Curs 2 endocrinologie 5 noiembrie 2013

Patologia endocrina hipotalamo-hipofizara

La nivelul tijei pituitare exista sistemul port hipotalamo-hipofizar, alcatuit din vase de sg, artere, vene. El permite ca secretia de la nivelul hipotalamusului, unde sunt hormonii stimulatori pt adenohipofiza (hh releasing sau liberina) sau cei care inhiba secretiile unora din hh adenohipofizari, sa treaca de la hipotalamus la hipofiza si exista si circulatie inversa – hh de la niv hipofizar pot ajunge la nivelul hipotalamusului. In tija se mai gaseste un tract nervos format din axonii unor neuroni, in 2 nuclee – supraoptic si paraventricular, care sintetizeaza hh – vasopresina (ADH) si ocitocina. Terminatiile acestor axoni se gasesc in hipofiza post – ea nu sintetizeaza nimic, doar elibereaza. La niv tractului, o parte din ei se termina la eminenta mediana, altii merg la neurohipofiza. Leziune la niv tijei – daca e foarte aproape de hipofiza, poate aparea un diabet insipid partial; cu cat e mai sus – diabet insipid total.

Superior si anterior se afla chiasma optica. Un adenom hipofizar poate comprima chiasma optica => hemianopsie.

Hipofiza – diametrul max poate fi de 15 mm, dar e extrem de bine vascularizata – e f sensibila la ischemie.

Hipofiza ant secreta:- TSH – stimuleaza tiroida; la niv hipotalamic TSH este stimulat de catre TRH (TSH/tireotrope

releasing hormone); - ACTH (cu MSH incorporat la om; numai la animale se secreta separat – proopiomelanocortina –)

MSH stimuleaza pigmentarea; ACTH stimuleaza glanda suprarenala, stimuleaza cortizolul si androgenii corticosuprarenalieni (nu stimuleaza zona glomerulara care elibereaza mineralocorticoizi, acolo mecanismul de reglare e prin sistemul renina-angiotensina-aldosteron); corticotrope releasing hormone CRH stimuleaza secretia de ACTH

- gonadotropii – FSH, LH – actioneaza pe testicul si pe ovareo FSH la niv testiculului stimuleaza dezvoltarea testiculara si cresterea tubilor seminiferi –

spermatogeneza + stim secretia inhibineio LH la niv testicular, merge pe celulele Leydig care elibereaza testosteron, deci LH stim

secretia de testosterono FSH la niv ovarului – stimularea foliculogenezeio LH la niv ovarului – determina ovulatia, se transforma foliculul de Graaf in corp

progestativ, apoi secretia corpului progestativ – secreta estrogeni si progesteron GnRH stimuleaza secretia acestor hh (gonadotropine releasing hormone)

*tropii – actiune de trop, morfologica, creste glanda tinta + a 2a actiune de a stimula secretia hormonala

manifestari strict legate de hho de ACTH: hiperpigmentare; lipsa ACTH – depigmentare

- hh de crestere STH sau GH (growth hormone)– reglat la niv HT – e stimulat de GHRH (growth hormone releasing hormone) ; e inhibat de somatostatina; are efecte mediate prin IGF1 (insuline-like growth factor) ( sau somatomedina C – nu se mai foloseste acest termen); actiuni metabolice directe pe muschi ( anabolizant proteic), os, tes adipos

- prolactina – stimuleaza secretia lactata – estrogenii stimuleaza secretia de prolactina; prolactionoame prepubertar – amenoree, nu se dezvolta sanii; exista receptori pt prolactina la niv ovarului; poate avea efecte pe os , se asociaza cu osteoporoza; inhibata de dopamina

Daca este afectata tija, avem deficit de TSH, MSH, STH, gonadotropi, ACTH. Va fi in plus prolactina, pt ca nu mai vine dopamina de sus. Apare diabet insipid.

