ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE

Membrana extern a bacteriilor Gram-pozitive i Gram-negative. Antimicrobial difuzeaz uor prin peretele bacteriilor Gram-pozitive, dar trebuie s intre prin porinele Gram-negativilor.

ISTORICTerapia antiinfecioas are nceputul n timpuri strvechi cnd se foloseau diverse preparate naturale.1929 FLEMING descoper penicilina care a fost purificat abia n 1939 de FLOREY i CHAIN la Oxford University.1930 DOMAGK descoper PRONTOSIL o sulfamid eficient n tratamentul infecei streptococice.

CLASIFICAREDup mecanismul de aciune:Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian;Inhibitori ai membranei citoplasmice,Inhibitori ai sintezei de acizi nucleici;Inhibitori ai sintezei proteice;Inhibitori ai metabolismului acidului folic.

I. BETALACTAMINELE Au fost iniial substane naturale apoi au fost sintetizate chimic.

I.A. PENICILINELE izolate din mucegaiul PENICILLIUM NOTATUM. MOD DE ACIUNE- bactericid , pe peretele bacterian . Inhib sinteza prin blocarea enzimelor implicate n sinteza peptidoglicanului.

SPECTRU- antibiotice active pe bacteriile Gram+ iniial. Produsele semisintetice au spectru mult mai larg cuprinznd coci Gram negativi, bacili Gram pozitivi, bacili Gram negativi.

CLASE DE PENICILINEGrupa penicilinei G- injectabil,activ doar pe Gram pozitivi. Penicilina V rezistent la aciunea sucului gastric.Grupa meticilinei- rezistent la penicilinaza stafilococului;Grupa penicilinelor cu spectru larg-au aciune i pe bacilii Gram negativi. Ampicilina i derivaii ei.Penemii i Carbapenemii-semisintetice, rezistente la betalactamaze.

TOXICITATEA Sczut.Principalul efect secundar este cel alergic. 1%- 10% din persoane au alergie la peniciline.Necesar testarea prin i.d.r.

I.B.CEFALOSPORINELECEFALOSPORINA C primul produs izolat din Cefalosporium acremonium n 1960.Mod de aciuneBactericid, inhib sinteza peretelui bacterian.SPECTRULarg, acioneaz pe bacteriile Gram pozitive i pe cele Gram negative.

CLASIFICARESunt mai multe generaii de cefalosporine:Cefalotin, Cefalexin;Cefuroxim, Cefamandol, Cefoxitin;Cefotaxim, Ceftazidim

TOXICITATESczut.Alergie mai sczut dect n cazul penicilinelor.Toxicitate renal prin mecanism alergic.

Rezistena la betalacatminePrin producerea de betalactamaze :Penicilinaze,Cefalosporinaze.

II.AMINOGLICOZIDELEPrimul din clas a fost streptomicina izolat de WAKSMANN din Streptomyces griseus n 1944.Alte aminozide: kanamicina, amikacina, tobramicina, neomicina, spectinomicina etc.Se adimistreaz injectabil.

MOD DE ACIUNE

Se fixeaz pe ribozomi unde mpiedic sinteza proteinelor prin erori de lectur a codului genetic la nivelul fraciunii 30S.Sunt bactericide.

SPECTRUAu spectru larg: coci Gram +, bacili Gram -, bacil tuberculos.

Spectinomicina se administreaz n doz unic n blenoragie.

Rezistena la aminozide

Prin producerea de enzime acetilaze, adenilaze, fosforilaze care inactiveaz antibioticul.

TOXICITATEAfectare toxic labirintic: cefalee, tulburri de echilibru, ameeli.Afectare toxic auditiv: zgomote n urechi, scderea audibilitii, surzire.Afectare renal: proteinurie, oligurie.

III. CLORAMFENICOLUL i derivaiiIzolat de Ehrlich n 1947 din Streptomyces venezuelae. Mod de aciunePri inhibiia sintezei proteice la nivelul ribozomilor pe fraciunea 50S (mpiedic ataarea aminoacizilor la proteina nou-format).

