CURS 02 Fiziopatologia seriei...

16
1 CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013 Semestrul II CURS 2 FIZIOPATOLOGIA AFECȚIUNILOR SERIEI ERITROCITARE Capitole: I. Fiziopatologia anemiilor II. Fiziopatologia policitemiilor I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR Definiţie : Anemia se definește prin scăderea concentrației de hemoglobină (Hb) și/sau a numărului de hematii (nr. H)): - la bărbaţi : Hb < 14 g/dl și nr. H < 4,4 milioane / mm 3 - la femei : Hb < 12 g/dl nr. H < 3,8 milioane / mm 3 Manifestările generale din anemii Cauză: concentraţiei de Hb și implicit a capacităţii sângelui de a transporta O 2 responsabile de hipoxie tisulară Consecinţe: Pe termen scurt – modificări compensatorii: 1. Cardio-vasculare şi respiratorii: - frecvenţei cardiace şi a debitului sistolic DC - vitezei de circulaţie a sg. stare hiperdinamică datorită vâscozității sg. - vasodilataţie arteriolară şi capilară fluxului sanguin perferic perfuziei tisulare absenţa simptomelor în repaus - tahipnee reflexă pt. a creşte aportul de O 2 în organism 2. Biochimice: - conţinutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat cu: i) afinităţii Hb pentru O 2 și ii) eliberării de O 2 la nivel tisular 3. Hematologice: - hiperplazie medulară compensatorie pe seria roşie Pe termen lung – complicaţii: 1. Agravarea sdr. hiperdinamic supraîncărcare de volum, dilatare cardiacă și în absența corectării anemiei insuficiență valvulară şi IC cu debit crescut 2. Semne/simptome clinice: a) Modificări cutaneo-mucoase: - paloarea tegumentelor/conjunctivei și a patului unghial (în anemiile cu Hb scăzută) - icter (în anemiile prin carenţă de vit. B12 şi cele hemolitice prin hemoliză exagerată) - elasticităţii tegumentelor și vindecare întârziată a plăgilor - fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatită, glosită, disfagie - alterarea proceselor de cicatrizare DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timişoara, Tel/Fax: +40 256 493085

Transcript of CURS 02 Fiziopatologia seriei...

Page 1: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

1

CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013 Semestrul II

CURS 2

FIZIOPATOLOGIA AFECȚIUNILOR SERIEI ERITROCITARE Capitole:

I. Fiziopatologia anemiilor II. Fiziopatologia policitemiilor

I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR

Definiţie: Anemia se definește prin scăderea concentrației de hemoglobină (Hb) și/sau a numărului de hematii (nr. H)):

- la bărbaţi : Hb < 14 g/dl și nr. H < 4,4 milioane / mm3

- la femei : Hb < 12 g/dl nr. H < 3,8 milioane / mm3

Manifestările generale din anemii Cauză: ↓ concentraţiei de Hb și implicit a capacităţii sângelui de a transporta O2 responsabile de hipoxie tisulară Consecinţe: Pe termen scurt – modificări compensatorii:

1. Cardio-vasculare şi respiratorii: - ↑ frecvenţei cardiace şi a debitului sistolic ⇒ ↑ DC - ↑ vitezei de circulaţie a sg. ⇒ stare hiperdinamică datorită ↓ vâscozității sg. - vasodilataţie arteriolară şi capilară ⇒ ↑ fluxului sanguin perferic ⇒ ↑ perfuziei tisulare ⇒ absenţa simptomelor în repaus - tahipnee reflexă pt. a creşte aportul de O2 în organism

2. Biochimice: - ↑ conţinutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat cu: i) ↓ afinităţii Hb pentru O2 și ii) ↑ eliberării de O2 la nivel tisular

3. Hematologice: - hiperplazie medulară compensatorie pe seria roşie

Pe termen lung – complicaţii: 1. Agravarea sdr. hiperdinamic ⇒ supraîncărcare de volum, dilatare cardiacă și în absența corectării anemiei ⇒ insuficiență valvulară şi IC cu debit crescut

2. Semne/simptome clinice: a) Modificări cutaneo-mucoase:

- paloarea tegumentelor/conjunctivei și a patului unghial (în anemiile cu Hb scăzută) - icter (în anemiile prin carenţă de vit. B12 şi cele hemolitice prin hemoliză exagerată) - ↓ elasticităţii tegumentelor și vindecare întârziată a plăgilor - fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatită, glosită, disfagie - alterarea proceselor de cicatrizare

DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE

Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14

300173 Timişoara,

Tel/Fax: +40 256 493085

Page 2: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

2

b) Manifestările hipoxiei tisulare: - astenie/fatigabilitate, cefalee, vertij, lipotimie, uneori angină c) Modificări ale fanerelor:

- unghii modificate cu striaţiuni (koilonichie) - păr subţire, friabil, alopecie, încărunţire precoce

d) Tulburări gastro-intestinale: - dureri abdominale, greţuri, vărsături, anorexie. Clasificarea anemiilor

A. Clasificarea morfologică (după aspectul eritrocitelor pe frotiul de sânge periferic): 1. Anemii microcitare şi hipocrome 2. Anemii megaloblastice/macrocitare şi normocrome 3. Anemii normocitare şi normocrome

B. Clasificarea etiopatogenică (după cauza și mecanismul producerii anemiei): 1. Anemii prin deficit al eritropoiezei (↓ producţiei medulare a eritrocitelor) 2. Anemii hemolitice (↑ distrucţiei periferice a eritrocitelor)

