Curs 2 Analiza si Controlul Medicamentelor

Motto: “Întrega lume este o farmacie” Paracelsus

Odată cu dezvoltarea explozivă a informaticii din ultimile decenii, au fost create programe de modulare şi proiectare a moleculelor de substanţe medicamentoase pe baza cunoaşterii grupărilor/siturilor responsabile de activitatea farmacodinamică, precum şi a receptorilor care interacţionează cu aceste grupări.

Prin utilizarea programelor de calculator/softuri specializate pentru domeniul medicamentului, s-a urmărit:- obţinerea de molecule noi, aceste lucruri realizandu-se la nivelul laboratoarelor decu mare eficienţă terapeutică chimie farmaceutică şi terapeutică, din institute de (ex: cefalosporinele) cercetare, companii farmaceutice, dotate cu cele - optimizarea unor molecule mai noi tehnici, în scopul descoperirii de noi molecule,cunoscute şi consacrate, susceptibile de a răspunde la nevoile şi exigenţele actualeexistente în circulaţie ale terapiei.- prospectarea cercetărilor şi cerinţelor viitoare

Înaintea “finisarii” unor molecule biologic active, sub formă de medicamente, sunt necesare o serie de studii preclinice, deoarece nu interesează numai descoperirea şi dezvoltarea de noi medicamente, ci mai ales, siguranţa şi eficienţa acestora.

Chiar dacă rolul hotărâtor îl are acţiunea terapeutică a medicamentelor faţă de reacţiile adverse (RA), companiile farmaceutice sunt obligate să ofere consumatorilor şi medicilor, toate informaţiile referitoare la RA, în prospectul medicamentului (pentru medic şi pacient), şi în RCP, pentru personalul de specialitate.

Având în vedere complexitatea conceperii, producerii, optimizării acţiunii farmacologice, asigurării stabilităţii în timp, ş.a.m.d., apare ca o consecinţă logică, necesitatea existenţei unor metodologii de analiză şi control a medicamentelor şi de caracterizare a acestora, din primele etape ale sintezei şi până la produsul final, precum şi pe toata durata vieţii unui medicament.

Producătorii de medicamente au responsabilităţi mari mai ales în ceea ce priveşte calitatea şi siguranţa medicamentelor; ei trebuie să dispună de laboratoare specializate de analiză şi control, în care să controleze calitatea şi puritatea materiilor prime, inclusiv a solvenţilor, deoarece calitatea medicamentelor obţinute, în final, depinde de calitatea materiilor prime, a solvenţilor, a reactivilor utilizati, ş.a.m.d.

Metodele de analiză şi control a medicamentelor trebuie să fie exacte, precise, de mare fidelitate, exprimate prin repetabilitate şi reproductibilitate.

Orice producător de medicamente este autorizat, supravegheat şi inspectat periodic, de către ANMDM, atât în producerea cât şi în verificarea medicamentelor de uz uman; el deţine:

Certificatul de buna practica de fabricaţie: GMP Certificatul de buna practica de laborator: GLP

Industria farmaceutică aplică un sistem avansat de asigurare a calităţii şi îşi realizează obiectivele referitoare la calitatea farmaceutică prin respectarea Ghidului privind buna practică de fabricaţie a medicamentelor, în vederea autorizării ulterioare de punere pe piaţă a medicamentelor de uz uman.

Această politica oferă siguranţa faptului că medicamentele eliberate pentru distributie sunt de calitate corespunzătoare.Nivelul de calitate atins trebuie menţinut în toată reţeaua de distribuţie, astfel încât medicamentele autorizate de punere pe piaţă să ajungă în farmacii fără a-şi modifica proprietăţile.

Prin “calitatea unui medicament”, se înţelege ca el corespunde scopului teoretic şi practic pentru care a fost conceput şi produs, adică să corespundă la standardele de puritate farmaceutică, la standardele de acţiune farmacologică, de siguranţă şi de eficienţă cerute.

O calitate adevărată şi durabilă a medicamentului se obţine numai dacă există un ”sistem de asigurare a calităţii”, un sistem ce cuprinde seturi de măsuri şi dispoziţii prestabilite, care impune ca toate operaţiile implicate în producerea medicamentelor să se facă după metodologii şi standarde precis stabilite şi cunoscute.

