Combinatii Complexe Model Pentru SOD

8/19/2019 Combinatii Complexe Model Pentru SOD

http://slidepdf.com/reader/full/combinatii-complexe-model-pentru-sod 1/7

Combinatii complexe model pentru SOD

S-a observat faptul ca radicalul superoxid (O2¯) apare in organism in cantitate

mare dupa ischemie urmata de reperfuzie, expunere la radiatie sau activarea celulelor

albe in cazurile autoimune de tipul artritelor. Superoxidul oaca de asemenea un rol

important in initierea bolii lui !ar"inson, in promovarea tumorilor si in procesele de

degenerare celulara promovate de S#$%. !rotonarea superoxidului &O2· (radicalul

perhidroxil) poate initia autooxidarea membranelor lipidice si determina distrugerea

selectiva a %$'-ului.

#n aceste cazuri enzimele de tip SO$ nu pot lupta cu productia marita de O 2¯ si ca

urmare utilizarea unui compus cu activitate de tip SO$ (o sinzima) poate utila in

terapie acestor afectiuni. Studiile efectuate au pus in evidenta faptul ca unele combinatii

complexe ale cuprului, manganului, erului si nichelului pot cataliza diproportionarea

O2¯ la &2O2 and O2 similar cu SO$.

ombinatiile complexe cu masa moleculara mica care au activitate similara cu

aceste enzime se pot utiliza ca medicamente pentru prevenirea sau tratamentul

afectiunilor legate de supraproductia de superoxid. *+

!entru a un bum mimetic pentru SO$, o combinatie complexa trebuie sa indeplineaca

urmatoarele cerinte

- activitate de tip SO$/

- solubilitate mare in apa/

- stabilitate termodinamica si cinetica mare/

- liganzi cu capacitate donoare medie si 0exibili/

- un potential de reducere corespunzator pentru a cataliza disproportionarea

superoxidului (in domeniul -1. - 1.34 5)/

- pozitii coordinative libere sau liganzi care se pot inlocui usor/

- o activitate buna in domeniul de p& 367/

- pentru a activ in vivo un astfel de compus ar trebui in plus sa aiba capacitatea

de a se acumula atat inregiunea lipola cat si in cea hidrofoba a celulei/

- o toxicitate scazuta/



- specicitate in conditii biologice/

- o biodistributie optima precum si o stabilitate metabolica mare.

1. Combinatii complexe ale cuprului cu activitate de tip SOD

$eoarece upru este centrul activ al u,8n-SO$, multe combinatii complexe ale acestui

ion metalic au fost sintetizate si testate, cercetarile aratand ca multe combinatii

complexe au activitate de tip SO$. 9n numar mare de combinatii complexe ale u(##),

mono sau binucleare cu liganzi polifunctionali liniari, heterociclici sau macrociclici cu

atom donor oxigen sau azot au fost studiate ca modele structurale, spectroscopice sau

functionale ale SO$-ului de la mamifere. 9nii compusi de acest tip pot considerati

sinzime (analogi sintetici) pentru SO$ deoarece au capacitatea de a cataliza

disproportionarea superoxidului prezentand astfel aproape aceasi activitate catalitica ca

enzima. u toate ca multe combinatii complexe prezinta activitate de tip SO$ nu s-a

reusit pana in prezent obtinerea unor medicamente pentru uz uman ci doar veterinar.

:xemple combinatii complexe ale u(##) cu histidina *, combinatii complexe ale

u(##) cu derivati macrociclici poliaminici*4, azotat de bis (2,;-dimetil- +.+1

-fenantrolina) u (#) (u (#) ($<!)2*3 , u (##)-oligopeptide si u (##) (salicilat)2*=.

.

>abel +. %ctivitatea de tip SO$, procentul de reactivitate si viteza de disproportionarea

a superoxidului pentru unele combinatii complexe de cupru si u,8n-SO$

Combinatia

complexa

Concentratia (μM) Reactivitate % viteza (x 109M-1s-1 )

CuZnSOD 0,02 100 1,3

Cu (II) (DIP)2 2,9 0,7 1-2

Cu(II) (salicilat)2 4,6 0,65 1,6

$eoarece reactia de disproportionarea implica ciclul redox u(##) si u(#), se asteapta ca

potentialul redox al sistemului combinatie complexa u(##)?combinatie complexa

u(#) sa in0unteze activitatea de tip SO$ in timp ce ligandul va in0uenta potentialul



redox . S-a observat ca, combinatia complexa &is-!he-u(##) are o buna activitate de tip

SO$ (@A,4=B+1; <-+s-+) in timp ce !he-&is-u(##) nu are activitatea SO$ (@A;.;B+1 <-

+s-+) *7

!rin compararea unor derivati poliaminici macrociclici ai u(##), s-a observat ca

activitatea depinde de dimensiunea ciclului, tipul si natura substituentilor macrociclului.