Anemiile prin DEFICIT AL ERITROPOIEZEI I. Anemii prin alterarea metabolismului fierului (microcitare şi hipocrome) 1. Anemia feriprivă 2. Anemia sideroblastică II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN (megaloblastice/macrocitare şi normocrome) 1. Anemiile prin deficit de vitamina B12 2. Anemiile prin deficit de acid folic ! Obs. Anemiile din primele două grupuri aparțin categoriei de anemii numite prin deficite nutriționale. III. Anemii prin deficit medular al eritropoiezei (normocitare şi normocrome) 1. Primar: - anemia aplastică 2. Secundar: - anemia din bolile cronice inflamatorii - anemia din bolile cronice renale

I. Anemiile prin alterarea metabolismului fierului Metabolismul fierului (Fe) Organismul adult normal conține 2-4 g de Fe repartizat astfel: � 2/3 Fe funcțional, care: - este prezent în Hb (2,5 g), mioglobină & enzimele heminice (0,5 g)

- ! Fe eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente este reutilizat integral în eritropoieză

� 1/3 Fe de rezervă, care este depozitat în ficat, splină și măduva hematogenă (0,5 - 1 g) sub 2 forme:

- feritină (! forma ușor mobilizabilă - cedează fierul pentru eritropoieză) - hemosiderină (forma greu mobilizabilă) Aportul alimentar de Fe este de 10 - 20 mg/zi sub 2 forme:

Page 3: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

3

- fier feros (Fe2+) heminic - în produsele animale - fier feric (Fe3+) - în vegetale Pierderile de Fe în condiții fiziologice sunt minime: - la bărbați: 1 mg/zi prin descuamarea mucoasei tubului digestiv și a tegumentelor - la femei: 1,5 - 2 mg/zi datorită asocierii pierderilor menstruale Absorbţia Fe: - reprezintă 10% din aportul zilnic (1-2 mg/zi) - se face la nivelul duodenului unde:

= Fe2+ (heminic) este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui transportor heminic = Fe3+ este convertit la suprafața mucoasei luminale în Fe2+ (sub acțiunea unei reductaze) și va fi transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui co-transportor Fe2+- H+. Absorbția este crescută de prezenţa agenţilor reducători în alimente (acid ascorbic și citric) și scăzută prin formarea de complexe insolubile ale fierului cu tanaţi, carbonați, oxalaţi şi fosfaţi. - absorbția fierului este controlată de către un peptid de origine hepatică numit hepcidină eliberat în circulație ca răspuns la creșterea depozitelor intrahepatice de feritină. Transferul fierului de către celulele mucoasei duodenale (dar și de către hepatocite și macrofage) la nivel plasmatic se face la nivelul unei proteine-canal transmembranar numită feroportină. Hepcidina se leagă de feroportină determinând internalizarea și degradarea acesteia cu reducerea consecutivă a nivelului fierului seric (sideremiei). Ca atare, un nivel seric crescut al hepcidinei este asociat cu scăderea sideremiei în timp ce deficitul acesteia conduce la creșterea sideremiei și depozitarea patologică de fier în țesuturi (hemocromatoză).

Transportul Fe în plasmă: - se face legat de transferină - transferina circulantă este denumită şi capacitatea totală de legare a fierului (CTLF)

V.N. = 250 – 450 µg/dl - concentraţia Fe în plasmă realizează sideremia

V.N. = 59 – 158 µg/dl la bărbaţi și 37 – 145 µg/dl la femei - raportul sideremie x 100 / CTLF reprezintă saturaţia transferinei

V.N. = 16 – 45 % Transferina circulantă eliberează fierul pentru a fi: i) utilizat la nivel medular în sinteza hemoglobinei și ii) depozitat în hepatocite și macrofagele medulare și splenice (în principal sub formă de feritină). Nivelul feritinei serice reflectă fidel rezervele de fier ale organismului (primele care se reduc în cazul carenței de fier din organism).

V.N. = 15 – 400 ng/ml la bărbaţi și 10 – 200 ng/ml la femei. 1. Anemia feriprivă Definiție: anemie microcitară şi hipocromă cu depozitele de fier epuizate (cea mai frecventă

formă de anemie de pe glob) Etiologie:: Deficitul de fier al organismului apare prin: - Pierderi crescute (principala cauză în țările dezvoltate!) în:

• hemoragiile oculte digestive cronice (gastrite erozive, ulcere peptice, tratamentul prelungit cu aspirină și anti-inflamatoare nesteroidiene și neoplasmele digestive, mai ales de colon!) la bărbați și femei postmenopauză

• hemoragiile prelungite din sfera genitală la femei pre/postmenopauză

Page 4: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

4

- Scăderea aportului/creşterea necesarului (principala cauză în țările în curs de dezvoltare!) în: • sarcinile multiple în condiții socio-economice defavorabile • dietele deficitare la bătrâni (edentație, status socio-economic precar) și sugari

(alăptare prelungită și lipsa diversificării) • perioadele de creştere rapidă la adolescenți asociată cu consumul sistematic de ”junk

food” (la nivel global) - scăderea absorbţiei:

• malabsorbție post-gastrectomie și din gastritele atrofice (reducerea secreției de HCl) • sdr. de malabsorbție cu diaree cronică (reducerea timpului de tranzit duodenal)

Patogeneză: carența de fier se realizează progresiv, descriindu-se următoarele etape: Etapele anemiei feriprive: ETAPA 1. Epuizarea depozitelor de fier caracterizată prin:

- ↓ feritinei serice < 20 ng/ml - ↓ depozitelor de fier în macrofagele medulare (0 - 1+ la coloraţia Pearls cu albastru de Prusia) - ↑ CTLF > 450 µg/dl

- sideremia, saturația transferinei normale - Hb, nr. hematii și morfologie eritrocitară normale

ETAPA 2. Eritropoieză cu deficit de fier (deficit latent de fier fără anemie) caracterizată prin: - ↓ sideremiei < 50 µg% - ↓ saturaţiei transferinei < 15% - Hb și morfologie eritrocitară normale sau - Hb = 11 -12 g/dl cu anemie normocitară normocromă ETAPA 3. Anemie cu deficit de fier (feriprivă) caracterizată prin: - ↓ Hb și nr. hematii - anemie microcitară și hipocromă

2. Anemia sideroblastică Definiție: anemie microcitară şi hipocromă cu depozitele de fier supraîncărcate Patogeneză: alterarea sintezei hemului (deficitul incorporării fierului la nivelul protoporfirinei,

ultima etapă din sinteza hemului)) Clasificare: I. Anemii sideroblastice primare (ereditare)

- rare, determinate genetic de deficitul/absența a 2 dintre enzimele implicate în sinteza hemului

II. Anemii sideroblastice secundare (dobândite) - mai frecvente, determinate de inhibiţia enzime implicate în sinteza hemului din:

• intoxicaţia cu plumb (saturnism) - inhibiția hem-sintetazei • alcoolism • stări canceroase sau preleucemice (afecțiuni mieloproliferative) • inflamaţii cronice • după medicamente: ex., tuberculostatice (izoniazida)

Consecințe: La nivel medular:

- depozitare patologică de fier la nivelul mitocondriilor sub forma greu mobilizabilă de hemosiderină

Page 5: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

5

- creșterea nr. sideroblaştilor cu apariţia sideroblaştilor inelari (eritroblaști cu dispoziție perinucleară, „în inel”, a granulelor de fier la colorația Pearls)

- hiperplazie medulară pe seria roşie cu eritropoieză inefectivă (formarea eritrocitelor este însoţită de scăderea eliberării lor în periferie)

În sângele periferic: - ↑ feritina serică - ↑ sideremia > 170 µg% - ↑ saturaţia transferinei = 50 - 80%

La nivel tisular: - apar depozite patologice de fier (hemosideroză) în organe (ficat, pancreas, cord, tegumente)

cu disfuncția acestora

II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN Definiție: sunt anemii megaloblastice/macrocitare şi normocrome Patogeneză: alterarea sintezei de ADN Consecințe: - deficitul sintezei de ADN cu încetinirea diviziunii celulare - maturarea citoplasmei şi sinteza Hb decurg normal (normocromie) � asincronism de maturaţie nucleo-citoplasmatic, cu apariţia celulelor mari (megaloblaşti în măduvă, macrocite/megalocite în sângele periferic) cu raport ARN/ADN crescut - afectarea celulelor cu rată mare de multiplicare (măduva hematogenă şi cele ale mucoasei tractului digestiv) Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic) Aport: alimente de origine vegetală, sub formă de poliglutamat (poliglutamații sunt distruși în proporție de 95% în cursul pregătirii alimentelor) Necesar: 50-200 µg/zi Absorbţie: în jejunul proximal sub formă de monoglutamat Transport în plasmă: sub formă de N5-metil tetrahidrofolat Depozitele hepatice: 10-20 mg, sub formă de poliglutamat, suficiente câteva luni în cazul sistării

aportului Rol metabolic: transferul grupărilor cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compuşi organici

intervenind în sinteza de: � timidină (din structura ADN) � metionină (în prezenţa vitaminei B12)

Metabolismul vitaminei B12 (cobalamina) Aport: alimente de origine animală Necesar: 2-3 µg/zi Absorbţie: - în cursul digestiei gastrice formează un complex cu o glicoproteină secretată de celulele parietale

ale mucoasei fundice gastrice numită factor intrinsec (FI) - complexul B12 – FI protejează vitamina de digestia sub acțiunea enzimelor intestinale și se fixează

pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B12 se absoarbe în circulația portă Transport în plasmă: transcobalaminele I, II şi III (forma majoră - transcobalamina II) Depozitele hepatice: 2 mg, suficiente pentru câțiva ani în cazul sistării aportului Rol metabolic: vitamina B12 are două forme active ce servesc drept cofactori enzimatici:

Page 6: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

6

a) Metil-cobalamina - este coenzimă a metionin-sintetazei în reacția de sinteză a metioninei din homocisteină cu demetilarea N5-metil-tetrahidrofolatului (N5-metil THF) cu formarea N5-metil THF, în urma donării grupării metil, devine tetrahidrofolat (THF). Acesta va accepta o grupare metilen și sub formă de N5,10- metilen THF va participa în reacția de sinteză a deoxitimidin-monofosfatului (dTMP), precursorul timidinei din structura ADN (Fig. 1).