Adenoamele hipofizare- 15% din neoplasmele intracraniene- cea mai frecventa leziune care apare in saua turceasca; la acest niv mai pot aparea:

o poate hernia un chist subarahnoidian in saua turceasca, presiune permanenta a LCR, se tot mareste si devine sa balonizata;

o mai poate exista un anevrism la acest nivel, pe aici ies carotidele; o poate fi o tumora care vine de deasupra , cum este craniofaringiomul, este o tumora din

resturile pungii lui Rathke- incidenta 2 la 100.000- pot fi adenoame monoclonale (secreta un singur tip de hh), pot fi policlonale, pot fi clinic mute

sau silentioase dpdv functional (nici expresie a excesului de hh, nici expresie a deficitului de hh, de obicei descoperit accidental imagistic)

- dpdv clinic, 3 tipuri de manifestario manif legate de marimea tumorii o manif legate de hipersecretia unui hormono atunci cand tum sunt f mari, manif ale insuficientelor acestor hh

- adenoamele hipofizare sunt caracterizate complet numai imunohistochimic; imunocitochimie – ce tip de granule secretorii sunt + daca chirurgul a scos adenom sau hipofiza normala

- clasificarile adenoamelor hipofizare o dupa tipul de celule secretante

cu celule lactotrofe – cele mai frecvente din cele secretante – secreta prolactina cu celule somatotrofe – secreta STH combinatii

si prolactina, si STH corticotrofe – secreta ACTH f rar tireotrofe care secreta TSH pot fi plurihormonale – LH si TSH si FSH si ACTH de ex formate din celule nefunctionale

*TSH, FSH, LH si HCG au structura asemanatoare si sunt glicoproteine – sunt formate din 2 tipuri de lanturi care se leaga intre ele – lanturi beta specifice fiecarui tip de hh, si lanturi alfa care sunt comune

Hiperplazia cel gonadotrofe – cresterea (cantitativa) lanturilor alfa.

Foarte rar – oncocitoame – maligne, ff rare, extrem de invazive, exista markeri de agresivitate (K67 (?) foarte frecvent afecteaza osul, metastaze).

*cancerul tiroidian nediferentiat – f agresiv, mai traieste in medie 2 luni, f rar.

Factori implicati in patogenia tumorilor hipofizareAdenoame hipofizare familiale

- se stie gena, pe ce cr e gena respectiva, se stiu mutatiileo MEN 1o complex Carneyo mutatii ale genei AIP (aryl hyrdrocarbon receptor interacting protein)o defecte la niv factorilor de transcriptie ex exces de Prop-1

Celelalte tipuri de adenoame, sporadice, ar putea explica afectarea tot factorii genetici.

*Factori genetici implicati- activare oncogene - proliferare celulara- inhibitori - afectare factor supresor

Factori periferici (la animale, nu la om)- insuficienta organelor periferice - ovar , tiroida, suprarenale

Factori hipotalamici- productie excesiva de GHRH sau CRH- activare de receptori- deprivare de dopamina

Factori de mediu- estrogeni – mai ales prolactionoame – obligativitatea dozarii prolactinei- iradierea – poate declansa o mutatie

Clinica sindromului tumoral hipofizar

Manifestari clinice – sdr de masa tumorala:

- tb sa fie un macroadenom, peste 1 cm; (orice formatiune sub 1 cm este microadenom) – poate da un anumit tip de manifestari

o prin efectul de masa – sufoca celulele hipofizare normale, saua turceasca e f stramta – insuficienta hipofizara; cand depaseste saua turceasca si face compresie pe tija – al doilea mecanism prin care apare insuf hipofizara pt ca nu mai vin releasing hh

o defectul de tract optic, pt ca exista chiasma optica superior – defecte de camp vizual superior sau bitemporal, cecitate, scaderea perceptiei culorii rosu, scotom

o hipotalamus – disfunctia SN autonom, afectare apetit, modificare aport lichidian – diabet insipid cu poliurie si polidipsie, comportamente, modificarea reglarii temp, modificarea ritmului somn-veghe, diabet insipid

o afectarea tijei pituitare – hiperprolactinemie functionala, diabet insipid centralo sinus cavernos – diplopie, pareza faciala, oftalmoplegie, ptoza palpebrala

*diplopia din oftalmopatia Graves – muschii din ext GO sunt infiltrati, nu se mai relaxeaza si nu se contracta cum trebuie, rezulta miscarile GO sunt asinergice; ii acopar un ochi si vede bine, cu ambii vede dublu;afectarea centrala, a unuia dintre oculomotori – ii acopar un ochi, vede tot dublu

o lobul temporal – convulsii uncinanteo lobul frontal – anosmie, tulb de personalitateo central – dementa, cefalee, hidrocefalie

Paraclinic- examen oftalmologic obligatoriu – camp vizual, fund de ochi- RMN (de preferat ) – hipofiza post e mult mai alba, CT

Ddx cu masele paraselare- chiste- malformatii si hamartoame- tumori de alt tip (craniofaringiom, cand creste f mult si comprima chiasma optica sau tija; gliom;

meningiom; metastaze de la san si de la prostata)- anevrisme, histiocitoza, hipofizita (afectiune a tijei in principal, sau a HT , boala autoimuna, tija

de la 2 mm poate ajunge de 6 mm sau mai mare)

Dg cel mai important, de certitudine, daca a fost operat – anatomia patologica.