SPECTRULarg cuprinznd Gram +, Gram -, Bacterii fr perete (Ricketsii, Chlamydii).Este bacteriostatic.

Rezistena bacteriilor Prin degradare enzimatic.

AvantajePenetreaz bine n LCR (1/2 din nivelul sanguin) i n ganglionii mezenterici.

TOXICITATEEfect toxic grav pe mduva hematopoetic, determin aplazii ireversibile prin mecanism necunoscut.Sindromul Grey la nou-nscut prin deficit de conjugare a bilirubinei.Utilizare restrns la febra tifoid, n meningite i n abcese cerebrale.

IV. TETRACICLINELE

Izolat n 1947 clortetraciclina din Streptomyces aureofaciens.

Bacteriostatice.

MOD DE ACIUNEMECANISMUL DE ACIUNE ESTE CONTROVERSAT.Se presupune c fixeaz diveri ioni metalici.Se presupune c mpiedic sinteza proteinelor prin mpiedicarea atarii aminoacizilor la ribozomi.

SPECTRULarg: bacterii Gram +, Gram -, bacterii cu perete deficient (Ricketsii, Chlamydii, Mycoplasme).

Se concentreaz bine intracelular ceea ce le face utile n terapia infeciilor cu bacterii care supravieuiesc intracelular.

TOXICITATEDiaree prin dezechilibru florei intestinale.Sunt interzise la gravide (efect teratogen) i la copii pn la 2 ani. Determin la copii o coloraie galben a dentiiei i o structur friabil a acesteia.

V. MACROLIDELEAu fost izolate n 1952 de ctre Ehrlich din Streptomyces erithreus.Importani:ERITROMICINALINCOMICINASTREPTOGRAMINELE.

MOD DE ACIUNE

Sunt bacteriostatice.Pot fi bactericide n concentraii mari.Acioneaz prin inhibiia fraciunii 50S a ribozomilor.

SPECTRULimitat se suprapune peste cel al penicilinei G. Eritromicina este antibioticul de elecie n infeciile streptococice la alergicii la peniciline.

TOXICITATESczut.Pot da manifestri patologice minore digestive: greuri, vrsturi,diaree.Rar eritromicina poate fi hepatotoxic.

VI. RIFAMICINELE

Au fost izolate n 1952 din Streptomyces meditteranei.

Produsul principal este RIFAMPICINA.

Mod de aciuneInhib sinteza ARN-ului prin inhibiia ARN-polimerazei i prin inhibarea transcrierii ADN n ARNm.RIFAMPICINA ESTE UN ANTITUBERCULOS MAJOR. Atinge concentraii mari n sput.

SPECTRULarg.Utilizarea maxim o are n tuberculoz.Rar se folosete n profilaxia meningitelor cu meningococ i n infecii stafilococice severe.

TOXICITATESczut.Posibil toxicitate hepatic prin colestaz.Asociat cu hidrazida pot determina icter . Se ntrerupe tratamentul cu hidrazid urgent.Interfer cu hormonii diminundu-le aciunea (n Addison, anticoncepionale).

VII. POLIPEPTIDELE

Au fost izolate n 1947 din cultur bacterian (Bacillus).

POLIMIXINELE au fost izolate n 1947 din Bacillus polymyxa.

MOD DE ACIUNEAsemntor cu al detergenilor, se fixeaz pe membrana citoplasmatic a bacteriilor pe care o altereaz producnd tulburri de permeabilitate. Polimixinele se combin cu fosfolipidele membranei. Echilibrul osmotic al celulei este rupt ceea ce duce la moartea bacteriei.

SPECTRUSunt bactericide.

Sunt active pe bacilii Gram negativi excluznd Serratia , Bacteroides. Sunt active pe bacilul piocianic.

Sunt utilizate n infecii urinare cu bacili Gram -, n infecii cutanate.

TOXICITATESunt toxice pentru aparatul renal. Determin insuficien renal progresiv nsoit de semne neuro-psihice (parestezii, grea).