Figura 1. Rolul metabolic al metil-cobalaminei (metil-Cbl) și ale tetrahidrofolatului (THF)-

explicații în text. (Abrevieri: dUMP - deoxiuridin monofosfat, dTMP - deoxitimidin monofosfat)

Patologic: Deficitul metil-cobalaminei este responsabil de: - alterarea sintezei de ADN (prin reducerea disponibilității de THF, deoarece N5-metil THF nu are cui ceda gruparea metil) - nivel seric crescut de homocisteină (factor de risc pentru ATS și tromboză) - reducerea depozitelor tisulare de folat (prin imposibilitatea generării poliglutamatului). și determină tulburările hematologice și digestive (reversibile) din carența de B12. Anemia din carența de vitamina B12 răspunde la administrarea de acid folic. b) Adenozil-cobalamina - este coenzimă a metil-malonil CoA mutazei în reacția de izomerizare a metil-malonil coenzimei

A la succinil coenzimă A: Metil-malonil CoA mutaza metil-malonil CoA →→→→ succinil CoA Patologic: Deficitul adenozil-cobalaminei este responsabil de: - acumularea de acid metilmalonic considerat a fi responsabil de sinteza de acizi grași patologici ce sunt incorporați în lipidele neuronale. Aceste modificări sunt considerate a sta la baza alterării mielinei și determină tulburările neurologice (greu reversibile/ireversibile) din carența de B12. Patogeneza demielinizării este incomplet elucidată fiind incriminat și rolul deficitului de metionină (deoarece defectele genetice de sinteză a metioninei conduc și ele la neuropatie). Tulburările neurologice nu sunt influențate de administrarea acidului folic.

Adenozil-Cbl

Page 7: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

7

1. Anemiile prin deficit de vitamină B12 Etiologie: - Scăderea aportului: alimentaţia strict vegetariană - Scăderea absorbţiei:

- lipsa FI (din anemia pernicioasă, rezecţii gastrice) - afecţiuni intestinale: = localizate, ale ileonului terminal - ileita regională (boala Crohn)

= difuze - limfoame, scleroză multiplă - sdr. de malabsorbție (sprue tropical şi non-tropical) - rezecţii intestinale

- competiţie pentru vitamina B12 în: - sindromul de ansă oarbă (cu stază şi proliferare bacteriană) - infestarea teniazică - botriocefaloză - Creșterea necesarului: hipertiroidism, infecții cronice, cancer generalizat Anemia pernicioasă Addison – Biermer Definiţie: prototip de anemie megaloblastică prin carenţă de vitamină B12 întâlnită la vârstnici (vârsta medie de diagnostic = 60 ani)) Patogeneză: scăderea absorbţiei vitaminei B12 datorită lipsei FI secundar alterării mucoasei gastrice de către un proces de gastrită cronică atrofică (tip A) indusă prin mecanism autoimun, al cărui rol este sugerat de:

� prezența unui infiltrat cu limfocite T autoreactive și plasmocite secretante de autoanticorpi & modificări megaloblastice la nivelul celulelor mucoasei gastrice fundice

� prezenţa autoanticorpilor anti-factor intrinsec, anticorpilor ce previn legarea complexului B12 - FI de receptorul ileal și a celor anti-celule parietale gastrice (antigenul principal fiind pompa de protoni de la acest nivel) și

� asocierea anemiei cu alte boli autoimune (ex. tiroidita Hashimoto, b. Addison) Manifestările clinice sunt consecinţa deficitului celor 2 forme active ale vitaminei B12. Deficitul de metil-cobalamină este responsabil de tulburările hematologice si digestive. 1. Tulburările hematologice: a) Seria eritrocitară:

• la nivel medular: - hiperplazia medulară a seriei roşii (30-50% din elementele medulare) - eritropoieză megaloblastică - eritropoieză inefectivă dovedită de ↑ nivelului seric al bilirubinei indirecte

• în sângele periferic: - anemie macrocitară (macrocite cu DEM 8-12 µm) şi megalocitară (megalocite cu DEM > 12 µm), normocromă - anizo-poikilocitoză - eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-Jolly şi inele Cabot) - reticulocitopenie ce răspunde la terapia cu B12 (reticulocitoza apărută la 5-7 zile de la debutul tratamentului confirmă diagnosticul)

b) Seria leucocitară:

• la nivel medular: - mitoze atipice și metamielocite gigante

Page 8: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

8

• în sângele periferic: - leucopenie și apariţia de granulocite hipersegmentate

c) Seria trombocitară:

• la nivel medular: - megacariocite gigante care se divid patologic

• în sângele periferic: - trombocitopenie și trombocite cu forme bizare

2. Tulburările digestive:

• atrofia mucoasei linguale (glosita atrofică) și a celei gastrice • achilie gastrică (scăderea volumului secreției gastrice) cu aclorhidrie histamino-rezistentă • metaplazia mucoasei gastrice cu incidenţă crescută a cancerului gastric

! Obs. Deoarece modificările digestive (gastrita atrofică, achilia și metaplasia) sunt consecința procesului autoimun și nu carenței de B12, administrarea parenterală a vitaminei va conduce la remiterea modificărilor megaloblastice, dar nu va influența procesul de atrofie gastrică și aclorhidria. Deficitul de adenozil-cobalamină este responsabil de tulburările neurologice. 3. Tulburările neurologice sunt reprezentate de:

• demielinizarea cordoanelor medulare dorsale şi laterale • leziunile nervilor periferici cu demielinizare si degenerescenţă axonală, responsabile de:

- parestezii simetrice - pierderea sensibilității vibratorii - ataxie spastică

Într-un mod neelucidat, tulburările neurologice pot apare și în absența modificărilor hematologice caracteristice anemiei pernicioase. 2. Anemiile prin deficit de acid folic Definiție: anemii megaloblastice/macrocitare, normocrome, dar cu absenţa tulburărilor nervoase Etiologie: - Scăderea aportului:

- alcoolismul cronic și malnutriţia, mai ales la vârstnici și persoane cu condiții socio-economice precare

- Creşterea necesarului: - în sarcină (unde suplimentarea este absolut necesară pentru prevenirea defectelor de tub neural la făt)

- Alterarea utilizării (interferarea metabolismului folatului): - antagoniștii acidului folic (metotrexat - citostatic care inhibă dihidrofolat reductaza, enzimă necesară regenerării THF) Diagnosticul pozitiv presupune evidențierea: nivelului seric scăzut al folatului, creșterea homocisteinei, dar nu și a acidului metil-malonic.

