CURS 5 ANTIBIOTICE Antibioticele Sunt substane antimicrobiene obtinute prin biosintez bacterian, exemplu: streptomycete, Bacillus spp., sau fungi Chimioterapicele Sunt substane antimicrobiene obtinute prin - sintez n laborator, - produi de semi-sintez, cnd pe un nucleu elaborat de un microorganism viu se grefeaz o grupare chimic (meticilina, ampicilina, oxacilina, rifampicina) . Calittile medicamentului antimicrobian ideal: - toxicitatea selectiv, capacitatea de omor sau de a inhiba dezvoltarea microbului infectant, rmnnd inofensiv pentru bolnav, - spectrul antimicrobian suficient de larg, - bun difuziune n focarul de infecie, - persisten suficient n organism n form activ, - s nu determine reactii de sensibilizare, - microbii s nu dezvolte rezistent la acest medicament, - s coste mai putin dect alte substante cu eficient terapeutic asemntoare. Mecanisme de actiune antimicrobian ale antibioticelor Se disting 4 mecanisme majore de actiune antibacterian sau antifungic a antibioticelor. 1. Inhibarea peretelui bacterian. 2. Alterarea permeabilitii membranei citoplasmatice. 3. Inhibarea sintezei proteice 4. Inhibarea sintezei acizilor nucleici. 1.Inhibarea sintezei peretelui bacterian Este realizat de antibioticele: -lactamice, cicloserina, bacitracina, vancomicina. Antibioticele - lactamice - au n nucleul activ o legtur -lactam; - aceste antibiotice fixate pe receptorii proteici din peretele bacterian, blocheaz sinteza peptidoglicanului. Rezult distrugerea structurii de rezistent a peretelui bacterian cu explozia protoplastului. Efectul este bactericid i maxim n faza exponential de cretere a bacteriilor. Principalul mecanism de rezistent (natural sau dobndit) a bacteriiior la antibiotice -lactamice, este producerea de -lactamaze, enzime care desfac inelul - lactam, prin ruperea legturi CO-N. Toleranta se instaleaz atunci cnd antibioticul inhib bacteria, dar nu o omoar (concentratia minim bactericid este de peste 32 ori mai mare dect cea minim inhibitorie). Reactii de sensibilizare Apar la 3-5% din pacienti pn la 10% dup administrri repetate, de la boala serului pn la oc anafilactic mortal. Pot s apar sensibilizri i la cefalosporine, uneori separat, dar 6-16% sunt ncruciate. Pentru prevenirea acestor reactii, nainte de administrarea unor antibiotice -lactamice, se va verifica prin anamnez i/sau teste intradermice de testare a sensibilitii. Peniciline naturale - Penicilina G i V (i.m. i oral), - Benzatinpenicilina G (Moldaminul), - Procainpenicilina G (Efitardul). Peniciline de semisintez: - antistafilococice cu spectru limitat, - izoxantinpenicina G (oxacilina) cu administrare i.m. sau oral, - cu spectru extins: aminopeniciline - ampicilina, amoxicilina; - carboxipeninilinele - carbenicilina, ticarcilina, termocilina (rezistent la lactamaz); - ureidopeniciline i piperazine - mezlocilina, azlocilina, piperacilina; - amidinopeniciline - amidocilina sau mecilinam. Cefalosporine - generaia I cefazolina, - generaia II (cefoxitina, cefuroxima), - generaia III (ceftrixona, ceftazidima, cefsulodina). Cefalosporina C (produsul natural al Cephalosporium aremonium) este obtinut tot prin

