Curs 26 Pediatrie

Boli genetice de metabolism= boli multisistemice secundare unor anomalii biochimice datorate unor defecte enzimatice-enzimele pot juca rol de:

-catalizator->acumulare de produşi intermediari (boli de stocare)-transportor

-reabsorbţie şi filtrare tubulară renală-absorbţie intestinală

->produşi patologici şi anomalii biochimice-sunt boli monogenice (> 6000 entităţi),transmise A-r-clasificare:

1. tulburări în metabolismul aminoacizilor-fenilalanină->fenilcetonurie-tirozină->tirozinemie,albinism,alcaptonurie-aminoacizi cu lanţ ramificat->boala urinilor cu miros de sirop de arţar-aminoacizi din ciclul ureic->hiperamoniemii genetice

2. tulburări în metabolismul hidraţilor de C-galactoză->galactozemie-glicogen->glicogenoze (glicogenoza I->von Gierke)-fructoză->fructozuria ereditară,intoleranţa la fructoză-lactoză->intoleranţa ereditară la lactoză

3. tulburări în metabolismul lipoproteinelor-hiperlipoproteinemii genetice->tip I a,b;tip II a,b;tip III;tip IV;tip V

4. tulburări în metabolismul acizilor organici-acidoze metabolice genetice-acidemii organice

5. boli lizozomale = deficit de enzime lizozomale (hidrolaze acide)-mucopolizaharidoze->boala Hurler,boala Hunter-lipidoze->boala Gaucher,boala Tay-Sachs-mucolipidoze-glicogenoza tip II->boala Pompe

6. boli peroxizomale->deficit de enzime peroxizomale7. boli genetice ale metabolismului purinelor şi pirimidinelor8. porfirii->anomalii genetice în sinteza hem-ului9. boli genetice ale metabolismului Fe

-atransferinemia-hemocromatoza primară

10. boli genetice ale metabolismului Cu-boala Wilson-boala Menkes

-tipuri de manifestări clinice:

anorexie,vărsături,falimentul creşterii

fenilcetonurie,galactozemie,aminoacidopatii în ciclul ureic,

acidemii organicecointeresare hepatică tirozinemie,glicogenoze,galactozemie,

boala Wilson,intoleranţa ereditară la fructoză,dislipidoze

anomalii neurologice majoritatea bolilor genetice metabolicefenotip caracteristic mucopolizaharidoze,mucolipidoze,

gangliozidoze

-tablou clinic la nou-născut->simptome mimând sepsis-ul:-febră -letargie-vărsături-convulsii-comă

-tablou clinic după perioada de nou-născut:-retard mintal neexplicabil-deteriorare psihică progresivă-deficit motor-convulsii-mirosuri anormale,esp.în cursul unor boli acute-episoade de vărsături neexplicabile-acidoză-comă,hepatomegalie

Erori înnăscute în metabolismul aminoacizilor-genotip->boli monogenice,transmise A-r-nu există fenotip caracteristic-manifestări comune->handicap neuropsihic-manifestări specifice->puţine

-în albinism->decolorarea irisului,tulburări de vedere,decolorarea păruluiFenilcetonuria = deficit enzimatic de fenilalanin-hidroxilază (FAH)

-gena FAH->cromosomul 12q;există 100 mutaţii la nivelul cromosomului 12-incidenţa->1 : 10.000 nou-născuţi (Europa)-patogeneză:

-deficit FAH->acumulare de fenilalanină-acumulare de metaboliţi (acid fenilpiruvic,fenilacetic,ortodihidroxifenilacetic)->se elimină urinar ca cetone

-fenilalnina în exces afectează tirozinhidroxilaza->afectarea metabolismului melaninei-clinic:

-nou-născutul este normal-tabloul clinic se instalează după primul trimestru de viaţă-triada:

-retard neuro-psihic (IQ = 40) + spasticitate-retard somatic-hipopigmentare

+ miros de şoarece al urinii+ dermatită descuamativă

-dg.pozitiv:-fenilalanină plasmatică > 20 mg/dl-eliminare urinară ↑ de acid fenilpiruvic + acid fenilacetic

-este importantă stabilirea dg.pozitiv de la naştere->screening după Z3 de la naştere->test Guthrie (inhibiţia creşterii bacilului subtilis)-tratament->dietetic:

-obiective->↓ fenilalaninei din alimentaţie la nivelele necesare pt.dezvoltarea organismului (60-90 mg/kg la sugari;20 mg/kg după 1 an)->fenilalanina plasmatică = 2-10 mg/dl-dieta:

