1

CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA GENERALA 2013-2014 Semestrul II

CURS 2

FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR SERIEI LEUCOCITARE

Cuprins: I. Afectiunile NON-MALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Modific rile cantitative (cre terea/sc derea nr. de celule) 1. Leucocitoze 2. Leucopenii

B. Modific rile calitative (alterarea func iei celulare) II. Afectiunile MALIGNE ale seriei leucocitare: A. Leucemii B. Limfoame C. Neoplasme limfo-plasmocitare

AFEC IUNILE NON-MALIGNE ale seriei leucocitare A. Modific rile cantitative 1. Leucocitozele Defini ie: cresterea nr. de leucocite > 10 000/mm3 Cauze: 1. Neutrofilia (granulocitoza) Fiziologic :

o Sarcin (trim. III) o Temperaturi extreme o Eliberarea crescut de catecolamine (stress, efort fizic, post-interven ii

chirurgicale) Patologic :

o Infec ii bacteriene acute o Inflama ii: infarct miocardic acut (IMA), arsuri, colagenoze active

Mecanism: eliber rii din rezervele medulare o Infec ii bacteriene cronice

Mecanism: hiperplazie medular pe seria granulocitar dependent de factorii de cre tere (citokinele de tipul IL-1, TNF stimuleaz produc ia acestora la nivel medular)

DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timi oara, Tel/Fax: +40 256 493085

2

o Afec iuni mieloproliferative: leucemia mieloid cronic (LMC), policitemia vera

Mecanism: proliferare medular excesiv independent de factorii de cre tere.

2. Limfocitoza

o Infec ii virale acute: mononucleoz infec ioas , hepatitele virale, tuse convulsiv , parotidit epidemic

o Infec ii bacteriene cronice: TBC, sifilis o Afec iuni endocrine: tireotoxicoz , insuficien CSR o Afec iuni maligne: leucemia limfatic cronic (LLC), limfoame cu desc rcare

periferic 3. Eozinofilia

o Afec iuni parazitare: trichinoza, giardioza, echinococoza o Afec iuni alergice:

- Rinit alergic , astm bron ic extrinsec, urticarie - Reac ii alergice medicamentoase (! principala cauza la bolnavii spitalizati)

o Sindroamele hipereozinofilice: sdr. Loeffler o Afec iuni maligne: leucemie mieloida cronica (LMC), tumori

metastazate/necrozate

4. Bazofilia o Afec iuni alergice (r. HS tip I): astm bron ic extrinsec, urticarie, oc anafilactic o Inflama ii cronice: colit ulcerativ , poliartrit reumatoid o Afec iuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza

5. Monocitoza

o Infec ii: - Virale: mononucleoza infec ioas - Bacteriene: endocardita bacterian subacut , bruceloz , TBC

o Inflama ii cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita regional o Afec iuni maligne: leucemiile acute monocitare i mielomonocitare, LMC,

neoplasme de sân, ovar, rinichi, digestive Mononucleoza infec ioas Defini ie: afec iune limfo-proliferativ benign produs cel mai frecvent de infec ia cu

virusul Epstein-Barr (E-B) sau cu virusul citomegalic (ambele din familia herpes-virusurilor), care are transmitere pe cale oral (“boala s rutului”) i care afecteaz adolescen ii i adul ii tineri.

Patogeneza:

Virusul E-B p trunde la nivelul tesutului limfoid oro-fariangian i determin : limfotropism pentru limfocitele B cu 2 consecin e: = distrugerea limfocitelor B infectate

3

= incorporarea virusului la nivelul genomului celular proliferarea limfocitelor B & sinteza de anticorpi heterofili cu rol diagnostic (testul Paul-Bunnell)

activarea limfocitelor T CD4+ citotoxice si a celor natural-killer (NK) cu apari ia de limfocite atipice în sângele periferic (peste 10% din totalul limfocitelor, prezen a lor este folosit în scop diagnostic)

Virusul supravie uieste în unele limfocite B la nivel oro-faringian determinând o infec ie latent cu favorizarea:

rec derilor (! pe fond de imunosupresie) r spândirea infec iei (de c tre pacien ii asimptomatici) favorizarea apari iei a unor afec iuni maligne (limfomul Burkitt & carcinomul

nazo-faringian) cu caracter endemic 2. Leucopeniile Defini ie: sc derea nr. de leucocite < 5 000/mm3