Controlul calităţii se asigură printr-o organizare potrivită, judicioasă, în baza unei metodologii scrise, validate tehnic, datată şi aprobată, ceea ce asigură calitatea rezultatelor analitice.

Tehnicile şi metodele de analiză şi control utilizate se adaptează continuu evoluţiei cunoştinţelor teoretice şi progreselor tehnice în construcţia aparatelor/instrumentelor de analiză, inclusiv în ceea ce priveşte calculatoarele şi bazele de date.

Laboratoarele de analiză şi control lucrează şi sunt autorizate conform Normelor de bună practică în laborator (GLP) – care trebuie să garanteze prin aplicarea şi respectarea lor, calitatea rezultatelor analitice, intrinsece calităţii medicamentelor.

ANMDM verifică implementarea şi respectarea GLP şi elibereaza Certificatul GLP.

Pentru unităţile de fabricaţie, controlul calităţii are ca obiect acceptarea sau refuzul materiilor prime, a produselor intermediare şi a produselor finite, precum şi estimarea stabilităţii produselor farmaceutice fabricate şi acceptate.

În laboratorul de analize pot fi obţinute date/rezultate exacte şi sigure numai cu aparate validate, cu metode analitice validate si cu metodologii conforme cu validarea rezultatelor analizei.

Validarea = acţiune prin care se dovedeşte, în concordanţă cu principiile de bună practică de fabricaţie, de bună practică de laborator, că orice proces, metodă, produs sau sistem, conduce în mod real şi repetat la rezultate aşteptate.

Validarea echipamentului, include în principal verificarea şi calibrarea acestuia, calificarea.

Calibrarea = set de operaţii care stabileşte, în condiţii specifice, relaţia dintre valorile indicate de către un instrument sau sistem de măsură şi valorile corespunzătoare cunoscute ale unui standard de referinţă.

- în laborator, calibrarea trebuie făcută după un standard naţional

Calificarea = acţiune prin care se demostrează ca orice echipament funcţioneaza corect şi conduce în mod real la rezultatele aşteptate.

Conceptul de validare este uneori extins pentru a cuprinde şi conceptul de calificare.

Asigurarea calitatii – ansamblu de măsuri care urmăresc obţinerea de produse a căror calitate trebuie să corespundă scopului pentru care au fost concepute.

Controlul calităţii – garanţia că sunt luate toate măsurile, inclusiv întocmirea de specificaţii, prelevarea probelor, testare şi eliberarea certificatului de calitate, care asigură că materiile prime, produsele intermediare, materialele de ambalarea şi produsele finite sunt conforme cu specificaţia stabilită în ceea ce priveşte identitatea, concentraţia, puritatea, durata de valabilitate, condiţiile de depozitare etc.

Sistemul calitatii – infrastructura care cuprinde structura organizatorică, procedurile, procesele, resursele şi acţiunile sistematice necesare să asigure ca un produs (sau serviciu) satisface cerinţele de calitate date.

În mod obişnuit, firmele producătoare de echipamente, oferă şi procedeele de testare a bunei functionări a echipamentului, care include criterii de acceptanţă şi recomandări pentru cazul în care criteriile nu sunt satisfăcute.

Validarea programelor/software care controlează echipamentul şi evaluează datele este în general procurată de la firma producătoare, odată cu echipamentul analitic, ele fiind validate în timpul proiectării şi construcţiei acestora.

Întreaga actvitate a unui laborator de analize este guvernată de proceduri/moduri de lucru/PSO.

PSO (proceduri standard de operare) = documente scrise (şi/sau în format electronic), autorizate şi în care sunt prezentate instrucţiunile pentru efectuarea operaţiilor; pot fi: - proceduri generale (de ex: folosirea echipamentelor, intretinerea, curatarea lor, validarea, curatarea localurilor, prelevarea deprobe etc.) sau - proceduri specifice – pentru o anumită operaţie.

Impartialitatea, independenta si integritatea laboratorului de analiza – reprezinta un complex de criterii ce exclud orice presiune de natura comerciala, financiara sau de altanatura, care ar putea influenta in vreun fel, rezultatele analizelor efectuate.

