Compusi N-nitrozani

Formarea N-nitrozo compuşilor – in vivo aceşti compuşi se formează din nitriţi şi compuşi aminaţi, în mediu acid sau neutru, sub acţiunea enzimelor bacteriene.

Această transformare poate avea loc oriunde, dacă nitriţii, compuşii aminaţi nitrozabili şi bacteriile coexistă. N-nitrozaminele au fost puse în evidenţă în salivă, stomac, colon, vezica urinară şi vagin, dar sunt reţinute datorită caracterului lor organotrop, numai dacă sunt activate local.

Studii epidemiologice au ajuns la concluzia că în zonele unde se consumă cantităţi mari de nitraţi, incidenţa cancerului gastric este mai mare decât la persoanele cu dieta saracă în nitraţi. Nu se ştie dacă stomacul este organul ţintă pentru toate nitrozaminele produse în organism sau dacă nitrozaminele produse la acest nivel sunt activate local de microbiota gastrică.

Prin alimentaţie se consumă în general o cantitate mică de nitriţi, dar nitraţii aflaţi în alimente în cantităţi destul de mari, sunt reduşi la nitriţi de către unele specii bacteriene (de ex. enterobacterii).

Prin cuplarea nitriţilor cu aminele alimentare şi cu cele secundare utilizate ca prezervanţi, rezultă nitrosamine cancerigene. După unii autori, riscul ar fi minor deoarece nitraţii ar fi absorbiţi înainte de a ajunge în contact cu microbiota intestinală.

N-nitrozo compuşii (N-nitrozamine care sunt organotrope şi induc tumori în organele specifice şi N-nitrozamide care sunt direct cancerigene) formează un grup de substanţe cu puternic efect carcinogen asupra tuturor speciilor animale testate, fiind astfel greu de crezut că specia umană ar face excepţie.

Etiologia cancerului colo-rectal este explicată în prezent prin ipoteza multifactorială, riscul individual pentru această boală fiind determinat de factori genetici, dar apariţia acestei forme de cancer ar putea fi mediată şi de bacterii, în funcţie de factorii alimentari. Incidenţa cancerului de colon şi a colopatiilor este redusă la populaţia care consumă o dietă bogată în fibre vegetale, comparativ cu cea care are o alimentaţie bogată în grăsimi animale şi proteine. Regimul alimentar, mai precis carnea şi grăsimile, se pare că participă la geneza acestei boli, deşi nu au fost detectate substanţe alimentare carcinogene care să explice distribuţia cazurilor. De exemplu, cantităţi mari de grăsimi în dietă, determină preponderenţa speciilor bacteriene intestinale capabile să descompună aceste substanţe.

Experimental, s-a reuşit să se sintetizeze un compus aromatic policiclic din steroizii biliari, care devine cancerigen sub acţiunea bacteriilor anaerobe din microbiota intestinală: Bacteroides fragilis, Clostridium paraputrificum, Clostridium butyricum. In zonele cu incidenţă scăzută a cancerului de colon se

găseşte un număr mai mic de germeni anaerobi din genul Bacteroides şi un număr mai mare de enterococi (Enterococcus faecalis) –germeni aerobi, facultativ anaerobi.

S-au realizat studii privind rolul microbiotei intestinale şi al compoziţiei acesteia, la populaţii care prezintă un risc crescut de cancer de colon, corelat cu tipul de dietă specifică la loturi de indivizi aparţinând populatiei japonezo-hawaiene cu polipi şi la loturi martor de indivizi japonezo-hawaieni cu dietă de tip occidental, caucazieni cu dietă de tip occidental şi japonezi din mediul rural cu dietă de tip tradiţional.

Densitatea mare a populaţiilor de Bacteroides sp. şi surprinzator, Bifidobacterium sp., au fost asociate cu un risc crescut pentru apariţia cancerului de colon. Anumite specii de Lactobacillus şi specia Eubacterium aerofaciens (bacterie anaerobă) care de asemenea produce cantităţi importante de acid lactic, s-au dovedit a fi asociate cu un risc scăzut în apariţia cancerului de colon.

De asemenea, s-au efectuat studii comparative privind compoziţia în specii a microbiotei intestinale dominante la bolnavii cu cancer de colon, cu alte cancere în afara localizării gastrointestinale şi cu boli nemaligne.

Bolnavii cu cancer de colon şi cu boli nemaligne nu diferă în privinţa numărului total de aerobi şi anaerobi. La bolnavii cu cancer de colon predomină microbiota aerobă şi scade numărul cocilor anaerobi, ca şi a bacteriilor din genurile Eubacterium si Fusobacterium.

S-a demonstrat că speciile aerobe pot să producă mai uşor amine, decât bacteriile anaerobe nesporulate.

Deci bacteriile aerobe asigură substratul, respectiv aminele, care intră apoi în reacţia de nitrozare cu nitraţii.