Cauze: 1. Neutropenia (< 1500/mm3) = totdeauna PATOLOGIC (! Cea mai sever : agranulocitoza = risc crescut de infec ii bacteriene i fungice) Mecanisme:

a) Sc derea produc iei medulare prin: o Supresia celulelor stem hematopoietice din afec iuni:

dobândite: anemia aplastic , afec iuni medulare infiltrative (tumori, boli granulomatoase), boala de iradiere, expunerea la toxice (situa ii în care neutropenia este asociat cu anemie i trombocitopenie) ereditare: neutropenia ciclic , neutropenia familial

o Supresia precursorilor granulocitari indus prin toxicitate medicamentoas = principala cauz de agranulocitoz !:

dependent de doz (chimioterapia anticanceroas = agen i alkilan i, antimetaboli i ce induc supresie medular ) neutropenia este asociat cu anemie i trombocitopenie independent de doz (ca reac ie idiosincrazic la: cloramfenicol,

clorpromazin , fenilbutazon ) o Boli asociate cu hematopoiez inefectiv (ex., anemiile megaloblastice, în

care precursorii defectuo i sunt distru i la nivel medular) b) Cre terea distruc iei/utiliz rii periferice:

o Mediat imunologic prin anticorpi în bolile autoimune (ex, lupus eritematos) o Afec iuni asociate cu splenomegalie în care sechestrarea splenic crescut

este asociat cu distruc ia neutrofilelor: - sarcoidoz , sdr. Felty (triada: artrit reumatoid + splenomegalie +

neutropenie) o Consum exagerat în: i) infec ii bacteriene severe (septicemii, febr tifoid

TBC miliar ), fungice i cu ricketsii

Manifestarile clinice sunt determinate de func iei de fagocitoz : - ulcera ii ale mucoaselor (cavitatea bucal , faringe) - infectii bacteriene sau fungice (respiratorii, renale) cu risc de

septicemie (când nr. neutrofilelor scade sub 500/mm3)

4

2. Limfopenia ( limfocitelor < 1000/mm3) poate fi: o Acut : IMA, septicemii, pneumonii, stress o Cronic :

- produc iei: = Imunodeficien e B, T i mixte = Post-radioterapie, medicamente (citostatice, corticoizi) = Boli maligne: aplazii medulare, limfoame

- distruc iei: SIDA, boli autoimune (lupus eritematos) B. Modific rile calitative: I. Defecte ale func iei de CHEMOTAXIE

A. Defecte primare 1. Sdr. Chediak-Higashi o r spunsului chemotactic al neutrofilelor o fuziunea granula iilor citoplasmatice o alterarea digestiei intracelulare

2. Sdr. leucocitelor “lene e” o deficit al proteinelor contractile implicate în mi carea celular

B. Defecte secundare o deficien e ale sistemului complementului gener rii C5, C6, C7 o inhibi ia func iei chemotactice

Cauze: boala Hodgkin, ciroz , uremie II. Defecte ale FAGOCITOZEI i func iei BACTERICIDE

A. Defecte primare 1. Granulomatoza cronic : o alterarea fagocitozei dependente de O2 prin deficit de NADH-oxidaz +

glutation-peroxidaz sc derea gener rii de H2O2 cu efect bactericid 2. Sdr. Chediak-Higashi:

o deficit de formare a fagolizozomului B. Defecte secundare

o sc derea opsoninelor serice (IgG, C3) o deficitul enzimelor lizozomale

Afec iunile MALIGNE ale seriei leucocitare A. LEUCEMIILE Defini ie: prolifer ri maligne ale seriei leucocitare la nivelul m duvei hematogene, cel

mai adesea cu eliberarea elementelor patologice în sângele periferic Clasificare: I. Dupa evolu ie: 1. Leucemii acute caracterizate prin:

o blocarea diferen ierii i proliferarea formelor celulare imature (blastice) o evolu ie rapid , prognostic infaust

5

2. Leucemii cronice caracterizate prin: o proliferarea elementelor celulare mature o evolu ie mai lent , prognostic ”mai bun”