In cazul in care analizele sunt efectuate chiar in laboratorul producatorului/fabricii de medicamente, trebuie adoptate decizii ferme privind separarea responsabilitatilor, astfel incat sa fie respectate criteriile mentionate.

Fabricantul/producatorul intocmeste in final un “dosar de lot”, pentru un lot dintr-un medicament fabricat, care contine:

- foaia de fabricatie- materiile prime si auxiliare folosite- BA/CC ale acestora (mat prime si aux)- foaia cu cantaririle facute- si orice alt document intocmit in tp fabricarii.

Dosarul este arhivat si pastrat, pe timpul vietii preparatului si cel putin un an, dupa expirarea produsului.

Acest dosar, la care se adauga si BA/CC, emis de laboratorul de analize (intermediar si final), reprezinta singurul document doveditor in caz de litigii.

Serie (/lot) – o cantitate definita dintr-o materie prima, dintr-un material de ambalare sau produs procesata intr-un singur proces ori o serie de procese, astfel incat sa poata fi considerata omogena.

Din fiecare lot fabricat, laboratorul de control procedeaza la prelevarea deprobe care sunt supuse analizei, iar in final se elibereaza BA/CC care insoteste lotul ce pleaca de la producator pe piata.

Toate deciziile care se iau in privinta prepararii unui medicament (materii prime, adjuvanti etc.) ca si in privinta stabilitatii produselor finite, se realizeaza pe baza rezultatelor analitice obtinute in laboratoarele de analiza si control.

Studiul de stabilitate, necesar stabilirii termenului de valabilitate al unui medicament precum si a conditiilor de conservare, se ataseaza alaturi de celelalte documente la dosarul lotului si se realizeaza tot de laboratorul de analize si control.

Se executa un studiu de stabilitate a principiului activ si un studiu de stabilitate a produsului finit, pe trei loturi, timp de 12 luni (timp real) si 6 luni (in conditii agresive, severe sau accelerate).

Perioada da valabilitate = perioada de timp in care seconsidera ca medicamentul, daca este pastrat in conditii adecvate, este conform cu specificatia, asa cum s-a determinat prin studii de stabilitate pe un numar de serii de produs.

Perioada de valabilitate este utilizata pentru a stabili data de expirare pentru fiecare serie.

Data de expirare = data inscrisa pe ambalajul individual al medicamentului si pana la care se considera ca produsul este conform cu specificatia, daca este pastrat corect; data de ecpirare este stabilita pentru fiecare serie prin adaugarea termenului de valabilitate la data fabricatiei.

STABILITATEA MEDICAMENTELOR

Una din conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un medicament pentru a putea fi utilizat in terapie, este stabilitatea in timp.

Urmarirea stabilitatii formelor de dozaj ale medicamentelor, se face de producator, care nu promeste APP-ul fara un studiu temeinic de stabilitate, studiu care trebuie sa fie validat si depus la ANM, odata cu celelalte documente necesare autorizarii.

Medicamentele conditionate in diferite forme farmaceutice de dozaj (comprimate, drajeuri, solutii, pulberi etc) pot suferi in timp o serie de transformari chimice, care le modifica, le altereaza proprietatile fizico-chimice, prin modificarea structurii moleculelor substantelor bioactive, ceea ce duce la pierderea partiala sau totala a actiunii farmacologice; astfel medicamentele pot sa nu mai corespunda scopului pentru care au fost elaborate si sa nu mai prezinte siguranta pentru pacient.

Principalii factori care pot afecta stabilitateaunui medicament sunt:- temperatura- umiditatea- oxigenul- bioxidul de carbon- radiatiile UV- agentii poluanti etc

Cunoscand acesti factori si reactiile care pot avealoc, producatorii (prin personalul de specialitate) pot adopta masuri de prevenire aproceselor de degradare ale medicamentelor, ceea ce are ca efect stabilizarea lor.

Legislatia romaneasca in vigoare, armonizata cu cea europeana, americana, japoneza – include reglementari precise, riguroase privind stabilitatea medicamentelor, pe baza careia se stabilesc termenele de valabilitate.

Pentru fiecare formula farmaceutica – trebuie sa se cunoasca:- reactiile de degradare posibile- metodele de stabilizare.

