COLINERGIC-2013

FARMACOLOGIA SUBSTANTELOR CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI COLINERGIC

Sef.Lucr.Dr.Med. Beatrice Barac

Sistemul colinergic ( sistem parasimpatic) include totalitatea sinapselor la nivelul carora transmisia se realizeaza prin intermediul acetilcolinei, precum si structurile a caror functionalitate este dependenta de implicarea ei.

DEFINITIE

SPS dintre fibrele pregg => neuronii din gg PS (post gg)

SPS dintre fibrele pregg => celulele cromafine

din MSR SPS colinergice din SNC SPS dintre axonii motoneuronilor si musculatura

striata = placa motorie

TIPURI DE SINAPSE COLINERGICE

loc: buton terminal al axonului reactie dintre colina si acetilcoenzima A catalizata de acetilcolintransferaza <= sintetizata

in corpul neuronului colinergic => flux axonal => buton terminal

colina <= captata din lichid extracelular prin transport activ; Cpl colina = 1 g/ml; sintetizata hepatic/alimentatie.

ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICESinteza acetilcolinei

vezicule sinaptice printr-un proces de transport activ;

1000 – 50.000 molecule de ACH/vezicula = o quanta;

impreuna cu ATP si veziculina; veziculele <= sintetizate in corpul neuronal =>

buton terminal prin flux axonal;

ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICEDepozitarea acetilcolinei

prin exocitoza; spontan – o quanta, insuficient pentru a

dezvolta raspuns efector; sub impuls nervos – 100 de quante, in

prezenta ionului de Ca – influx de Ca pe canale voltaj dependente => cuplare excitatie-eliberare

ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICEEliberarea acetilcolinei

M1 – glande exocrine si ganglioni

M2 – miocard

M3-M4 - musculatura neteda si glande exocrine

M1-M5- SNC

Actiune farmacodinamica

M1, M3, M5 stimuleaza proteina G => activarea fosfolipazei C:

inozitol-fosfat => Ca => contractie musculara/secretie glandulara;

diacilglicerol => proteinkinaza C => raspuns functional

Interactiunea cu receptorii.Tipuri de receptori colinergici

Muscarinici ( M)

M2, M4- inhiba adenilatciclaza => stimuleaza canale de potasiu si inhiba canale de Ca => cardiac efect cronotrop, dromotrop si inotrop negativ

Tipuri de receptori colinergici

Muscarinici ( M)

Nm – placa motorieNn – receptori nicotinici neuronali (SNC, ganglioni vegetativi, MSR)

Actiune farmacodinamicaInflux rapid de sodiu => depolarizarea membranei postsinaptice

Tipuri de receptori colinergici

Nicotinici ( N)

ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICE

ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICEBioinactivarea acetilcolinei

Sistemului colinesterazic

Acetilcolinesteraze/ pseudocolinesteraze

Reactie de hidroliza


1. Acetilcolinesteraza: prezenta in neuroni colinergici, sinapse

colinergice si nervii non-colinergici; actiune hidrolizanta specifica pentru

ACH.

2. Pseudocolinesteraza:

prezenta in plasma, ficat, intestin, piele, celule gliale; actiune hidrolizanta pentru esteri de colina si secundar ACH; reprezentant butirilcolinesteraza – butirilcolina.


Cardiovascular: INO-, DROMO-, CRONO- TROP NEGATIV!!

nod sino-atrial influx de K scade frecventa cardiaca

cronotrop negativ; miocard atrial scade durata PA fibrilatie

atriala, flutter atrial; nod atrio-ventricular scade viteza de propagare, reteaua HP scade automatismul, favorizeaza

fibrilatia ventriculara; inhiba actiunea catecolaminelor pe cord scade

eliberarea NA vasodilatatie in toate teritoriile vasculare.

Muscarinice(M2,M4)

EFECTELE ACETILCOLINEI

Gastrointestinale stimuleaza functia secretorie gastrica si creste

eliberarea de gastrina; stimuleaza activitatea motorie cu cresterea

tonusului, amplitudinii si peristalticii tubului digestiv, relaxare sfincteriana;

clinic: greata, varsaturi, colici, defecatie.

Respirator stimuleaza musculatura neteda bronsica si

secretia traheo-bronsica; clinic: sindrom de obstructie bronsica.

EFECTELE ACETILCOLINEIMuscarinice(M1,M3)

Urinar stimuleaza peristaltica ureterala; contracta detrusorul cu scaderea capacitatii vezicii

urinare; relaxeaza trigonul si sfincterul extern => mictiune; clinic: amelioreaza functia evacuatorie a vezicii urinare. Ocular mioza; contracta muschiul ciliar, creste convexitatea

cristalinului; tensioneaza sclera,scade presiunea intraoculara.

Muscarinice(M1,M3)

EFECTELE ACETILCOLINEI

EFECTELE ACETILCOLINEIMuscarinice(M1,M3,M4)

Glande exocrine

stimuleaza functia secretorie a glandelor sudoripare, salivare si lacrimale

alcaloid izolat din ciuperca amanita muscaria. afinitate marcata fata de receptorii M.

intoxicatia cu ciuperci efecte de tip muscarinic

tratament: Atropina i.m.

MUSCARINAprototipul structurilor colinergice fara activitate nicotinica.