semisintez, este la originea numeroaselor cefalosporine. Carbapeneme - Imipenemul, Cilosratin, Monolactame - Aztreonam. Cefalosporinele, imipenemul i aztreonanul, fiind cele mai scumpe antibiotice, utilizarea lor, chiar n infecii grave, trebuie justificat. Unele peniciline de semisintez rezistente la -lactamaz (cloxacilina), sau substante fr activitate antibiotic per se, ca acidul clavulanic sau sulbactamul, se fixeaz ireversibil n peretele bacterian i inactiveaz -lactamazele. Prin aceasta protejeaz penicilinile sensibile la -lactamaze, administrndu-se concomitent.Ex.Augmentin(amoxicilina+acidclavulanic),Unasyn(ampicilina+sulbactam) Cicloserina este analog structural al D-alaninei, inhib alaninracemaza i prin aceasta sinteza dipeptidului D-alanin D-alanin, din structura peptidoglicanului. Vancomicina Se fixeaz pe dipeptidul D-alanin D-alanin ei impiedic reactia de transpeptidare. Bacitracina Este un polipeptid ciclic produs de Bacillus subtilis blocheaza la nivelul membranei celulare defosforilarea lipidului de transfer al lanurilor de peptidoglican, acionnd la nivelul membranei celulare, este un antibiotic toxic. 2. Alterarea permeabilitii membranei citoplasmatice Este realizat de antibiotice (polipeptidice, poliene). Efectul este bactericid i se exercit n toate fazele de cretere. Antibioticele polipeptidice: Polimixine i poliene. Polimixinele Sunt produse de Bacillus polymixa, sunt polipeptide bazice cu structur lineara. Sunt active asupra bacililor Gram (-). Utilizare terapeutic au numai: Polimixina B, Colimicina (polimixina E). Resorbia digestiv este slab, cea parenteral este buna. Polienele Polienele: Amfotericina B, Nistatin Sunt produse de specii de Streptomyces, au efect fungicid, prin fixarea de steroli din membrana citoplasmatic a acestor microorganisme, dar absent la bacterii. Sunt antibiotice toxice. 3. Inhibarea sintezei proteice Este realizat de: - aminoglicozide (streptomicin, kanamicin, neomicin, gentamicin); - macrolide (eritromicin, oleandomicin, spiramicin); - lincosamide (lincomicina, clindamicina); - cloramfenicol; - tetracicline. Aminoglicozidele Sunt produse de specii de Streptomyces Efectul este maxim n faza de cretere exponenial. Celelalte aminoglicozide au mecanisme similare, absorbtia digestiv este slab, dar cea parenteral este bun. In grade diferite, au efect toxic asupra perechii a VIII a de nervi cranieni (acusticovestibular) i asupra rinichiului, dup administrare prelungit. Prin semisintez, spectrul antibacterian al unor aminoglicozide a fost lrgit. Amikacina (obinut prin acetilarea kanamicinei), s-a obinut rezisten fa de enzimele de inactivare Netilmicina (obinut din sisomicin). Tetraciclina Este produs de Streptomyces aureofaciens, se fixeaz pe subunitatea ribozomal 30 S i inhib sinteza proteic Efectul este bacteriostatic. Rezistena apare prin producerea unei enzime care determin eliminarea rapid a antibioticului din bacterie. Macrolidele: - eritromicina i lincosamidele (lincamicina, clindamicina) - sunt produse de specii de Streptomyces. - toate aceste mecanisme sunt bacteriostatice. Cloramfenicolul Efectul este bacteriostatic. Prin intoxicarea celulelor stem medulare, cloramfenicolul poate determina anemie aplastic mortal. Rezistenta apare la bacteriile care produc cloramfenicol-acetiltransferaz.