Există date care arată că infecţiile bacteriene acute la bolnavii canceroşi ar influenţa favorabil desfăşurarea bolii şi supravieţuirea, iar administrarea de vaccinuri bacteriene (imunomodulatori de tipul Cantastim, BCG, Corynebacterium parvum) ar avea avea un efect mai bun, comparativ cu infecţiile naturale. Datele epidemiologice din „era antibioticelor” arată că în ţările dezvoltate şi în curs de dezvoltare, pe măsură ce incidenţa infecţiilor a scăzut, incidenţa cancerului a crescut. Literatura de specialitate menţionează date privitoare la frecvenţa scăzută a metastazelor în cazurile de melanom din Africa, unde incidenţa tumorii primare este mare, dar adesea leziunile sunt suprainfectate şi ulcerate. Aceste afirmaţii se bazează pe ideea că orice factor supresor al sistemului imunitar poate să determine o incidenţă crescută a cancerului, iar cei care îl stimulează, cum ar fi infecţiile bacteriene, pot reduce incidenţa cancerului şi pot reprezenta în acelaşi timp şi modalităţi terapeutice ale acestuia. Există date, chiar dacă nu suficient argumentate, care încearcă stabilirea unei corelaţii între incidenţa cancerului şi cea a bolilor infecţioase, ca şi cu utilizarea antibioticelor şi a antipireticelor.

Agenţii infecţioşi stimulează sinteza de γ - interferon, cu efect antitumoral, de către limfocitele T activate şi de factor pirogen endogen- de către

macrofagele activate, care determină reacţia de febră, considerată a avea efect pozitiv, atât în apărarea antiinfecţioasă, cât şi în cea antitumorală.

Nitrozaminele

Nitrozaminele sunt compuşi chimici care prezintă o toxicitate slaba sau medie dar o puternica acţiune cancerigena.

Mecanismul de acţiune al nitrozaminelorNitrozaminele pătrunse in organism sunt biotransformate pe cale

cnzimatica in organe cu formarea de metaboliti active.Prezenta sau absenta leziunilor maligne se datoreaza modificării de structura a ADN ului datorita radicalilor alchil active ce se formeaza din nitrosamine.

Aceşti radicali alchili vor reacţiona cu gruparea 6 - cetonica a guaninei care in mod normal se leaga de citozina.Prin urmare guanina, respective alchilul-guanina se va lega de timina si nu de citozina. Rezultatul este modificarea structurii ADN -ului ceea ce va conduce la sinteza de proteine anormale, atipice care nu mai (sunt) răspund sistemelor de control al celulelor.Prin urmare are loc o degenerare a celulei adica creşterea rapida si anormala a celulei ceea ce conduce la cancer. Nitrozaminele se pot forma in produse alimentare (sinteza exogena) sau in organism (sinteza endogena).

Formarea nitrozaminelor in produsele alimentareAre loc atunci cand exista substante de nitrozare, azotiti sau potenţial

azotati care sa se transforme in azotiti precum si NO din fum sau gaze de ardere in cazul prajirii sau frigerii camii.

Daca exista substante ce se pot nitroza precum aminoacizii liberi , aminoacizii legati in protein sau aminele formate prin precese de fermentare, maturare, acţiunea microorganismelor, tratare termica.

Formarea nitrozaminelor in produsele alimentare depinde de mai multi factori:

cantitatea dc azotat si azotit din produsele alimentare: in produsele vegetale cantitatea de azotat si azotit mai poate fi uşor

controlata datorita utilizării excesive si iraţionale a îngrăşămintelor chimice azotoase;

In produsele de origine animala, desi cantitatea de azotati si azotiti este legiferata iar continutul de azotit scade in urma procesarilor(sarare. afumare, pasteurizare si uscare), in aceste produse s-au găsit cantitati chiar de 6 mg /100 g produs de azotit.

Cercetătorii precizeaza ca nitrozaminele se pot forma si cu cantitati mai mici chiar de 1 mg/100 g produs azotit:

cantitatea de aminoacizi liberi, aminoacizi legaţi in P si de amine. Acestea la rândul lor depind de: felul produsului, de procesele enzimatice care au loc in produs (maturarea camii, a branzeturilor. peştelui)

mai depinde de intensitatea sterilizării care conduce la o hidroliza parţial a proteinelor formare de aminoacizi ce pot fi ulterior decarboxilati si dezaminati

nu depinde de procesele fermentative care pot avea Ioc la bere si vin prin care se formeaza amine secundare;

tratamentul termic temperaturile inalte favorizeaza formarea nitrozaminelor. Anumiţi aminoacizi se pot decarboxila formând amine care in prezenta azotitilor din produsele alimentare formeaza nitrozamine. Aceşti aminoacizi sunt : glicocolul, alanina. valina,arginina, histidina, prolina, triptofanul.

nitrozaminele se pot forma in produsele din carne chiar daca nu au fost supuse unui tratament termic dar sunt pastrate o perioada mare de timp.;

PTT-ul optim de formare a nitrozaminelor este de 2,5 -3,5 dar se pot forma si la un PTT de 4;

Substante cu acţiune de inhibare a reacţiei de nitrozare: acid ascorbic. acid izoascorbic. tocoferolul. derivaţii acidului galic, cisteina si glutationul redus, coloizi de tipul amidonului, substante cu acţiune inhibatoare asupra microorganismelor cum ar fi: conservanti, antioxidanti, care impiedica acumularea de amine.

