciile de tantari existente, specifica pentru regiunea geografica autohtona este Culex pipiens (sunt tantari peridomestici, foarte raspanditi in Bucuresti, mai putin in Delta Dunarii). S-au recoltat si probe de LCR de la pacientii internati. Doar dintr-o proba colectata timpuriu in cursul bolii s-a reusit izolarea virala pe culturi de celule, tulpina fiind apoi propagata pe animale de laborator. Confirmarea s-a facut prin virus-neutralizare, insa nu cu seruri de referinta, ci cu Ac de la pacientii infectati care au dezvoltat in convalescenta RI impotriva acestor tulpini. A urmat amplificarea virala prin RT-PCR, apoi secventierea virusului. In SUA, s-a identificat aceeasi secventa virala, transmisa de acelasi vector - tulpina Kunjin a virusului WN.

Introducerea virusului din Africa in Europa si SUAClasic, scenariul presupune introducerea din aria endemica: prin pasarile migratoare, care si-au schimbat pattern-ul migrator (posibil din cauza incalzirii globale): a) transmitere silvatica, mediata de alt tip de tantari (Culex modestus) dintr-o anume zona endemica, cu amplificare a circulatiei virusului in randul pasarilor rezidente (pasari specifice pentru o zona geografica, dar care migreaza in lunile reci), , cu mentiunea ca tantarii trebuie sa suporte replicarea virala, determinand infectie succesiva. Daca ar fi aparut in zona de migrare a pasarilor aceasta specie de tantari, scenariul ar fi fost plauzibil. b) transmitere la tantarii peridomestici, care se inmultesc in bazinele subterane si marile containere inundate cu apa poluata cu materie organica, de aici existand un risc crescut de infectii umane. prin importul direct al tantarilor viruliferi prin importul de flori si alte specii vegetale, in containere; zona vamala se afla in Bucuresti, iar la procedurile de verificare, acestea sunt controlate (deschise) si, fiind ambalate nesteril, permit circulatia tantarilor viruliferi.

In Romania, intre 1997-2012, s-au inregistrat cazuri izolate de infectii WNV. Per an, au existat 200-300 de pacienti cu suspiciune de meningita WN si nu au fost confirmate decat foarte putine, cele mai multe in 2010 47 cazuri. In SUA, lucrurile au luat o amploare foarte mare, infectia cu WNV a devenit endemica, cu epidemii periodice. S-au inregistrat >37 000 cazuri, unele severe, cu spitalizare, dintre care 4% cu forme letale. Periodic, s-au constatat infectii ecvine, cele mai multe in 2002. Virusul a persistat in SUA, cel mai probabil pentru ca tantarii viruliferi supravietuiesc conditiilor meteorologice din timpul iernii, intrucat exista zone cu temperaturi mai mari in anotimpul rece, spre deosebire de perioadele de iarna din Romania.Este posibila si translocarea virusului de catre rezervorul aviar, in zone cu lacuri si de aici in zone rezidentiale adiacente (in Bucuresti nu s-au raportat), mai des prin transmitere transovariana (femela-tantar transmite virusul).

Noi cai de transmitere sunt considerate a fi: materno-fetal (perinatal si prin alaptare); transfuzii de sange, plasma, masa eritrocitara; transplant de organe.In SUA este obligatorie testarea pentru WNV la transfuzii.

Virusurile au ajuns sa calatoreasca, astfel incat infectiile virale nu mai sunt restranse doar in anumite teritorii geografice (diversi factori, rezervoarele animale isi schimba pattern-urile de migrare etc.

RABIA

Virusul are ca poarta de intrare tegumentul, prin muscatura unui animal infectat. Se leaga de receptorul pentru Ach si se replica la nivelul placii neuromusculare initial. Sunt produsi Ac, insa nu pot neutraliza virusului decat nivelul portii de intrare. De aici, virusul disemineaza septinevritic, prin nervii periferici catre SNC, centripet.Zonele predilecte pentru replicare sunt cornul lui Ammon din hipocamp, implicat in reglarea comportamentului (infectia determina pacientului tendinta de agresivitate, sindrom de agitatie, uneori fiind necesara imobilizarea in camasa de forta) si in celulele Purkinje din cerebel. Se poate si periferic in glande salivare, glande lacrimale, la nivelul corneei ( se poate lua ca produs patologic amprenta corneana), piele ( biopsie de la nivelul muscaturii; alte produse patologice sunt biopsia cerebrala postmortem si saliva). Perioada prodromala a infectiei este variabila ca durata (2-10 zile). Atat incubatia, cat si prodromul sunt limitate in zona ranii. Cu cat rana este mai aproape de extremitatea cefalica, cu atat perioadele de incubatie si prodromul sunt mai scurte, viceversa cu cat rana este situata spre distal. Faza acuta a sindromului neurologic debuteaza, de obicei la 1saptamana pana la 6 luni de la muscatura, rar 1-2 ani. Debutul intotdeauna are un tablou clinic caracterizat de senzatie neplacuta de iritatie si hipersensibilitate la nivelul ranii (indiferent daca este proaspata sau cicatrizata de mult timp). Este urmat de sindrom febril moderat, cu greata si varsaturi. Cel mai frecvent, pacientul este trimis acasa cu diagnosticul de gastroenterita virala. Manifestari specifice ale infectiei la om sunt hidrofobia (exclusiv la om; hidrofobia se datoreaza spasmului persistent al musculaturii implicate in deglutitie orice stimul, inclusiv vizual, determina spasmul, justificand frica), aerofobia si (??).

Invariabil, evolueaza la coma (intr-o perioada scurta sau mai lunga), cu decesul pacientului, prin stop cardiac sau dupa o perioada de paralizie prin insuficienta respiratorie. Sunt raportate foarte putine cazuri de supravietuitori. Recent, s-a reusit prin coma indusa terapeutic, prin blocarea receptorilor Ach, pacienta ramanand doar cu sechele de tipul unor fasciculatii musculare (minore).

Diagnosticul se face prin izolare virala si frotiu din culturi celulare. Patognomonice sunt incluziile intracitoplasmatice corpii Negri si corpii Babes-Negri (sunt de fapt neuroni infectati fagocitati de celulele gliale - neurofagie);

Pentru a preveni infectia cu virus rabic, in cazul unei muscaturi, primordial se realizeaza toaleta ranii cu apa si sapun, in abundenta, apoi se dezinfecteaza rana cu betadina.

VaccinareVaccin antirabic inactivat se administreaza IM, in 5 doze; se asociaza cu seroprofilaxie pasiva (prin administrare de IgG anti-rabice in jurul ranii si intraabdominal datorita suprafetei mari de absorbtie; sunt Ig din plasma donatorilor vaccinati, prin urmare este un vaccin foarte scump, putin disponibil; se mai folosesc Ig din ser ecvin, care pot da efecte adverse, dar este o alternativa acceptata de WHO, cu avantajul ca neutralizeaza foarte bine virusul). Vaccin viu atenuat cu modificari la nivelul proteinei; se administreaza la animale (in Romania, rezervorul natural este reprezentat de vulpi si caini) se pun carcase de pui vaccinate, care asigura imunizarea animalelor-rezervor. 3