Tumora hipofizara- poate avea sdr tumoral sau nu; daca are – RMN - apoi tb sa pun in evidenta daca are sau nu secretie hormonala:

Tumori hipofizare cu hiperfunctie

Acromegalia- dureaza un minim de 10 ani pana se diagnosticheaza- peste 50% din celulele hipofizare sunt cu STH; reglare la niv hipotalamic - stimulator GHRH,

inhibitor somatostatina; hipofiza secreta STH, la nivel hepatic exista receptori pt STH si apare secretia de IGF1; IGF1 mare, STH mare; IGF1 mare pt varsta si sex, merg mai departe cu investigatii hormonale; grelina secretata de stomac are si ea efect pozitiv in secretia STH

- efectele STH o care merg prin intermediul IGF crescute – crestere somatica generala (stimulare trofica

si functionala) + cresterea functiilor condrocitare (stimuleaza cresterea liniara sau daca s-a incheiat cresterea ingroasa osul, rezulta modificari maini, picioare, nas, mandibula)

o la niv hepatic stimuleaza gluconeogeneza – diabet zaharat secundaro la niv tes adipos – stim lipoliza – cresterea AG liberio muschi – creste sinteza de proteine si masa slaba

- prognatism mandibular – dintii de jos mult mai in fata- spatii intre dinti- se mareste piramida nazala- are piele mai multa, cutis girata (piele in exces la nivelul capului, posterior)- falduri pe frunte; - macroglosie; - maini mari, picioare mari- macroglosia – apnee de somn- cardiomiopatie dilatativa- HTA, o multime de complicatii daca nu sunt tratati la timp- diagnostic de acromegalie in evolutie

o screening – IGF1 - 1 singura dozare, nu e greu de facut, dar tb sa fie laborator bun si sa dea valorile normale pt varsta si sex – valoare crescuta a IGF pt varsta si sex

o bazal – GH peste 40 nanograme; o obligatoriu test de supresie daca gasesc bazal mare – test de toleranta la glucoza orala

TTGO (sau hiperglicemie provocata sau OGTT oral glucose tolerance test) glucoza in 300 ml apa , i se ia bazal GH si glicemia, apoi la 30 min, 60 min, 120 min, se dozeaza si glicemia si GH; tb sa am val mare a glicemiei; la 2 ore val maxima 140 N, peste 140-200 pana in 2 h = toleranta scazuta la glucoza; GH peste 1 nanogram

o media GH pe 24 h – 4 probe la interval de 4 h, peste 2,5 ng/ml inseamna ca exista celule care secreta autonom hh de crestere

- ecografie cardiaca pt CMD, colonoscopie pt asocierea cu cancerul de colon - nu se poate folosi ca test octreotidul (somatostatina), pt ca se foloseste ca tratament- complicatii

o cardiovasculare – Hta, cardiomiopatie dilatativa, aritmii, valvulopatii, insuf cardiacao metabolice – diabet zaharat secundaro respiratorii – apnee de somno osteoartropatii o polipoza benigna de colon cu risc mai mare de cancer de colono sdr de tunel carpiano hipopituitarismo neurologice date de tumora hipofizara

- ddx cu lipodistrofie, mixedem, prognatism

ProlactinomulManifestari clinice:Femei

- galactoree- galactoree + tulb ale ciclului menstrual (oligomenoree sau amenoree secundara si anovulatie -

infertilitate)- semne ale deficitului de estrogen (hiperpigmentare areolara, distrofie la niv vaginului)- disfunctie gonadica

La barbat – simptomatologie saraca – disfunctii sexuale legate de deficitul de androgeni, reducerea libidoului, infertilitate; vin cu macroadenoame.

Cresterea PRL afecteaza gonadoliberinele si efectele pe care le au ele asupra celulelor gonadotrofe – scad gonadotropii si scad in timp hh sexuali – in prolactionom am de fiecare data manifestari ale scaderii hh sexuali.