Nitrozaminele care se pot forma sunt de doua tipuri, nixolatile fiind mai puţin studiate cum ar fi nitrozometilguanina, nitrozomctiltiourea, nitrozosarcozina si nitrosamine volatile cum ar fi: azotnitrozopirolidina si nitrozopiperidina.

Sinteza endogena a nitrozaminelorIn organism nitrozaminele se pot forma in aparatul digestive si urinar prin

doua mecanisme: in stomac prin reacţia chimica dintre azotiti si amine la H acid; in intestinal subţire si caile urinare prin activitatea metabolica a

microorganismelor.In primul caz reacţia de nitrozare are loc intre azotiti si aminoacizi liberi

la PTT acid al stomacului , nitrozare care poate avea loc fie intre aminoacid si azotiti urmata de decarboxilare rapida (ex. Prolina cand se formeaza N - nitrozopirolidina), fie reacţia de nitrozare sa aiba loc dupa decarboxilarea iniţiala a aminoacidului, caz in care se formeaza N - nitrozopiperidina.

La formarea nitrozaminelor participa si unii compuşi biologic activi: colina, acctilcolina, lecitina, camitina. betoina si unii compuşi fenolici.

Cel de-al doilea caz in carc microenzimele se pot forma si la ph neutru sau basic, atunci cand exista azotiti si anume in prezenta florei microbiene care poate fi formata din Escherichia Coli, Clostridium, Staphilococum, Streptococum, Proteus, Bacterioides.

In mod normal la un individ sanatos probabilitatea existentei celor trei reactanti este nula. In cazul unei infecţii urinare cum ar fi cistita, cei trei reactanti se intalnesc si ca atare se formeaza nitrozamine.

Prezenta nitrozaminelor in produsele alimentare

Produsele din carneIn stare proaspata produsele din came nu conţin nitrosaminc. Prin

tratamente termice sau păstrare indelungata se formeaza in special N - nitrozopirolidina. Ca urmare a tratamentului termic au loc hidroliza parţiala a proteinelor, decarboxilarea aminoacizilor rezultati si formarea in prezenta azotittului a N nitrozopirolidinci.

Nitrozamincle se mai pot forma si datorita utilizării condimentelor si amestecurilor de sa rare. astfel piperul este o sursa de N - nitrozopirolodina iar boiaua de ardei este o sursa de N - nitrozopiperidina.

Reacţia de nitrozare poate fi blocata prin utilizarea unor substante inhibitoare precum tocoferolii. acidul ascorbic, derivaţi ai acidului galic si antioxidanti.

Legislaţia din Romania nu permite ca valoarea conţinutului de dimetilnitrozamina si dictilnitrozamina si N nitrozopirolidina sa lie mai marc de 1 mg/kg de produs.

Produsele din pesteProdusele din peste conţin mai frecvent dietilnitrozamine. In stare

proaspata conţin cantitati mici de nitrozamine. Dar prin prelucrare tehnologica (afumare. sarare) continutul acestora creste datorita prezentei in cantitati mari de azotiti din amestecuri de sarare sau ca impuritati ce insotesc sarea precum si datorita microflorei.

Speciile de peste marin conţin o cantitate mai marc de nitrozamine decât cele din râuri. Prin procesul de afumare creste continutul de nitrozamine, cantitatea fiind diferita in funcţie de metodele de afumare aplicate.

Afumarea la cald conduce la formarea unor cantitati mai mari de nitrozamine decât afumarea la rece, caz in care continutul de nitrozamine este aproape la fel ca in pestele proaspat.

Lapte si derivate lactateAcestea nu conţin nitrozamine, doar laptele praf conţinând cantitati mai

mici dc 1,19 nanograme/kg.Prin procesul de maturare la brânzeturi se pot forma cantitati mici dc

nitrozamine datorita mucegaiurilor Penicillinum Camenberti si Penicillinum Mucoz.

Nitrozamine care nu prezintă pericol pentru sanatatea omului :produse vegetale cu excepţia spanacului, uleiul de soia, produse vegetale conservate prin sarare. Produsele vegetale nu contin nitrozamine sau acestea se găsesc in cantilati foarte mici ca urmare a decarboxilarii si formarii de amine din lecitina, spemiina si spemiidina.

Cerealele pot sa conţină cantitati mici de nitrozamine datorita Pseudomanas Herbicola.

Berea si băuturile alcoolice distilate Berea conţine cantitati mici de nitrozamine care se formeaza in procesul

de uscare al maltului. Cantitati ceva mai mari de nitrozamine conţine Berea neagra si e rezultata din maltul uscat cu ajutorul gazelor dc ardere.

Whiskey-ul conţine urme de nitrozamine deoarece se obţine din cereale germinate.

Alte produse ce pot conţine nitrozamine: unele preparate farmaceutice care conţin amine secundare si tertiare; fumul de ţigara care in organism formeaza nitrozamine cancerigene

precum dimetilnitrozamine, N-nitrozopiroidina, N-nitrozonicotina unele produse care nu au capacitate mare dc nitrozare ducând la

formarea de nitrozamine cancerigene si mutagene.