!rin modicarea structurii chimice acestora se poate imbunatatii activitatea biologica.

u toate ca studiile in vitro ale acestor combinatii complexe ale u sunt promitatoare,

experimentele in vivo au fost dezamagitoare.

!rimul motiv este ca multe combinatii complexe sufera in vivo disociere cu formarea

ionilor de u care se combina ulterior cu componente din ser si isi pierd activitatea de

tip SO$. el de-al doilea motiv se refera la reoxidarea compusului redus de catre

O2C

.Spre deosebire de SO$ (@ +A1.<-+s-+) cei mai multi compusi ai u au @ + in domeniul

+1-+14<-+s-+.

#n conditii ziologice, concentratia de O2C este de aproximativ +1-++<. $aca "+*O2

D"2*O2C, constanta de viteza a compusilor cu ioni metalici pentru a cataliza

disproportionarea O2C ar @realA2@ +@ 2 ?(@ +E@ 2E@-+*O2?*O2

C).

a urmarea, acesti compusi pot sa mimeze SO$ doar atunci cand " +F+1<-+s-+. +.

$oua combinatii complexe ale u(#) cu curcumina (raport ucurcumina ++ si +2) au

fost examinate pentru a determina activitatea SO$, capacitatea de a indeparta radicalii

si potentialul antioxidant. %mbele combinatii complexe sunt solubile in lipide si

$<SO.ombinatia u(##)-curcumina ( + +) care are o distorsiune mai mare fata de

structura plana are o activitate SO$ mai mare *+3.

Gecent au fost preparate combinatii complexe ale u (##) cu liganzi micsti, un

carboxilat (acetat (&OO), salicilat (sal&) sau benzoat (H8%)) si unul de tip chelat

(+,+1-fenantrolina (fen) sau 2,2I-dipiridil (bipJ)K sau aminic monodentant cu azot ca

atom donor. Structurile cristaline au fost determinate cu raze L pentru combinatia

complexa cu stereochimie de piramida patrata *u(H8%)2(bipJ)(&2O) si doua combinatii

complexe patrulatere planarelO&K. %cesti compusi prezinta deasemenea o activitate

antiproliferativa remarcabila impotriva cancerului de san estrogen independent (H>-21)

si cancerul de prostata androgen independent (!-). ombinatia are capacitatea de a

induce apoptoza la ambele linii celulare dupa un tratatament de 7 de ore. %ceste

efecte se obtine probabil prin generarea stresului oxidativ intracelular si initierea caii

apoptotice intrinseci *+7.

2. Combinatii complexe ale manganului cu activitate de tip SOD



<n-SO$ este situata in mitocondrie. :nzima latenta contine <n (###) in situsul activ. Ma p&

=.1, constanta de viteza cu care <nSO$ catalizeaza disproportionarea O2- este similara

cu cea a u,8n-SO$, dar scade la conditii alcaline.

9n numar mare de combinatii complexe ale <n(##) cu liganzi de tip chelat au fost

studiate si s-a evidentiat faptul ca prezinta activitate de tip SO$. Miganzii pentru

mangan, sunt in general specii polidentate, aciclice sau macrociclici, cum ar ><!J!,

:$>% si '>%

ombinatiile complexe de tip *<n(###)salen au prezentat activitate protectiva pe modele

fata de stresul oxidativ, inclusiv neuroprotectie datorita activitatatii de tip SO$.

ombinatia complexa hepta-coordinata a <n(##) cu +,,=,+1,+-

pentaazaciclopentadecanul si liganzi transdicloro (SC-526!) este un catalizator

ecient al disproportionarii O2¯, prezinta o stabilitate termodinamica rezonabila si este

inerta cinetic. !rezinta un spectru mare de activitate biologica care include inhibarea

distrugerii neutrol-mediata a celulelor endoteliale ale aortei umane, atenuarea

in0amarii, protectie impotriva ischemiei miocardului si leziunilor care apar dupa

reperfuzie si inhibarea leziunilor tesutului coronarian. :cienta catalitica si stabilitatea

acestei combinatii complexe pot imbunatatite prin modicarea substituentilor

macrociclului.

ombinatia complexa "##$ are o activitate apropiata de a enzimei si este stabila la

sterilizare la temperatura ridicata. "##$ se a0a in faza ## a testelor clinice pe oameni

din 211 ca si candidat pentru treatamentul durerilor, inclusiv a celor sinergice

evidentiate cu derivati de opiu. "##$ are deasemenea cpacitatea de a reduce

eroziunea cartilagiilor si oaselor precum si in0amarea cronica in artrita reumatoida.

%ceste modele pentru SO$ pot furniza un tratament protectiv de suprafata prin atasare

la dispozitive medicale implantate fabricate din polietilena, tantal, platina sau otel

inoxidabil.