Microprolactionoame macroprolactionoame – celularitatea e diferita intre ele

Limita superioara a PRL - 20 nanograme/ml. Tb sa fie de 5 ori mai mare limita de sus a N ca sa fie un prolactinom. Peste 100 ( echivalent 6000 de micromoli) + adenom hipofizar neuroimagistic + excludere alte cauze – prolactionom. Prolactina 40 + adenom mare – nu e prolactinom, creste PRL din cauza compresiei pe tija.Corelatie intre dimensiunea tumorii si nivelul de PRL – cu cat e mai mare, cu atat mai multa PRL.

Ddx al galactoreei si hiperprolactinemiei sub 100 nanograme- medicamente – orice medicament care blocheaza dopamina sau stimuleaza serotonina –

antidepresive, med pt schizofrenie etc din sfera psihiatrica, metoclopramid, ranitidina, hipotensoare, spironolactona, estrogeni

- afectarea tijei hipofizare – cresterea tumorii, traumatism , postoperator, nu mai ajunge dopamina si poate aparea hiperprolactinemie

- TRH mai mare din mixedem sever (insuficienta tiroidiana primara severa)- structura modificata a PRL – microprolactina; sau macroprolactina forme big-big (dozari Elisa

etc) dar nu este activa si nu poate determina hipogonadism- hiperprolactinemie reflexa , dupa ce si-au scos ghips sau dupa zona zoster

Alte adenoame hipofizare secretante- tireotropinoame – secretante de TSH – forma rara, valori crescute TSH, T4, T3 + hipertiroidie

clinica- adenoame gonadotrofe care secreta STH sau LH – dozare de subunitate alfa, daca sunt mari ,

pot banui acest adenom

Adenoame hipofizare nefunctionale - sunt heterogene- nu este pusa in evidenta o activitate crescuta biologica a hormonilor anteriori hipofizari, fara

manifestari clinice, dozam IGF1, TSH si hh tiroidieni, ACTH si cortizol, FSH si estrogen/testosteron si toate sunt in limite N dar exista la RMN adenom hipofizar

- 10-15% din adenoamele hipofizare; descoperite incidental- diametru peste 1 cm si macroadenoame – intra in alta categorie, tb urmarite; rata de crestere a

tumorilor mici e diferita de rata de crestere a tumorilor mari, ma astept sa aiba rata de crestere mai mare

- sub 1 cm – urmarit la 1 an, la 2 ani; incidentalom daca dupa 1 an nu se modifica

Incidentaloame hipofizare- tumora hipofizara descoperita incidental , pe un CT sau RMN efectuat pt o alta patologie (cel

mai frecvent cefalee), fara suspiciune sau simptome clinice asociate si care asociaza o evolutie benigna

Tratamentul tumorilor hipofizare- chirurgical - prima indicatie in mare majoritate; o exceptie – prolactinomul (intai vad daca este

sensibil la medicatie)- medicamentos- radioterapie

Indicatii tratament chirurgical- de fiecare data, daca exista compresie – afectare vasa vasorum daca nu intervenim la timp- atunci cand exista rezistenta sau intoleranta la medicamente- recidive tumorale*abord transsfenoidal (de electie) (sinus sfenoidal – sa turceasca – hipofiza) (nu lezeaza chiasma optica) sau transfrontal- sansa de a scoate un macroadenom e f mica, raman resturi

Complicatii postop

- hemoragie- rinoree cu LCR- meningita- diabetul inspid - sau SIADH - secretie inadecvata de ADH- hipopituitarism dar in procent mai mic decat de la radioterapie

Mortalitate f mica, sub 1 %.

Tratamentul medicamentos- daca operatia nu a fost un succes- analogi ai somatostatinei (inhiba secretia de GH, asociaza litiaza biliara) – octreotid, octreodit

LAR (cu eliberare indelungata) se administreaza la 2 sapt / 28 zile, lanreotid- blocanti ai rec de GH (scade IGF f mult; GH nu scade – dozare doar de IGF) – pegvisomant- tratament a la long

Tratamentul prolactinoamelor- de electie – medicamentos – agonisti dopaminergici:

o bromocriptina - f raro pergolido cabergolina - !! ; preparat retard, doar de 2 ori pe sapt; doza 1 mg-4 mg pe sapt

- rareori chirurgie- radioterapie- obiective

o oprire galactoree si normalizare ciclu menstrualo normalizare valori PRLo dispare tumora

Radioterapia - radioterapia hipofizara poate fi incriminata ca un factor pt aparitia altor tipuri de tumori

craniene- pacientii iradiati – rata a mortalitatii mai mare decat cei neiradiati- radiochirurgie stereotactica

o gamma knife – mai bine localizata, mai eficientao linear particle accelerator