4. Inhibarea sintezei acizilor nucleici Este realizat de: sulfamide, trimetoprim, qhinolone, novobiocin, rifampicin. Sulfamidele Sunt produi de sintez, analogi structurali ai acidului paraaminobenzoic (PABA), un metabolit esenial pentru sinteza acidului folic. Efectul este bacteriostatic. Toxicitatea este selectiv. Pot determina sensibilizri (febr, eruptii cutanate, poliartrit nodoas, etc.). Trimetoprimul Este un chimioterapic cu aciune bacteriostatic, blocheaz sinteza acidului folinic prin inhibarea dihidrofolat-reductazei. n practic se folosete amestecul 5 pri Sulfametoxazol + 1 porie Trimetoprim care se numete Biseptol sau Cotrimoxazol si are efect bactericid. Qhinolonele: acidul nalidixic, fluorochinolonele (ciprofloxacina, norfloxacin, enoxacina, ofloxacina) sunt chimioterapice bactericide. Novobiocina Este antibiotic bacteriostatic, produs de Streptamyces niveus blocheaz giraza ADN. Rifampicina Derivat de semisintez al Rifamicinei (produs de Stereptomyces mediteranei) se fixeaz pe ARN polimeraz, ADN dependent i blocheaza, cu efect bactericid, transcrierea mesajului genetic. Mitomicina i Actinomicina Se fixeaz pe ADN, inhib replicarea i transcriptia, sunt foarte toxice, folosite numai la studierea metabolismului acizilor nucleici. Celulele tumorale sunt mai sensibile dect cele normale la aciunea acestor antibiotice. Criterii de evaluare a sensibilittii la antibiotice Se consider un germen rezistent atunci cnd concentratia de antibiotic pe care o suport este mai mare dect cea atins in vivo. Concentratia in vivo este determinat de doza de antibiotic administrat, care nu poate depi anumite valori, peste care antibioticul se consider nociv pentru organism. Indicatorii de baz prin care se exprim activitate unui antibiotic in vitro" sunt: - Concentratia minim inhibitorie (C.M.I), care este cea mai mic cantitate de antibiotic care poate inhiba tulpina testat. - Concentratia minim bactericid (C.M.B), este cea mai mic cantitate de antibiotic care poate omori tulpina testat. Cele dou valori se exprim n ng/ml. De obicei se determin C.M.I fiind cel mai elocvent parametru pentru tratamentul cu antibiotice. C.M.I se poate determina prin: - metode cantitative (antibiograma diluiilor de antibiotic n mediu lichid - metode calitative (antibiograma difuzimetric), sau prin ambele - testul E. Controlul de laborator al eficientei tratamentului cu antibiotice Se practic numai n anumite situatii: - fie pentru a evidentia eficienta antibioterapiei, - fie pentru evidentierea nocivitii tratamentului. Se calculeaz 2 parametrii: N.E.I (nivelul de eficient inhibitorie), se calculeaz prin determinarea nivelului de antibiotic/ml i C.M.I, astfel: N.E.I = nivelul de antibiotic/C.M.I, N.E.B (nivelul de eficient bactericid) care se calculeaz: N.E.B = nivelul de antibiotic/C.M.B. Interpretarea rezultatelor:un N.E.I sau un N.E.B care are cel puin valoarea de 4-8 indic o antibioterapie eficient. Controlul eficientei Metode rapide Dozarea n dinamic a concentratiei de Proteina C reactiv (CRP) Valoarea normal in ser a CRP este pana la 1 mg/dl Antibioticoterapie eficient: - scderea concentratiei de CRP cu o perioad de njumtaire de 24 h. - normalizarea concentratiei CRP semnific vindecarea clinic. Antibioticoterapie ineficient - creterea persistent a CRP la sfritul curei de antibiotice prevestete recderea sau recurena infectiei. - evolutia liniar (mai rar exponential) a CRP semnific: - dozarea insuficient a medieamentului, - rezistenta microbului infectant, - constituirea unui proces supurativ localizat, - existenta unei boli neinfectioas sau n absena ei pronostic grav. Metode lente (cu rspuns n 48 h) 1. Determinarea nivelului de eficient inhibitorie (N.E.Z) a umorilor

1

Principiu: se determin cea mai mare diluie de ser, LCR, etc. care inhib tulpina infectant recent izolat de la bolnav. Indicatii: monitorizarea antibioticoterapiei la pacienii cu endocardite subacute, septicemii, meningite bacteriene. 2. Dozarea antibioticelor n umori este indicat cnd: - se administreaz antibiotice potential toxice, - se trateaz pacientii cu deficiente metabolice i excretorii (hepatice, renale), - se administreaz antibiotic nou sau pe o cale nou. Principiu: se determin concomitent, n conditii identice, rspunsul unei tulpini de referint, foarte sensibil, fat de un gradient de concentratii ale antibioticului administrat i fa de dilutii ale probelor prelevate dup administrarea antibioticului. Mecanisme de rezistent bacterian la substane antibacteriene Rezistena microbian la antibiotice reprezint capacitatea unor microorganisme de a supravieui i de a se multiplica n prezena antibioticului. Pot fi mecanisme de rezisten natural i rezistent dobndit Rezistena natural reprezint rezistena tuturor membrilor unei specii bacteriene fat de un antibiotic i este determinat genetic de exemplu rezistenta bacililor din genul Mycabacterium la penicilina G. Rezistenta dobndit este rezistena care este achizitionat de unele tulpini din specia respectiv in anumite circumstante. Ea poate fi cromozomial sau extracromozomial Tipuri de rezistent - monovalent (fa de un agent antimicrobian). - plurivalent (fa de mai muli ageni antimicrobieni); - direct (leag o bacterie de un antibiotic), - incruciat (rezistena unei bacterii fa de mai multi agenti antimicrobieni cu structur i/sau mecanism de actiune asemntor. Ex: rezistenta la cefalosporine a bacteriilor care produc -lactamaze). Dup ritmul de instalare poate fi: - tip rapid de instalare (monostadial, numai la o generaie), - de tip lent de instalare (pluristadial, la mai multe generaii).

2