CURS 4 BAZELE NEUROCHIMICE ALE COMPORTAMENTULUI

Cercetarea mecanismelor moleculare care stau la baza comportamentului în diferite tulburări

psihice şi somatice reprezintă un domeniu în continuă dezvoltare.

Neurotransmiţătorii sunt mesageri chimici implicati în funcţionarea celulară la toate nivelele

sistemului nervos central, cercetările demonstrând că imbalanţa lor sau interacţiunea lor conduc

la declanşarea unor reacţii emoţionale, inhibă sau stimulează anumite comportamente şi sunt

implicaţi în manifestarea unor procese psihopatologice.

Cunoaşterea neurotransmiţătorilor are un rol esenţial în explicarea şi înţelegerea anumitor

comportamente din sfera normalului şi a patologicului, dar constituie şi baza fundamentală în

dezvoltarea unor terapii medicamentoase şi, nu în ultimul rând, psihologice, corectoare ale

abaterilor de comportament.

La ora actuală sunt definite trei clase de neurotransmiţători: amine biogene, aminoacizi şi

peptide. Primele două categorii sunt sintetizate în terminaţiile presinaptice, în timp ce peptidele

sunt sintetizate în corpul neuronilor. Pe lângă acestea există şi alte substanţe cu rol

neuromediator şi neurotransmiţător la nivel cerebral, precum hormonii endocrini şi alte

substanţe.

În esenţă aceşti neurotransmiţători acţionează prin activarea sistemului nervos central (excitatori)

sau prin inhibarea activităţii sistemului nervos central (inhibitori). Receptorii pre şi possinaptici

sunt proteine prezente în membrana neuronilor care pot recunoaşte neurotransmiţători specifici.

Când neuronul presinaptic este stimulat, neurotransmiţătorul este eliberat în fanta sinaptică

(spaţiul dintre axonul terminal al neuronului presinaptic şi dendrita neuronului postsinaptic) şi

acţionează asupra receptorului postsinaptic. Există mecanisme active şi pasive care reglează

concentraţia de neurotransmiţători. Astfel, după ce sunt eliberaţi în fanta sinaptică, ei sunt

îndepărtaţi pasiv prin simpla difuzie în ţesutul local, în timp ce îndepărtarea activă presupune

recaptarea de către neuronul presinaptic sau degradarea de către enzime precum

monoaminoxidaza sau acetilcolinesteraza. Răspunsul nervos este reglat atât de disponibilitatea

neurotransmiţătorilor, cât şi de modificări ale numărului şi afinităţii receptorilor pentru

neurotransmiţători specifici, fenomen numit plasticitate neuronală, precum şi de modul în care

semnalul transmis de către neurotransmiţători este preschimbat în mesaj la nivel neuronal. Prin

1

stimulare de către neurotransmiţători, receptorii postsinaptici pot să altereze metabolismul

neuronilor prin intermediul unor mesageri secundari (ex. calciu ionic, lipide,

guanozinmonofosfat), oxidului nitric sau metaboliţilor eicosanoizi.

Cercetări vaste în domeniu au identificat modificări variate ale disponibilităţii de

neurotransmiţători la nivel cerebral în tulburările psihice şi neurodegenerative. În depresie s-au

regăsit scăderi ale nivelului de noradrenalină, serotonină şi dopamină, mai ales în cortexul

prefrontal stâng şi sistemul limbic; în manie s-a observat creşterea de dopamină şi scăderea

acidului gama-aminobutiric, în special în cortexul prefrontal drept şi sistemul limbic; în psihoză

sunt evidenţiate creşteri de dopamină şi serotonină, alături de modificări variabile de glutamat

(creşteri/ scăderi), în special în cortexul prefrontal bilateral şi sistemul limbic; în anxietate scad

nivelele de acid gama-aminobutiric, serotonină şi creşte noradrenalina, preponderent în locus

coeruleus, cortexul prefrontal (în special în tulburarea obsesiv-compulsivă) şi girusul

parahipocampal drept; în demenţă întâlnim scăderea de acetilcolină şi creşterea glutamatului, în

special în hipocamp şi nucleul bazal Meynert (producţia de acetilcolină).

3.2.1.Aminele biogene (monoamine) cuprind catecolamine - adrenalina (A), noradrenalina (NA)

şi dopamina (DA), indolamine – serotonina, acetilcolina (Ach) şi histamina.