Chimioterapice antibacteriene Sunt substane obinute chimic.

DOMAGK descoper n 1935 c un colorant folosit industria vopselurilor care vindec oarecele infectat cu streptococ.

SULFAMIDELE1940- WOODS i FIELDS descoper modul de aciune al sulfamidelor care const n inhibarea sintezei folailor prin analogie structural cu acidul paraaminobenzoic. Se blocheaz dihidrofolat-reductaza i este inhibat sinteza bazelor purinice i pirimidinice.

MOD DE ACIUNE

inhibiia competitiv a PABA

Spectru larg bacterii Gram + i Gram - , protozoare.

Bacteriostatice.Sulfamide cu aciune general: sulfadiazina, sulfametoxazol + trimetoprim ( biseptol, septrin)Sulfamide cu aciune intestinalSulfamide cu aciune pe Mycobact. Leprae: Dapsone

TOXICITATEAccidente renale prin precipitarea cristalelor ;Alergii, mai ales cutanate;Anemie hemolitic la bolnavii cu deficit de glucozo-6-dehidrogenaz;

QUINOLONE si FLUOROQUINOLONE

Antibiotice de sintez ce cuprind acidul nalidixic si derivaii sai.

Clasificare

acid nalidixic ( Negram)Ciprofloxacin , Norfloxacin , Ofloxacin Levofloxacin Trovafloxacin

MOD DE ACIUNEInhibarea ADN-gyrazei mpiedicnd replicarea ADN bacterian.

Acidul nalidixic, descoperit in 1962

SPECTRU

Bactericide cu spectru larg, eficiente n special pe bacterii Gram-negative, inclusiv pe bacilul piocianic.

Indicaii: infecii urinare, genitale, pulmonare, biliare, osteite, osteo-mielite, meningite, septicemii.

TOXICITATE

Efecte secundare grave la nivelul cartilajelor si tendoanelor ( tendinite, rupturi de tendoane), artralgii, artrite;Manifestari cutanate: fotosensibilizare, dermatite exfoliative;Digestive: grea, vrsturi, gastralgii;Neurologice: cefalee, fotofobie, insomnie, vertij, acufene;Hematologice: trombocitoza/trombocitopenie, leucopenie;Contraindicatii: Copii si adolescenti: risc de afectare grava a cartilajelor. Prudenta la batrani.Gravide sau femei care alapteaza

Rezistena la antibiotice

Rezistena bacteriilor la antibiotice poate fi natural sau dobndit. Rezistena natural este un caracter de specie i este total, fiind genetic determinat. De ex., B. Koch este rezistent la peniciline, bacteriile strict anaerobe sunt rezistente la aminoglicozide.

Rezistena dobndit se datoreaz apariiei i selectrii unor mutante rezistente, prin transfer cromozomial (rar) sau extracromozomial (des) de la o bacterie rezistent la una sensibil.

Mecanismele biochimice ale rezistenei

producerea de enzime inactivatoare ( penicilinaza, cefalosporinaza);

scderea permeabilitii bacteriei pentru antibiotic ( forme L, protoplati, sferoplati)

elaborarea n exces sau modificare enzimelor care reprezint inta de aciune a antibioticului

creterea sintezei de PABA.

Rezistena dobndit poate fi fa de un singur antibiotic ( monorezistena) sau poate fi multirezisten. Fa de antibioticele nrudite poate fi o rezisten ncruciat.

Reguli generale de alegere a antibioticului n terapie

Antibioticul ales trebuie s fie activ pe tulpina bacterian (izolat i identificat), conform antibiogramei.

Antibioticul ales trebuie s difuzeze bine i s realizeze o concentraie activ n focarele n care este localizat infecia.

Antibioticul trebuie s fie ct mai puin toxic, i s nu existe contraindicaii ale pacientului la substana respectiv (alergie, sarcin, insuficien renal, hepatic, etc.)Calea de administrare (oral, I.M., I.V.,) s corespund localizrii infeciei, dozei care urmeaz s se administreze, i urgenei obinerii unei concentraii active .