-fără fenilalanină->restricţie vegetariană,hipoproteică-precoce->în prima lună,cel târziu primul trimestru-durata indefinită

1. sugar-lapte fără fenilalanină->Lofenalac,Minaphen,Phenex+ cantităţi mici de lapte->dacă fenilalanina < 10 mg/dl

2. copil->alimente fără sau cu puţină fenilalanină:-mere,lămâi,morcovi,amidon,orez,zahăr,ulei vegetal

-prognostic:-bun->cu tratament-mamele cu fenilcetonurie tratată->embriopatie fenilpiruvică (microcefalie,retard mintal)

-profilaxie primară:-sfat genetic în familiile cu genitori heterozigoţi (risc de 1 / 4)

Erori înnăscute în metabolismul hidraţilor de C (glicogenoze)= anomalii ale concentraţiei sau ale structurii glicogenului-există 12 tipuri de glicogenoze->O,I-XI

-glicogenoza I->boala von Gierke-glicogenoză II->boala Pompe

-se produce o stocare de polimeri ai glucozei:1. în ficat->boala von Gierke

-nou-născut:-polipnee-cianoză-diaree-vărsături-convulsii

-sugar,copil:-hepatomegalie->ciroză-extremităţi subţiri-facies de „păpuşă”+ / - erupţii cutanate xantomatoase,hemoragice

-biologic:-hipoglicemie + cetoză-acidoză metabolică->acid lactic,acid piruvic-hipercolesterolemie-hipertrigliceridemie-administrarea de glucagon nu ↑ nivelul glicemiei

2. în miocard->glicogenoza Pompe-cardiomegalie->insuficienţă cardiacă cronică,ireductibilă

-sincope->deces-biologic:

-nu hipoglicemie,cetoză,acidoză metabolică,hipercolesterolemie-administrarea de glucagon ↑ nivelul glicemiei

3. în musculatura scheletică-hipotonie-crampe musculare,tumefacţii+ / - mioglobinurie după efort-biologic->nu hipoglicemie,cetoză

4. absenţa glicogenului hepatic->glicogenoza 0-crize de hipoglicemie-acidocetoză-retard psihic-biologic:

-glicemia se menţine prelungit ↑ postprandial-administrarea de glucagon nu ↑ nivelul glicemiei

Boli lizozomale de stocare= defecte ale hidrolazelor lizozomale->acumularea sau nedegradarea de produşi metabolici-caracteristici->dismorfism + / - deficit mintal

1. mucopolizaharidoze->stocare de MPZ acide-există 7 tipuri-patognomonic->dismorfism gargoilic

-clinic:-facies grosolan-frunte bombată-rădăcina nasului ştearsă-narine lăţite-buze groase-macroglosie -dinţi mici-păr aspru-cifoză,abdomen mărit,visceromegalie-membre îndesate cu mişcări articulare limitate,degete flectate-voce groasă,glaucom-hipoacuzie,deficit mintal

-Rx:-vertebre dorsale turtite,sub formă de pintene (incidenţă latero-laterală)-diafiza oaselor lungi îngroşată-metacarpiene piramidale

-biologic:-MPZ urinare ↑-leucocite->corpi Alder-Reilly (granulaţii bazofile)

2. lipidozea) sfingolipidoze

-boala Gaucher-cea mai frecventă boală lizozomală-genetică->deficit de β-glucozidază secundar unor mutaţii pe cromosomul 1q-> acumulare de metaboliţi (glicozilceramidă) în lizozomii din macrofagele tisulare-fiziopatologie->acumulare de glicozilceramidă în:

-celulele Kupffer + splină->hepatosplenomegalie-osteoclaste->osteoporoză,osteoliză-măduvă hematopoetică->pancitopenie-macrofage alveolare->suferinţă respiratorie

-clinic->există 3 tipuri-tipul 1->intelect normal->se poate trata

-fund de ochi->pată maculară roşie-cireşie-tratament:

-splenectomie-transplant medular-substituţie enzimatică cronică-terapie genică

-profilaxie:-risc de recurenţă = 25%-dg.prenatal->deficit de β-glucozidază în celulele amniotice sau corionul vilozitar cu întreruperea sarcinii

b) sfingomielinoze->boala Niemann-Pick-există splenohepatomegalie,nu dismorfism+ / - encefalopatie-fund de ochi->pată maculară roşie-cireşie

c) gangliozidoze->boala Tay-Sachs->dismorfism gargoilic + encefalopatie3. mucolipidoze

-există 4 tipuri-dismorfism gargoilic-encefalopatie