Acetilcolina

Iniţial, acetilcolina a fost considerată de către mulţi autori responsabilă de tulburările de

dispoziţie, care ar avea la bază dezechilibrul dintre nivelele de acetilcolină şi noradrenalină la

nivelul sistemul limbic şi al cortexului cerebral, excesul primeia conducând la depresie, în timp

ce nivelul excedentar al celei de-a doua inducând mânia. Această constatare a condus la

folosirea anticolinergicelor care operează pe receptorii muscarinici (centrali), în vederea

ameliorării dispoziţiei. Utilizate mult timp cu succes, antidepresivele triciclice au dovedit

anumite limite, printre care timp de latenţă ridicat (2-3 săptămâni) şi efecte secundare

semnificative (constipaţie, uscăciunea gurii, tulburări de acomodare vizuală, sedare, hipotensiune

ortostatică, tulburări urinare), înaintea aparitţei primelor beneficii terapeutice. Din acest motiv,

utilizarea lor a fost restrânsă, la ora actuală fiind medicamente de linia a doua, dupa inhibitorii

recaptării selective a serotoninei (SSRI).

2

Mecanismele colinergice sunt însă critice în funcţionarea cognitivă, pierderea de neuroni

colinergici sau scăderea disponibilităţii Ach prin reducerea sintezei sale de către enzima

acetilcolin-transferază, conducând la apariţia tulburărilor cognitive, precum boala Alzheimer.

Manifestările din sindromul Down, unele tulburări de mişcare sau tulburări de somn sunt şi ele

corelate cu scăderea disponibilităţii de Ach. Receptorii muscarinici joacă un rol mai mare decât

cei nicotinici în comportament şi în generarea efectelor secundare ale agenţilor psihoactivi,

blocarea lor de către antipsihotice şi antidepresive triciclice conducând la clasicele efecte

secundare anticolinergice.

Histamina este o etilamină a cărei disponibilitate este frecvent alterată de către agenţii

psihoactivi, blocarea receptorilor histaminergici de către antipsihotice ori antidepresive triciclice

conducând la sedare şi creşterea apetitului alimentar, cu repercusiuni alarmante asupra greutăţii

corporale.

Adrenalina/Noradrenalina

Catecolaminele sunt cei mai importanţi neurotransmiţători care intervin în răspunsul de “fugă sau

luptă” (fight or flight), în faţa unui pericol.

Adrenalina, ca neurotransmiţător, intervine în reglarea temperaturii corpului, a presiunii arteriale

şi a frecvenţei respiratorii. Neuronii noradrenergici sintetizează dopamina, care va fi convertită

de beta-hidroxilaza în noradrenalină. Noradrenalina joacă un rol deosebit de important în

dispozitţe (creşte cantitatea de noradrenalină în manie şi scade în depresie), apariţia stării de

anxietate, influenţează sistemul de recompensă şi starea de arousal/ alertă (Overall, 2001).

Dopamina

De o deosebită importanţă funcţională şi clinică dopamina care se găseşte în 3 structuri cerebrale

distincte:

Tractul nigrostriatal (face legătura între substanţa neagră şi nucleul caudat şi putamen). Scăderea

dopaminei din aceste structuri este asociată cu apariţia bolii Parkinson, fapt argumentat indirect

şi de: eficacitatea medicamentelor de tip levo-dopa, care ameliorează akinezia şi dezechilibrul

postural în această boală (Marsden & Fahn, 1987); efectele adverse ale tratamentului cu

3

antipsihotice neselective (care blochează receptorii dopaminergici postsinaptici din acest tract) şi

care include in cea mai mare parte simptome Parkinson-like;

Tractul mezolimbic (cuprinde structuri ale sistemului limbic: ex. nucleul accumbens, amigdala,

hipocampul, cortexul cingular) s-a dovedit a fi o structură foarte importantă în schizofrenie -

hiperactivitatea sa se asociază cu simptome pozitive (halucinaţii, ideaţie delirantă),în timp ce

hipoactivitatea lui se asociază cu prezenţa de simptome negative (apatie, asociabilitate, alogie,

aplatizare afectivă). Aceste constatări au fost demonstrate indirect de eficacitatea tratamentului

cu antipsihotice noi care au un mecanism de modulare a acţiunii receptorale, blocând activitatea

dopaminergică în regiunile unde există exces şi stimulând regiunile deficitare în dopamină.

Tractul tuberoinfundibular – dopamina inhibă secreţia de prolactină din glanda hipofizară.

Blocarea receptorilor Dopa 2 din tractul tuberoinfundibular de către antipsihotice conduce la

creşterea nivelului de prolactină şi la reacţii secundare de tipul ginecomastie, galactoree,

amenoree, disfuncţii sexuale.