II. Dup elementele celulare care prolifereaz deosebim: 1. Leucemii mieloide (granulocitare)

o acute o cronice

2. Leucemii limfoide (limfocitare) o acute o cronice

Etiopatogeneza general a neoplaziilor seriei leucocitare: Factorii responsabili de apari ia afec iunilor proliferative maligne sunt 1. Anomalii cromozomiale dobândite, mai ales transloca ii, responsabile de muta ii

genice care vor conduce la: - cre terea prolifer rii i a duratei de via a celulelor maligne (ex., în cazul muta iilor tirozin-kinazei) - blocarea matur rii/diferen ierii celulare, mai ales în formele acute de boal (de c tre proteine anormale numite oncoproteine) - activarea capacit ii de reînnoire a celulelor maligne

2. Factori genetici, a c ror implicare este demostrat de inciden a crescut a

leucemiilor acute la: - gemenii monozigo i i rudele de gradul I ale pacien ilor cu leucemii - pacien ii cu boli genetice de tipul:

= defectelor cromozomiale ereditare: - sindromul Down (trisomia 21) - sindromul Patau (trisomia 13) - sindromul Klinefelter (XXY)

= afec iunilor înso ite de fragilitate excesiv a cromatinei: - sindromul Bloom - anemia aplastic Fanconi

3. Factori virali Exist 3 virusuri cu tropism pentru limfocite care conduc la neoplasme limfoide: - virusul leucemiei limfocitelor L umane (Human T Cell Leukemia Virus-1, HTLV-1) - virusul Epstein-Barr (E-B)

- herpes-virusul sarcomului Kaposi

4. Factori iatrogeni: - radioterapia i chimioterapia (ex., agenti alchilan i) pentru alte cancere pot cre te

riscul neoplaziilor limfoide sau mieloide

5. Factori toxici - expunerea cronic la solven i organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide

- fumatul (prezen a benzenului în fumul de igar ) – LMA este de 2 ori mai frecvent la fum tori

6

LEUCEMIILE ACUTE Definitie: proliferarea formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferen ierii

celulare Clasificare: 1. Leucemie mieloid acut (LMA)

o inciden crescut la adul i o rezistent la chimioterapie o clasificarea French-American-British (FAB) distinge 8 subtipuri notate M0-M7 (ex:

mieloblastic , promielocitar , mielomonocitar , monocitar , eritroleucemia)

2. Leucemie limfoid acut (LLA) o predomin la copii o r spuns favorabil la chimioterapie o clasificarea FAB in 3 subtipuri:

L1 = bla ti mici, limfocite B (forma cea mai frecvent la copii, prognostic bun) L2 = bla ti mari, limfocite T (forma frecvent la adul i, prognostic prost) L3 = bla ti uniformi cu citoplasma vacuolara, limfocite B (forma leucemica a

limfomului Burkitt) Manifestarile clinice ale leucemiilor acute:

Constau în triada clasic : anemie + hemoragii + infec ii Mecanisme:

sufocarea seriei eritrocitare i trombocitare prin infiltrarea esutului medular competi ie pentru substratul metabolic efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale

1. Anemia este determinat de: o sufocarea seriei eritrocitare o eritropoez inefectiv o distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism

2. Hemoragiile sunt determinate de: o trombocitopenie prin:

- sc derea produc iei de megakariocite (datorit infiltr rii m duvei) - sechestrarea trombocitelor în splin

o coagulare intravascular diseminat (CID, frecvent în leucemia promielocitar )

3. Infec iile recurente i febra apar datorit : o sc derii capacit ii de ap rare antimicrobian o eliber rii de pirogeni endogeni

Alte manifestari:

4. Anorexie, sc dere ponderal , fatigabilitate 5. Tulburari neurologice prin:

o infiltrare leucemic o hemoragie cerebrala

6. Manifestari diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanat , nefropatie uric

7

7. Leucostaza: cresterea excesiv a bla tilor leucemici în sg. periferic 100.000/mm3) conduce la apari ia embolilor blastici cu ocluzia vaselor mici de la

nivelul circula iei pulmonare i cerebrale dispnee progresiva, confuzie/com (! risc vital & indica ie pt. plasmaferez )

LEUCEMIILE CRONICE Definitie: proliferarea i acumularea la început a unor celule leucemice bine

diferen iate, de tip matur Clasificare:

o Leucemia mieloid cronic (LMC) o Leucemia limfoid cronic (LLC)