III. Anemiile prin deficit medular al eritropoiezei

I. Anemiile prin deficit medular PRIMAR 1. Anemia APLASTICĂ

Page 9: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

9

Definiție: deficit medular primar caracterizat prin hipoplazie medulară severă, cronică a tuturor celor trei serii, eritrocitară, mieloidă și trombocitară cu pancitopenie (anemie, leucopenie și trombocitopenie) în sângele periferic. Etiologie: I. Anemii aplastice secundare (dobândite) - sunt majoritatea, din care: a) Idiopatice: în 2/3 cazuri nu se poate identifica un factor declanșator b) Secundare: în 1/3 cazuri, fiind determinate de:

o medicamente: � citostatice (agenti alchilanți, ex. ciclofosfamidă; antimetaboliti, ex.,

metrotrexat) - efect dependent de doză � cloramfenicol, fenilbutazonă, săruri de aur - efect independent de doză (prin

mecanism idiosincrazic) o intoxicaţii cronice cu benzen, pesticide (compuși organoclorurați) o expunerea la radiaţii ionizante (terapeutică sau accidente nucleare) o afecțiuni autoimune (lupus eritematos sistemic, tiroidită Hashimoto) o infecții virale (hepatite, v. citomegalic, v. Epstein-Barr, HIV)

II. Anemii aplastice primare (înnăscute) - rare, sunt întâlnite în: a) Anemia Fanconi (mutația unei enzime implicate în repararea ADN-ului care conduce la aplazie medulară asociată cu anomalii congenitale multiple: hipoplazia renală/splenică și defecte osoase). Patogeneză: Două defecte majore la nivelul celulelor stem pluripotente contribuie la apariția bolii:

i) un defect extrinsec, prin care celulele stem alterate prin expunerea la medicamente, toxice, virusuri vor deveni antigenice cu declanșarea unui răspuns imun celular anormal cu apariția limfocitelor T care secretă citokine de tipul factorului de

necroză tumorală alfa (TNF-αααα) și interferonului gamma (IFN-γγγγ) responsabile de distrugerea precursorilor hematopoietici și suprimarea directă a hematopoiezei. Deoarece leucocitele și trombocitele au o durată de viață mai redusă comparativ cu eritrocitele, deficitul acestora și simptomatologia aferentă (infecții bacteriene și respectiv, tendință la sângerare) apar, de regulă, înaintea instalării anemiei.

ii) un defect intrinsec al celulelor stem care vor da naștere unor clone cu capacitate redusă de proliferare și diferențiere.

Consecințe: - hipocelularitate medulară și substituirea progresivă a măduvei hematogene cu ţesut adipos - pancitopenie (scăderea tuturor seriilor) în sângele periferic cu:

o leucopenie (granulocitopenie și monocitopenie) ⇒ risc crescut de infecții o trombocitopenie ⇒ sindrom hemoragipar cu purpură, peteșii, hemoragii gingivale, epistaxis,

hemoragii gastro-intestinale o anemie

Dg. diferențial se face cu alte cauze de pancitopenie din sindroamele mielodisplazice și leucemiile „aleucemice”(vezi. Leucemii) unde măduva este hipercelulară ca urmare a infiltrării cu precursori maligni (si nu hipocelulara). ! Obs. O formă particulară de aplazie pură a liniei eritrocitare este asociată infecției cu parvovirusul B19 care infectează și distruge preferențial eritroblaștii cu apariția unei aplazii tranzitorii, inaparente clinic, cu durata de 1-2 săptămâni (timpul necesar eradicării infecției). La pacienții cu anemii hemolitice preexistente, infecțiile virale pot declanșa așa-numite crize aplastice, cu agravarea sindromului anemic de către asocierea eritropoieză deficitară & hemoliză exagerată și necesitatea temporară de transfuzii.

Page 10: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

10

I. Anemiile prin deficit medular SECUNDAR

1. Anemia din bolile cronice inflamatorii Definiție: anemie normocromă normocitară, reprezentând principala cauză de anemie la pacienții spitalizați Etiologie: - Infecții microbiene: osteomielita, endocardita bacteriană, abcesul pulmonar - Bolile autoimune asociate cu inflamație cronică: colagenozele (lupus eritematos sistemic, poliartrita reumatoidă), inflamațiile intestinale cronice (boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragică) - Neoplasme: cancerele pulmonare, limfoamele hodgkiniene Patogeneză: Caracteristica comună a bolilor cronice este inflamația sistemică persistentă responsabilă de activarea limfocitelor T & producția de citokine de tipul IL-1, IL-6, TNFαααα, IFNγγγγ care detemină:

o creșterea producției hepatice de hepcidină care va bloca eliberarea fierului din macrofage, hepatocite și enterocite

o sechestrarea fierului în macrofage cu împiedicarea recirculării acestuia va conduce la: i) creșterea depozitelor de fier în macrofagele medulare și implicit a feritinei serice și ii) scăderea CTLF și a sideremiei

o activarea macrofagelor sistemului reticulo-endotelial ⇒ ↓ duratei de viaţă a eritrocitelor (hemoliză splenică precoce)

o scăderea producției renale de eritropoietină ± instalarea unei stări de rezistență la acțiunea eritropoetinei

2. Anemia din bolile cronice renale Definiție: anemie normocromă normocitară întâlnită constant în bolile renale cronice asociate cu insuficiență renală progresivă Patogeneză:

• scăderea secreţiei de eritropoietină prin reducerea parenchimului renal • acumularea în ser a toxinelor uremice care determină:

o inhibiţia directă a eritropoiezei (efect toxic medular) o interferarea hemostazei ⇒ purpură, hemoragii gastrointestinale o hemoliză precoce (durata de viață a eritrocitelor = 60 - 90 zile)

• eliberarea de citokine proinflamatorii (TNFα, IFNγ, IL-1 și IL-6) care reduc disponi-bilitatea de fier via creșterea producției hepatice de hepcidină.