Exista calcule de stabilitate, care se aplica pentru fiecare caz.

Metodele utilizate pentru tratarea datelor cinetice pun accent pe “ordinul reactiilor chimice” si pe efectele temperaturii, majoritatea degradarilor medicamentelor, realizandu-se prin hidroliza si prin oxidare.

Lumina are efecte daunatoare asupra stabilitatii unui nr mare de medic., deoarece favorizeaza reactiile de degradare, mai ales cele oxidative, ceea ce duce la scaderea potentei terapeutice si la modificari ale culorii si gustului; aceste efecte pot fi inlaturate sau mult diminuate, prin alegerea judicioasa a:

- ambalajelor primare (flacoane, brune, blistere opace etc) si - ambalajelor secundare (pliante de carton), cu indicatia ca flacoanele sa fie pastrate in

ambalajul secundar, ferit de lumina, la loc racoros etc.

ex: degradarea oxidativa a acidului ascorbic sub actiunea oxigenului din atmosfera

formele farmaceutice solice cu acid ascorbic – au o stabilitatemare in timp, continutul in acid ascorbic al tabletelor mentinandu-se pana la 5 ani, in conditii ambientale (temp camerei < 25 C, rH% pana la 60)

in solutie – acidul acorbic este foarte instabil (ex: ingalbenirea continului fiolelor). Viata sa pe raft se poate prelungi prin alegerea judicioasa a vehicului, controlul pH-ului si a stabilizatorilor; oxigenul, temperatura, lumina - au efect destabilizator

stabilitatea chimica a acidului ascorbic se poate imbunatati prin includerea lui in siropuri medicamentoase continand vitamina B

unii aromatizanti (banane, ananas, cirese, ciocolata etc) maresc viteza de descompunere a acidului ascorbic

acidul ascorbic, foarte usor solubil in apa, datorita ciclului lactonic nesaturat, este oxidat usor la acidul dehidroarcorbic si acesta se poate degrada pana la acid oxalic, prin reactii succesive de hidroliza si oxidare.

ex: degradarea hidrolitica a aspirinei

procesul de hidroliza este catalizat atat de acizi cat si de baze (deci depinde de pH-ul solutiei), aspect caruia trebuie sa i se acorde o deosebita importanta, in momentul formularii farmaceutice

nu putine au fost cazurile cand cpr de aspirina degajau un miros puternic de acid acetic pentru stabilitatea preparatelor trebuie evitat contactul cu apa, cu substante bazice si

acide, alcooli.

Romania a aderat la Conventia privind elaborarea Farmacopeei Europene din cadrul Consiliului Europei si a devenit membru cu drepturi depline la 24.09.2003.

De atunci, ANMDM a adoptat treptat o serie de monografii si metode de analiza din Farmacopeea Europeana, care au devenit norme obligatorii in domeniul calitatii medicamentului din Romania si care au fost publicate in Suplimentele Farmacopeei Romane editia a X-a.

Suplimentul 2004 al FR X – cuprinde capitole generale, monografii individuale si generale, traduse si armonizate din Farmacopeea Europeana editia a 4-a şi Addendumurile 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, precum si reactivii necesari determinarilor prevazute in respectivele texte.

In fiecate dintre monografiile generale, sunt prevazute conditiile de calitate si control specifice fiecarui tip de forma farmaceutica.

FR X + suplimente – reprezinta intreptarul oficial care reglementeaza controlul medicamentelor in tara noastra, obligatoriu pentru toate unitatile care prepara, depoziteaza si controleaza medicamente.

In acest supliment (2004) sunt oficializate urmatoarele monografii de forme farma:- capsule “Capsulae”- comprimate “Compressi”- creioane “Styli”- granule “Granulate”- gume medicamentoase masticabile “Masticablia gummis medicata”- preparate auriculare “Auricularia”- preparate bucofaringiene “Praeperationes bucales”- preparate de inhalat “Inhalanda”- preparate farmaceutice presurizate “Praeperationes pharmaceuticae in vasis cum pressu”- preparate lichide pentru aplicatii cutanate “Praeperationes liquidae ad usum dermicum”- preparate lichide pentru uz oral “Praeperationes liquidae peroraliae”- preparate nazale “Nasalia”- preparate oftalmice “Ophtalmica”- preparate parenterale “Parenteralia”- preparate pt irigatii “Praeperationes ad irriggationem”- preparate rectale “Rectalia”- preparate semisolide pt aplic cutanate “Praeperationes molles ad usum dermicum”- preparate vaginale “Vaginalia”- pulberi orale “Pulveres perorales”- pulberi pt aplicatii cutanate “Pulveres ad usum dermicum”- sisteme terapeutice transdermice (STT) “Emplastra transcutanea”- spume medicamentoase “Musci medicati” - tampoane medicamentoase “Tamponae medicatae”