Leucemia mieloid cronic (LMC)

Caracteristici generale: o apare cu predilec ie între 30-40 de ani o este o anomalie de proliferare o 90% din pacien i prezint cromozomul Philadelphia (cromozomul 22 scurt cu

translocarea materialului genetic pe cromozomul 9: (t,9;22) la nivelul precursorilor medulari (granulocitari, eritrocitari i megacariocitari)

o LMC face parte dintr-un grup de afectiuni maligne denumite sindroame mielo-proliferative ce cuprind:

- policitemia vera - trombocitemia hemoragic si

- mielofibroza idiopatic !Obs.: Cromozomul Philadelphia con ine o gen anormal rezultat din fuziunea genei BCR (Breakpoint Chromosomial Region) de pe cr. 22 cu gena ABL (Abeson Kinase fusion gene = proto-oncogena care este omologul celular al virusului leucemiei la soarece) de pe cr. 9 care va determina sinteza unei proteine anormale cu activitate tirozin-kinazic responsabil de transformarea malign

i care constituie inta tratamentului cu preparatul Imatinib).

Fazele evolutive: 1. Faza cronic (mieloproliferativ ) – 2-5 ani

o proliferare medular excesiv pe seria mieloid cu: La nivel medular: - mielobla tii = sub 10% din totalul elementelor medulare In sângele periferic: - leucocitoz > 15.000/mm3 cu apari ia elementelor intermediare (mielocite i metamielocite) prezente normal numai în m duv

- anemie astenie progresiva, dispnee de efort - trombocitopenie (sau trombocitoz uneori la debut)

o modific ri biochimice caracteristice: - FAL sc zut sau absent

- nivelul seric al vitaminei B12 i al transcobalaminei crescut

8

2. Faza accelerat – 6-18 luni o supraproduc ia & cre terea distructiei celulelor mieloide det.:

- febr , dureri osoase, sc dere ponderala, infectii - splenomegalie simptomatica - infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, pl mânii - hiperuricemie cu risc de gut i calculoz renal - leucocitoz progresiv agravat & bazofilie

o anemie i trombocitopenie progresiv prin infiltrare medular cu seria mieloid

3. Faza terminal acut (criza blastic ) - 3 luni

o acutizarea leucemiei cronice o transformarea blastic cu pierderea diferen ierii elementelor

leucemice La nivel medular:

- mielobla tii i promieloci ii = peste 50% din elementele medulare In sângele periferic:

- agravarea leucocitozei (> 100.000/mm3 cu nr. elem. blastice) o apar si alte modific ri cromozomiale (aneuploidia) o prezint complica iile LMA o este refractar la tratament i duce la exitus

Leucemia limfoid cronic (LLC)

Caracteristici generale: o apare cu predilec ie între 50-70 de ani o este de 3 ori mai frecvent la b rba i o a fost mult timp considerat o anomalie de acumulare (în sânge se

acumuleaz limfocite mici, aparent mature, cu via lung dar inactive func ional, respectiv incompetente imunologic)

o actual, este privita ca o entitate cu evolu ie dependent de agresivitatea bolii caracterizat la nivel molecular

!Obs.: pacien ii care prezint numeroase limfocite ce exprim markerul CD38 si prezint ZAP-70 (Zeta Associated Protein) responsabil de activarea limfocitelor T si NK au evolu ie accelerat & prognostic prost.

o celulele limfoide blastice reprezint sub 5% din totalul elementelor o în sângele periferic limfocitele = 10.000–150.000/mm3 o afectarea predominant a limfocitelor B (90% din cazuri) cu:

prezen a Ig monoclonale de tip IgG sau IgM pe membrana limfocitelor din LLC

inciden a crescut a anemiei hemolitice autoimune cu Ac la cald care poate apare în evolu ia LLC

Manifest rile clinice: o infiltrarea ganglionilor limfatici/splinei

adenopatii periferice splenomegalie

o leziunile infiltrative cutanate (leucemide)

9

o infiltrarea progresiv a m duvei osoase (metaplazia medular ) determin : - anemie - granulocitopenie complica ii infec ioase - trombocitopenie complica ii hemoragice