Tratament: eritropoietină umană obținută prin recombinare genetică

Anemiile HEMOLITICE ( prin ↑↑↑↑ distrucţiei periferice) Definiție: anemii caracterizate prin: i) distrucția prematură a eritrocitelor cu scurtarea duratei de viață sub 120 zile, ii) stimularea compensatorie a eritropoiezei cu hiperplazie medulară pe seria roșie și reticulocitoză periferică. Hemoliza are loc: - extravascular, la nivelul macrofagelor splenice, hepatice și medulare (similar celei fiziologice dar survenind prematur/accelerat), în majoritatea cazurilor și conduce la: anemie, icter prin hiperbilirubinemie neconjugată, iar în formele cronice, la splenomegalie, hemosideroză și litiază biliară cu calculi de bilirubină. Majoritatea hemolizei fiind la nivel splenic, splenectomia este indicația terapeutică. - intravascular, rar, conducând la: anemie, hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie și icter (splenomegalia este absentă).

Page 11: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

11

Clasificare: I. Prin defecte intracorpusculare: A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare: 1. Sferocitoza ereditară B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice: 1. In calea glicolizei anaerobe 2. In șuntul pentozo-fosfaţilor C. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze): 1. Calitative 2. Cantitative II. Prin defecte extracorpusculare: 1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice) 2. Anemii hemolitice mecanice traumatice

I. Anemii hemolitice prin defecte intracorpusculare A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare:

1. Sferocitoza ereditară Cauze: afecţiune cu transmitere autosomal dominantă, prevalentă în nordul Europei Patogeneză:

- mutații ale genelor responsabile de sinteza proteinelor citoscheletului membranei eritrocitare: spectrina și ankirina, cu rol de:

o stabilizare a formei de disc biconcav a eritrocitului o asigurare a elasticității și capacității de deformare a eritrocitelor la nivelul

capilarelor sinusoide splenice ⇒ apariția de sferocite (în locul formei de disc biconcav) - hemoliza este extravasculară (splenică) fiind favorizată de: rigiditatea sferocitelor, circulația încetinită la nivel splenic (eritrostază) și de modificările metabolice la nivel eritrocitar (depleția de glucoză, scăderea pH-ului) ⇒ fagocitarea precoce de către macrofage - rezistența osmotică a sferocitelor este redusă și hemoliza este declanșată de incubarea acestora în soluții hipotone - durata de viață a eritrocitelor este redusă la 10-20 zile

Complicații: criza aplastică declanșată de infecții virale Tratament: splenectomia B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice:

1. Defecte ale şuntului pentozofosfaţilor Etiologie: deficit de glucoză-6-fosfat-dehidrogenază (G-6P-D) – cel mai frecvent defect

eznzimatic cu transmitere recesivă X lincată, boala fiind mai frecventă la bărbați Patogeneză:

- scăderea nivelului glutationului redus cu rol de protecţie antioxidantă prin metabolizarea compușilor de tipul H2O2 ⇒ hemoliza survine în crize declanşate de:

o infecţii (hepatite virale, pneumonie) asociate cu stress oxidativ o medicamente pro-oxidante (sulfonamide, nitrofurantoin) o alimente ce declanșează stress oxidativ prin metabolizare (fasolea „fava” determină

favismul care este endemic în bazinul Mării Mediteraneene și în unele zone din Africa)

Page 12: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

12

- formarea de legături între grupările SH- (sulfhidril) ale lanțurilor adiacente de globină conduce la precipitarea hemoglobinei sub forma unor incluzii intraeritrocitare numite corpii Heinz (care pot leza membrana eritrocitară) cu declanșarea hemolizei

- hemoliza este intra- și extravasculară, dar de regulă auto-limitativă

2. Defecte ale glicolizei anaerobe Etiologie: deficit de piruvatkinază

Patogeneză: ↓ sintezei de ATP ⇒ deficitul funcţional al pompei ionice Na+/K+ dependente ⇒ eritrocite rigide fagocitate în splină ⇒ hemoliză extravasculară

C. Anemii hemolitice prin defecte de sinteză a Hb (hemoglobinopatii)

1. Hemoglobinopatii calitative Patogeneză: alterarea secvenţei de aminoacizi la nivelul lanţurilor globinice (prin substituirea unui aminoacid cu altul)

Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitară) Etiologie: substituirea acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a lanţului β ⇒ apariția hemoglobinei S, HbS (α2βS

2) ! Obs. În formă heterozigotă maladia este prezentă la până la 10% din afro-americani, este asimptomatică și oferă protecție față de malarie. Patogeneză:

- apariţia unor situsuri patologice de interacţiune la nivelul β 6 valinei între moleculele adiacente de Hb neoxigenată la nivel circulației periferice - polimerizarea progresiva a deoxiHb sub forma unor agregate dispuse liniar (ca niste bastonaşe), proces numit siclizare și responsabil de apariţia formei rigide, de „seceră„ a eritrocitelor în sângele venos. Procesul de siclizare este:

- inițial reversibil prin creșterea PaO2, apoi devine ireversibil iar forma de seceră a eritrocitelor devine definitivă - agravat de condițiile asociate cu hipoxie: altitudinea crescută, efortul fizic, expunerea la frig, afecțiunile asociate cu deshidratare (favorizează creșterea concentrației de Hb și polimerizarea ei), acidoza și ↑ 2,3-DPG (ambele ↓ afinitatea Hb pentru O2) - ameliorat de prezența Hb fetale (HbF) la nivel eritrocitar (principiu pe care se bazează și terapia cu hidroxiuree)

- siclizarea are 3 consecințe majore: i) anemie hemolitică cronică (hemoliză extravasculară) cu hiperbilirubinemie, icter și risc de litiază biliară, splenomegalie în copilărie care ulterior este înlocuită, la adult, de fibroză retractilă progresivă (sau auto-splenectomie). ii) obstrucţia vaselor microcirculaţiei (mai ales la nivelul unui pat vascular inflamat) ⇒ crize acute ocluzive dureroase pe fond de hipoxie tisulară (în oase, plămâni, splină, ficat, rinichi, creier) iii) infarcte tisulare periferice (pulmonare, splenice)

Dg. pozitiv se pune pe adăugarea la proba de sânge a unui reactiv ce consumă oxigenul (metabisulfit) care va declanșa procesul de siclizare în prezența Hb S + electroforeza Hb.

2. Hemoglobinopatii cantitative Patogeneză: deficit parţial sau total de sinteză a lanţurilor α sau β globinice Consecințe:

- scăderea sintezei lanțului afectat ⇒ ↓ producției de Hb ⇒ anemie hipocromă microcitară - sinteza normală & acumularea lanțului neafectat ⇒ apariția de precipitate de Hb cu:

Page 13: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

13

= afectarea maturării precursorilor eritrocitari & distrucția hematiilor la nivel medular (eritropoieză inefectivă)

= alterarea membranei eritrocitare & hemoliza extravasculară (splenică) a) Alfa – talasemia

Mecanism: deleţia genelor ce codifică sinteza lanţurilor α (cr. 16) Normal: există 2 gene ce codifică sinteza lanţurilor α pe fiecare cr. 16 (α α / α α) Patologic: mutaţia genetică constă în deleţia:

� 1 gena: - α / α α rezultând: o α talasemia 2 silenţioasă o starea de purtător asimptomatic (“carrier”)

� 2 gene: - α /-α sau - - / αα, rezultând: o α talasemia 1 specifică (“trait”) o anemie uşoară, microcitară

� 3 gene: - - / - α, rezultând: o hemoglobina H (β4) care are afinitate crescută pentru oxigen cu hipoxie

tisulară și se oxidează ușor și precipită i.c. cu formarea de agregate insolubile (corpii Heinz) ⇒ lezarea membranei eritrocitare și hemoliză extravasculară

o anemie severă, hipocromă microcitară

o ± splenomegalie � 4 gene: - - / - - rezultând:

⇒ hemoglobina Barts (γ4) cu afinitate ↑ pentru O2 și imposibilitatea cedării acestuia la nivel tisular cu anoxie severă ce conduce la hidrops fetalis (acumularea de lichid la nivelul a minimum 2 compartimente fetale: cavitate peritoneală, pleurală, pericardică, subcutanat). În trecut decesul in utero era regula, astăzi nasterea si supraviețuirea fatului sunt posibile dar acesta este dependent de transfuzii.

b) Beta – talasemia

Mecanism: deleția genelor ce codifică sinteza lanţurilor β (cr. 11) Normal: există 1 genă ce codifică sinteza lanţurilor β pe fiecare cr. 11 (β / β)

Patologic: mutaţia genetică poate fi: � Beta – talasemia minor (defectul heterozigot) cu:

- anemie uşoară microcitară, asimptomatică - ↑ cantitatea de HbA2

� Beta – talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot) cu: ⇒ anemie severă, hipocromă microcitară determinată de precipitarea excesului de lanturi α la nivelul precursorilor eritrocitari și a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea acestora ⇒ la nivel medular → eritropoieza inefectivă & hiperplazie medulară pe seria roșie responsabile de invadarea corticalei osoase, tulburări de creștere & osteoporoză (risc de fracturi pe os patologic) ⇒ inhibiția sintezei hepatice de hepcidină → creșterea excesivă a absorbției fierului agravată de transfuziile repetate ⇒ complicația majoră: supraîncărcarea cu fier (hemosideroză și hemocromatoză secundară) la nivelul ficatului, cordului, pancreasului ⇒ apar focare de hematopoieză extramedulară la nivel splenic & hiperplazia sistemului macrofagic → splenomegalie

⇒ ↑↑ cantitatea de Hb fetală (HbF)

Page 14: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

14

II. Anemii hemolitice prin defecte extracorpusculare 1. Anemiile imunohemolitice Definiție: anemii determinate de prezența anticorpilor (Ac) antieritrocitari ce se leagă la nivelul

acestora conducând la distrugerea lor precoce

A. Anemii imunohemolitice cu Ac la cald – cea mai frecventă formă de anemie imunohemolitică Etiologie:

i) Primare (idiopatice): 50% din cazuri ii) Secundare: - boli autoimune (lupus eritematos) - neoplasmelor limfoide (leucemii, limfoame Hodgkin) - induse medicamentos (α-metildopa)