ETAPELE ANALIZEI SI CONTROLULUI MEDICAMENTULUI

1. Prelevarea probelor analiza analiza2. Controlul organoleptic3. Determinarea unor insusiri fizice, chimice, fizico-chimice4. Identificarea medicamentelor5. Limite de impuritati6. Determinarea cantitativa

1. PRELEVAREA PROBELOR PENTRU ANALIZA

Sunt necesare prelevari de probe in conformitate cu prevederile FR X, probele prelevate trebuind sa reprezinte caracteristicile produsului din lotul/seria supusa controlului.

Lotul – o cantitate de materie prima, presupusa a fi unitara, din care se obtine una/mai multe serii de produse.

Seria – reprezinta totalitatea unitatilor de produs care au fost obtinute in conditii identice, intr-un singur ciclu de obervatii.

Unitatile de produs care alcatuiesc o serie se introduc in ambalajele primare, iar acestea in ambalajele secundare si primesc aceleasi elemente de identificare.

Prelevarea probelor se poate face din productie, din depozitele de distributie en-gross, sau unitati en-detail (farmacii, drogherii).

Prelevarea probelor de la producator se poate face: de catre – reprezentantii laboratului propriu de control in vederea executatii analizelor pe

faze si pe produsul final, cu scopul eliberarii buletinului de analiza sau CC, necesar punerii pe piata a medicamentului

de catre – inspectorii ANMDM pt supravegherea si monitorizarea periodica a medicamentelor puse pe piata

Prelevarea probelor de la distribuitorii en-gross si en-detail se face de catre insectorii autoritatilor competente.

Pentru controlul de laborator – se preleveaza o proba de 3 ori mai mare decat cea necesara efectuarii unei analize complete; din care 2 parti sunt destinate analizei si 1 parte reprezinta contraproba care se pastreaza sigilata si etichetata corespunzator in unitatea respectiva.

Eticheta trebuie sa prezinte toate elementele de identificare necesare: nume produs, serie, lot, data de expirare, cantitate prelevata, nr proces verbal prelevare, data prelevarii, denumirea unitatii din care se face prelevarea, nume inspector, semnatura, stampila.

Daca prelevarea se face dintr-un lot se realizeaza proba medie. pentru substante solide, moi si vascoase – se preleveaza din recipient 3 portiuni: stratul

superior, stratul de mijloc si stratul inferior, care se amesteca in vederea omogenizarii. pentru produsele lichide – acestea se omogenizeaza inaintea prelevarii, pentru ca proba

trebuie sa reprezinte un material omogen cu compozitie uniforma.

2. CONTROLUL ORGANOLEPTIC

FR X prevede la fiecare medicament/substanta o serie de insusiri organoleptice ca: aspect, culoare, miros, gust si un produs de buna calitate trebuie sa corespunda integral acestor prevederi.

Daca in urma ex organoleptic se constata abateri de la aceste prevederi, rezulta ca substanta respectiva are impuritati provenite de la preparare sau de la conservare, sau ca a suferit diferite fenomene de descompunere, oxidare, fermentare etc.