B. LIMFOAMELE

Defini ie: o prolifer ri neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul esuturile limfatice o se prezint ca tumori solide ale esutului limfo-reticular, frecvent

desc rcarea în sângele periferic a celulelor maligne (când aceasta are loc, discut m de faza ”leucemic ” a limfomului respectiv)

Etiologie: plurifactorial , similar leucemiilor: o predispozi ie genetic (agregare familial ) o agen i infec io i i virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr) o afec iuni ale sistemului imun asociate cu:

- stimularea cronic a acestuia (în infec ii cronice, ex. cu Helicobacter pylori, în boli autoimune)

- deficien a sa (în SIDA) Clasificare:

o Limfoamele HODGKIN o Limfoamele NON-HODGKINIENE - ambele boli infiltreaz organele limfatice DAR au caracteristici biologice, prezentare clinic i prognostic diferite

LIMFOMUL HODGKIN

Caracteristici generale: o debut cu adenopatie izolat :

latero-cervical , nedureroas mediastinal asimptomatic , descoperit întâmpl tor la Rx de rutin

o extensie prin contiguitate, pe cale limfatic , de la o regiune limfatic la cea învecinat

o frecvent, simptomatologie sistemic asociat : subfebrilit i, transpira ii nocturne, sc dere ponderal , datorit citokinelor secretate de celulele maligne

o curabil în peste 75% din cazuri prognostic bun o elementul histologic de dg. = celula Sternberg-Reed (celul malign cu aspect

stelat, nucleu bilobat sau multilobat cu nucleoli proeminen i) LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE

Caracteristici generale: o debut cu:

o poliadenopatie cervical , axilar , inghinal , mezenteric sau o localizare extraganglionar : nazofaringe, tractul gastro-intestinal, testiculele,

esuturi moi o tendin la metastazare medular i localizare extralimfatic o simptomatologia sistemic rareori prezent o curabile în maximum 25% din cazuri prognostic rezervat o lipsa celulelor Sternberg-Reed

10

NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE Defini ie: prolifer ri maligne ale unei clone de plasmocite Etiologie: multifactorial :

o predispozi ie genetic o substan e chimice (solventi, pesticide) si radiatii o agen i infec io i bacterieni i virali

Clasificare: 1. Mielomul multiplu (plasmocitomul) 2. Macroglobulinemia Waldenstrom

MIELOMUL MULTIPLU Patogeneza: - clona de plasmocite maligne secret în sânge i urin proteine monoclonale anormale

(de unde i denumirea de paraproteinemii) alcatuite din: - fie moleculele întregi de Ig (frecvent IgG, ocazional IgA i rar IgM) sau - fie doar componente ale Ig = lan uri u oare de imunoglobuline (k sau )

care fiind mici se filtreaz glomerular i se elimin prin urin (paraproteinurie)

- aceste proteine sunt eviden iate pe ELFO sub forma a a-numitei componente M plasat în regiunea gama-globulinelor (de unde i denumirea de gamapatii monoclonale)

Manifestari: 1. Infiltrarea i distructia oaselor (plasmocitele > 30% din celularitatea m duvei

hematogene) determina: o multiple zone de osteoliz cu resorb ie osoas o dureri osoase + fracturi pe os patologic o hipercalcemie prin stimularea osteoclastelor cu afectare renal secundar

2. Secretia proteinei M care este responsabil de: o paraproteinemie cu proteina M > 3 g/dl în sângele periferic o paraproteinurie Bence-Jones (termolabil )

Complicatii: o Deficitul r spunsului imun umoral (leucopenie si hipogamagobulinemie) infec ii

recurente o Insuficien a renal principala cauza de deces

! Obs.: Clasificarea actuala OMS a proliferarilor neoplazice ale seriei leucocitare - dupa tipul liniei

care prolifereaza - cuprinde: I. Neoplaziile liniei mieloide:

1. Neoplasmele mieloproliferative 2. Sindroamele mielodisplazice 3. Leucemiile mieloide acute

II. Neoplaziile liniei limfoide: 1. Neoplasmele limfocitelor B precursoare i periferice 2. Neoplasmele limfocitelor T si NK 3. Limfoamele Hodgkin (boala Hodgkin)

! Obs.: 1 si 2 de la II includ neoplaziile cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene. Pentru simplitate am optat pentru structurarea expunerii potrivit clasificarii vechi.