Frecvent, dopamina este citată ca mediator al dependenţei de drog, în măsura în care consumul

de droguri determină creşterea secreţiei de dopamină, în special la nivelul sistemului limbic, iar

această creştere susţine, la rândul său, motivaţia pentru consumul de droguri.

Efectele serotoninei sunt duale, atât inhibitorii asupra cortexului cerebral, cât şi excitatorii la

nivelul cortexului limbic. Efectele excitatorii asupra sistemului limbic explică folosirea

inhibitorilor de recaptare selectivă a serotoninei, care cresc disponibilitatea de serotonină cu efect

pozitiv asupra dispoziţiei şi somnului, dar negativ asupra funcţiei sexuale (întârzie orgasmul),

excesul putând induce chiar simptome psihotice. Din fericire, multe din noile antipsihotice

normalizează atât secreţia de dopamină, cât şi pe cea de serotonină. Scăderea disponibilităţii de

serotonină se asociază cu depresie, scăderea controlului impulsurilor, comportament violent,

alcoolism, sindromul durerii cronice (Walton, 1975), tulburări de somn (serotonina este

principalul neuromediator responsabil de inducerea somnului lent, în timp ce acetilcolina,

dopamina şi noradrenalina induc somnul paradoxal, prin acţiune pe neuronii din locus coeruleus)

şi tulburări anxioase (tulburare anxioasă generalizată, tulburare obsesiv-compulsivă). Efectele

excitatorii asupra sistemului limbic explică folosirea inhibitorilor de recaptare selectivă a

4

serotoninei (SSRI) ca medicamente de prima linie în tratamentul depresiei, unde nivelele de

serotonină sunt scăzute.

Serotonina este implicată şi în transmiterea durerii (Walton, 1975) şi în sistemele care mediază

starea de linişte (Robinson, 1998), apetitul alimentar, sexual şi controlul impulsurilor.

Aminoacizii sunt reprezentaţi de neurotransmiţători precum acidul gamaaminobutiric (GABA) şi

glicina cu efecte inhibitorii corticale, alături de glutamat, cu efect excitator cerebral.

GABA (acidul gamaaminobutiric)

Este principalul neurotransmiţător inhibitor al SMNC, strâns legat de apariţia simptomelor

anxioase. Eficacitatea unor agenţi anxiolitici ca benzodiazepinele şi barbituricele implică

abilitatea de a creşte afinitatea receptorală a GABA, permiţând pătrunderea ionilor de clor în

neuroni, astfel încât, neuronii devin hiperpolarizaţi şi inhibaţi, iar anxietatea se remite. Creşterea

GABA a fost observată şi în depresie, dar şi în stări fiziologice precum starea de somn, unde

nivelul său este de 3 ori mai mare decât în starea de veghe (Guyton, 1972).

Glutamatul este principalul neurotransmiţător excitator al SNC, iar cercetările au demonstrat

asocierea sa cu epilepsia, bolile neurodegenerative, formarea memoriei, mecanismul morţii

celulare şi schizofrenia. Simptomele de schizofrenie au fost asociate cu alterări în receptorul

major al glutamatului – NMDA (N-metil-D-aspartat), după cum demonstrează studiile pe agenţii

farmacologici care blochează NMDA şi care induc simptome psihotice la voluntarii sănătoşi.

Creşterea susţinută de glutamat stimulează receptorii NMDA, conducând la intrarea ionilor de

calciu în neuroni. Supraexpunerea cronică la calciu va duce la degenereare şi moarte neuronală.

Memantina, un antagonist de receptori NMDA, care şi-a dovedit eficienţa în boala Alzheimer,

blochează acest influx de calciu în neuroni, prevenind astfel, degradarea şi moartea neuronilor.

Glicina este un neurotransmiţător inhibitor al SNC cu rol în reglarea activităţii glutamatului.

Neuropeptidele acţionează asupra comportamentului prin intermediul opioidelor endogene

(endorfine, enkefaline) produse de creier, cu rol în scăderea durerii şi anxietăţtii, rol în adicţie şi

reglator de dispoziţie. Efectul Placebo (răspuns subiectiv la agenţi farmacologici inactivi) pare să

fie mediat de opioizii endogeni şi sistemul dopaminergic, după cum este demonstrat de

5

administrarea de naloxonă (blocant de receptor opioid) care inhibă efectul Placebo şi eliberarea

de dopamină endogenă indusă Placebo în boala Parkinson (de la Fuente-Fernandez et al, 2001).

6