Cominatia com!l"#a cu 1,4,7,10,13-

!"ntaa$aciclo!"nta%"can si li&an$i

t'ans%iclo'o(SC-5260)



40403

%u fost obtinute doua noi complexe cu mangan(###) bazate pe liganzi tridentati cu ciclu

imidazolic si fenolic. Structura liganzilor favorizeaza oxidarea <n(###) datorita

compatibilitatii geometriei combinatiilor complexe cu o distorsiune tetragonal Nahn->eller

fapt demonstrat prin difractie cu raze L pentru una dintre combinatiile complexe.

%ceasta a indus o scadere a potentialului oxidativ pentru cuplul <n(###)?<n(##) ce poate

corelata cu activitate SO$ *+;

Combinatii complexe ale %erului care prezinta activitate de tip SOD

e-SO$ se gaseste in bacterii, alge si plante superioare.

#n ciclul catalitic erul oscileaza intre e(###) si e(##). ombinatiile complexe ale erului cu

activitate de tip SO$ sunt e (:$>%), e(###)-tetra"is (-'-metilpiridil) porrina

(e(###)><!J!), e(##)Ptetra"is-',','I,'I(2-piridilmetil)etilenediamina (e->!:') si e (###)-

tris *'-(2-piridilmetenil-2-aminoetenil amina (e->!%%).

Ma p& +1.+ e(###)-><!J! poate cataliza disproportionarea cu o constanta de viteza de

Q+1= <-+s-+*++. %lti analogi >!%% in combinatii complexe cu e si u au activitate SO$

mare.

!robabil ca ciclul piridinic al >!%% furnizeaza pentru ionul metalic un mediu coordinativ

similar cu cel din SO$ nativa *+2 u toate acestea, activitatea in vitro, nu corespunde

intotdeauna cu cea in vivo. In vitro, activitatea SO$ a e->!:' este de +11 de ori mai

mare decat a e->!%% pe cand in vivo e->!%% are un nivel de protectie de +1 ori mai

mare comparativ cu e->!:' *++.

a un potential catalizator de tip enton, in prezenta &2O2, e(##)->!:' reactioneaza cu

&2O2 pentru a genera radicalul hidroxil si e(###)->!:' dupa care e(###)->!:' sufera

reducere cu RS& sau ascorbatul. *+

&e'(()-*+,/2O2→&e'((()-*+,O/CO/0

$eci, in vivo, e(##)->!:' ca un mimetic al SO$ are ca efect secundar capacitatea de a

genera O&0.

Concluzii



• %nionul superoxid rezulta din multe procese de imbatranire si in plus poategenera si alte specii reactive ale oxigenului de tip0O&, 0'O2, &2O2

• tintele acestuia sunt multe enzime si clusterii er sulf din membranele celulare

• Superoxid dismutazele sunt enzime prezente la eucariota, bacterii, plante ,matricea mitocondriala care catalizeaza .. formarea O2

¯..

• Se cunosc trei tipuri de SO$ ecare avand un ion metalic diferit in situsul catalitic.

• ele mai intalnite forme ale enzimei sunt superoxid dismutaza ce contine cupru sizinc (u,8n-SO$), superoxid dismutaza ce contine mangan (<n-SO$) si superoxiddismutaza ce contine er (e-SO$) (care se gaseste la bacterii si plante)..

• u,8n-SO$ au fost caracterizate cu autorul difractiei de raze L si datele obtinuteau permis ciclul reactiilor enzimatice

• ombinatiile complexe studiate ca modele pentru SO$ sunt combinatii complexeale cuprului, manganului sau erului cu liganzi polidentati cu atomi donori azotsau oxigen care mimeaza situsul coordinativ al diverselor forme de SO$.

• !entru unele din aceste specii s-a evidentiat capacitatea de disproportionare aanionului superoxid cu viteze apropiate de cele ale enzimelor native. ombinatiilede acest tip care prezinta toxicitate scazuta se a0a in faza testelor clinice camedicamente pentru tratamentul afectiunile insotite de superproductia anionilorsuperoxid in organism

• $ezavantaul utilizarii combinatiilor complexe ale cuprului in acest scop esteinactivarea lor in vivo datorita coordinarii la biomolecule si ca urmare este

necesara obtinerea de combinatii complexe noi cu stabilitate mai mare

• ombinatiile complexe ale cuprului in vitro sunt eciente ca antiin0amatoare sipentru unele s-a pus recent in evidenta si capacitatea de a determina regresiatumorilor

Obiective

• Sinteza de combinatii complexe noi ale cuprului cu liganzi polidentati 0exibili,cu liganzi cu atomi donori azot, prin metoda template.

• aracterizarea in stare solida a combinatiilor complexe (analiza chimica,

analiza termica, spectre #G si electronice)

• aracterizarea in solutie a combinatiilor complexe (spectroscopie electronica)

• Stabilirea capacitatii de xare a superoxidului de catre combinatiile complexe(spectrofotometric)



• Stabilirea activitatii de tip SO$

Combinatii Complexe Model Pentru SOD

Documents

Transcript of Combinatii Complexe Model Pentru SOD