Patogeneză: o Ac reacţionează la temperatura corpului (37ºC) o Ac sunt din clasa IgG orientați frecvent împotriva antigenului Rh o IgG se fixează pe membrana eritrocitelor care suferă o transformare sferocitară și

devin rigide. o Hemoliza este extravasculară (splenică), eritrocitele acoperite cu IgG se vor fixa pe

receptorii pentru fragmentul Fc de pe suprafața macrofagelor ⇒ eritrofagocitoză B. Anemii imunohemolitice cu Ac la rece

Mecanism: o Ac reacţionează in vitro la rece (4ºC) ⇒ clinic: paloare, cianoză, fenomene

Raynaud la extremități când temperatura corpului scade sub 30ºC o sunt Ac din clasa IgM orientați împotriva antigenului I și determina: i) aglutinarea

eritrocitelor (aglutinine) și ii) activarea complementului o prin fixarea C3 pe suprafaţa eritrocitelor ⇒ hemoliza intravasculară (prin

activarea complementului) Cauze:

� idiopatice � infecții virale (v. Epstein-Barr, influenza) � bolile limfoproliferative (leucemia limfatică cronică)

C. Anemii hemolitice induse medicamentos

• Alfa-metildopa: o induce anemie hemolitică cu Ac la cald

• Penicilina, cefalosporinele: o acționeaza ca Ag incomplet (haptenă) ce devine Ag complet prin fixare

pe membrana eritrocitelor o induce sinteza de Ac împotriva complexului eritrocit-medicament o în urma reacţiei Ag-Ac eritrocitele suferă o transformare sferocitară �

hemoliză extravasculară (reacţie de hipersensibilitate de tip II) • Chinina, chinidina, fenacetina, izoniazida:

o formează complexe cu proteinele plasmatice o induc sinteza de IgG sau IgM

Page 15: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

15

o se formează complexe medicament-proteină-Ac care se depun pe membrana eritrocitelor sau trombocitelor � hemoliză intra- sau extravasculară (reacţie de hipersensibilitate de tip III)

II. POLICITEMIILE (eritrocitozele)

Definiţie: stări patologice caracterizate prin: i) creşterea nr. eritrocitelor circulante și ii) creşterea hematocritului (Ht) peste 45% la femei și respectiv, 48% la barbati

Consecinte fiziopatologice ale ↑ Ht : o ↑ vâscozității sanguine ⇒ risc de accidente tromboembolice o ↓ perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 ⇒ hipoxie tisulară și supraîncărcarea inimii o activitatea medulară crescută se însoțeste și de distructie celulară crescută ⇒ ↑ nivelului seric al acidului uric ⇒ risc de gută

Clasificare: A. Policitemii (eritrocitoze) relative

B. Policitemii (eritrocitoze) absolute A. Policitemiile relative Definiție: creșterea Ht pe fondul reducerii volemiei, dar nr. de eritrocite este NORMAL Etiologie:

o Stările sociate cu depleție de volum � diureza excesivă � arsurile severe � diarei profuze

o Policitemia de stress (sdr. Gaisböck) � apare la bărbați de vârstă medie, personalitate de tip I � asociază frecvent cu obezitate și HTA � asimptomatică & nu necesită tratament

B. Policitemiile absolute Definiție: creșterea Ht este determinată de creșterea ABSOLUTĂ a nr. de eritrocite Etiologie: există 2 forme majore:

- Policitemia primară (policitemia vera, boala Vaquez) - Policitemiile secundare

POLICITEMIA VERA

Definiţie:

o proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este redus

Etiologie: neelucidată Patogeneză:

o afecţiune monoclonală a celulei stem pluripotente ce determină: � proliferare medulară excesivă a precursorilor seriei roşii � leucocitoză şi trombocitoză asociate

o este încadrata în sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde: � policitemia vera

Page 16: CURS 02 Fiziopatologia seriei eritrocitarepathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_02_fiziopato...Etapele anemiei feriprive : ... - complexul B 12 – FI protejeaz ă

16

� trombocitemia esențială � leucemia mieloidă cronică � mielofibroza

Manifestări: Creșterea nr. eritrocite + ↑ Ht determină creşterea volumului şi a vâscozităţii sângelui cu:

�↑ riscului de accidente trombotice și infarcte tisulare (prin blocarea vaselor mici) � HTA

Clinic: o pletoră, cefalee, vertij, tulburări de vedere o hepato-splenomegalie

Paraclinic: o ↓ nivelului seric al eritropoietinei şi a excreţiei sale urinare o ↑ concentraţiei serice a vitaminei B12 şi a transcobalaminei II o ↑ FAL

POLICITEMIILE SECUNDARE Definiţie:

o proliferarea reactivă a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este TOTDEAUNA crescut

Etiologie: 1. Creşterea fiziologică a eritropoietinei = compensator, ca răspuns la hipoxie în:

o Viața la altitudine (↓ presiunii parţiale a O2) o Fumatul o Afecţiunile cardiopulmonare însoţite de hipoxie cronică:

� BPOC cu cord pulmonar cronic � Insuficiența cardiacă congestivă � Cardiopatiile congenitale cu şunt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot

o Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina)

2. Creşterea “ne-fiziologică” a eritropoietinei = de origine tumorală, ca sindrom paraneoplazic în: o Tumori renale (90%) o Tumori hepatice (hepatocarcinom) o Tumori din sfera genitală (carcinom ovarian, leiomiom uterin)