ASPECTUL

- pentru substantele solide: aspectul se controleaza cu ochiul liber, cu lupa (x6) sau cu microscopul (x200)

a. o substanta medicamentoasa solida este considerata cristalina atunci cand cristalele pot fi observate cu ochiul liber sau cu o lupa

b. o substanta medicamentoasa solida este considerata microcristalina, daca cristalele pot fi observate numai cu microscopul

c. o substanta medicamentoasa solida este considerata amorfa daca nu se pot observa cristale la microscop

- pentru substantele lichide: se controleaza daca acestea sunt limpezi (prin comparare cu apa sau prin comparare cu un volum egal din solventul folosit la preparare), transparente, opalescente sau tulburi prin comparare cu etaloanele de transparenta, opalescenta sau tulbureala conform prevederilor de la “Aspectul solutiilor”

- pentru solutiile la care in monografia respectiva se prevede: “trebuie sa fie cel mult transparente” sa “cel mult opalescente” sau “cel mult tulburi” se folosesc urmatoarele etaloane de comparatie:

a. etalon de transparenta (E.tr.) – preparat din 10 mg caolin in 1000 ml apab. etalon de opalescenta (E.o.) – preparat din 30 mg caolin la 1000 ml apac. etalon de tulbureala (E.tb.) – preparat din 50 mg caolin la 1000 ml apa

Aceste solutii etalon se prepara la nevoie, se pot folosi 5-6 h de la preparare si se agita inainte de utilizare.

Compararea claritatii solutiilor se efectueaza privind straturile de lichid orizontal pe un fond negru.

Culoarea

Determinarea culorii la substantele solide se realizeaza prin observarea substantei ca atare fara o prelucrare prealabila, pe o suprafata mata, alba, la lumina zilei.

Determinarea culorii la substantele lichide se realizeaza prin observarea culorii in comparatie cu apa, iar eventualele coloratii se compara cu etaloanele de culoare prevazute in FR X.

Pentru solutiile substantelor la care in monografia respectiva se prevede “trebuie sa fie incolora” se foloseste ca etalon de comparatie un volum egal din solventul folosit la preparare.

Pentru solutiile la care se admite o eventuala coloratie, compararea coloratiilor cu etaloanele de culoare se realizeaza privind stratul de lichid, privind de sus in jos pe un fond alb.

Coloratia solutiei de analizat nu trebuie sa fie mai intensa decat cea a etalonului.

Solutiile etalon de culoare se pastreaza in recipiente bine inchise, ferite de lumina si se pot folosi timp de 3 luni de la preparare.

Solutiile etalon prevazute de FR X: solutia etalon de cobalt (cobalt-E.c.) – coloratie rosie; se prepara din CoCl2 in HCl 10% solutia etalon de fer (Fe-E.c.) – coloratie galbena; se prepara din FeCl3 in HCl 10% solutia etalon de cupru (Cu-E.c.) – coloratie albastra; din CuSO4 in HCl 10% solutia etalon de dicromat (dicromat-E.c.) – coloratie portocalie; se prepara din K2Cr2O7

in acid sulfuric 10%

Mirosul

Daca la “Descriere” se mentioneaza “fara miros” – in scopul verificarii absentei acestuia se procedeaza astfel:

- pentru substantele solide si substantele lichide: se examineaza proba de analizat imediat dupa deschiderea recipientului; daca se percepe vreun miros, 1-2 g substanta se aduc intr-un recipient deschis si se determina din nou mirosul dupa 15 min; daca se mai percepe un miros, subst este necoresp.

Daca trebuie sa se determine mirosul unei substante se procedeaza astfel:- pentru substantele solide – se pulverizeaza fin 1-2 g substanta si se aseaza intr-un strat

subtire pe o suprafata de 20 cm2 si se miroase de la o distanta de 2-4 cm.- pentru substantele lichide – se imbiba o hartie de filtru de aprox 100 cm2 cu aprox 2 ml

lichid si se miroase de la o distanta de 2-4 cm.

Prin “miros caracteristic” se intelege ca mirosul perceput nu poate fi confundat, acesta fiind specific produsului respectiv.

Gustul

Se controleaza cu mare atentie, in functie de natura substantei/produsului, conform urmatoarelor reguli:

- pentru substantele solide netoxice: se pune limba pe o cantitate mica de substante (bicarbonat, carbonat, acid benzoic)

- pentru substantele lichide netoxice: se imbiba o hartie de filtru si se atinge hartia cu varful limbii

- pentru substantele toxice si substantele cu gust pronuntat acru sau amar: se prepara o solutie din 0,1 g substanta in 10 ml apa – cu aceasta solutie se imbiba o fasie de hartie de filtru (5/50 mm) si se atinge cu varful limbii.