Interactiunea ACH cu receptori nicotinici => depolarizarea membranei postsinaptice

Neurotransmisia ganglionara stimularea axonului preganglionar => eliberare

ACH => receptor nicotinic postganglionar => influx de Na si Ca => potential postsinaptic excitator.

Transmisia neuromusculara stimularea nervului motor => eliberarea ACH

=> receptor nicotinic => influx de sodiu si potasiu => contractie musculara.

EFECTELE ACETILCOLINEINicotinice

NICOTINA

prototipul agonistilor receptorilor nicotinici;

depolarizeaza membrana neuronilor gg simpatici si parasimpatici => eliberarea mediatorilor caracteristici celor 2 relee vegetative si stimularea structurilor efectorii;

celulele cromafine din MSR => cu eliberare adrenalina – noradrenalina;

muschiul scheletic blocheaza transmisia neuromusculara.

SNC tremor, convulsii; stimularea/deprimarea centrilor respiratori si

cardiovasculari; emeza; reduce diureza. Receptori senzoriali stimuleaza mecano-receptori, termo-receptori si algo-

receptori; la nivelul glomusului carotidian stimuleaza

chemoreceptorii -functia respiratorie.

Efectele farmacodinamice

NICOTINA

Cardiovascular stimuleaza functiile cardiace, vasoconstrictia si

cresterea tensiunii arteriale. Stimuleaza chemoreceptorii aortici si carotidieni

Gastrointestinal creste activitatea motorie si secretorie in tubul

digestiv => greata, voma, colici, diaree.

NICOTINA

Efectele farmacodinamice

Intoxicatia acuta

greata, sialoree, dureri abdominale, voma, diaree, tulburari auditive si vizuale, confuzie, convulsii, colaps, insuficienta cardio-respiratorie, deces.

NICOTINA

DEFINITIE:

structuri farmacodinamice active, care reproduc

partial sau total efectele ACH (AGONISTI).

ACETILCOLINOMIMETICE

ACH

esteri sintetici de colina;

acetilcolinomimetice naturale

congenerii sintetici.


Clasificare

anticolinesterazice reversibile

anticolinesterazice ireversibile

Acetilcolinomimetice directe Acetilcolinomimetice indirecte

Utilizari terapeutice: stimularea activitatii motorii a tractului gastro-intestinal si

urinar in atonia intestinala si retentia urinara post-operatorie;

tratamentul tahicardiei paroxistice atriale; scaderea presiunii intraoculare in glaucom; stimularea functiei secretorii a glandelor salivare si

sudoripare; tratamentul vasculopatiilor spastice si sindrom Raynaud; distensia abdominala si atonia gastrica post-operatorie, ileus

dinamic al starilor toxice; retentie urinara post-partum si hipotonii miogene si

neurogene.

DIRECTE


ESTERII DE COLINA METACOLINA, CARBACOLUL, BETANECOLUL, FURTRETONIUL

Precautii si CI: astm bronsic, hipertiroidism, insuficienta coronariana, boala ulceroasa.

EA: colici, eructatii, transpiratii, sialoree, cefalee, eritem, senzatie de mictiune


DIRECTE

PILOCARPINA alcaloid de tip amina tertiara cu efecte predominant

muscarinice AFD: stimuleaza musculatura neteda cu cresterea

tonusului si motilitatii gastro-intestinale, ureterale, vezica urinara, cai biliare, bronsice;

stimuleaza fc. glandelor sudoripare, salivare, bronsice, lacrimale, gastrice, intestinale, pancreatice;

Ocular: mioza si scaderea presiunii intraoculare; SNC: stimulare.

Intoxicatia cu Pilocarpina: antidot Atropina

DIRECTE naturale


Def: compusi care prelungesc prezenta la nivel sinaptic a ACH

prin inhibarea actiunii hidrolizante a colinesterazelor = ANTICOLINESTERAZICE.


INDIRECTE

Actiune farmacodinamica

Cardiovascular: scade debitul cardiac si presiunea arteriala; Gastro-intestinal: stimuleaza activitatea secretorie si motorie; Respirator: Bc, bronhospasm si hipersecretie bronsica; Ocular: mioza, hiperemie conjunctivala; Urinar: creste peristaltica si stimuleaza miometrul; Glande: stimuleaza activitatea secretorie; SNC: excitatie.


INDIRECTE Reversibile

FIZOSTIGMINA, NEOSTIGMINA, PIRIDOSTIGMINA, EDROFONIUL

Contraindicatii si precautii obstructii mecanice de

tract digestiv si cai urinare, peritonita, aritmii, bradicardie, hTA, boala Addison, epilepsie, parkinsonism, astm bronsic, ulcer, hipertiroidie.


INDIRECTE

Reversibile

Utilizari acalazie, dilatatii esofagiene, glaucom, intoxicatie cu atropina (fizostigmina 0,5-2 mg sc,im,iv),stimularea peristaltismului intestinal, miastenia gravis.Antidot in intoxicatie cu Fizostigmina – Atropina im, iv.

Efecte adverse: exacerbarea activitatii colinergice.


INDIRECTE

Ireversibile

COMPUSI ORGANOFOSFORICI

Intoxicatia acuta cu compusi organofosforici

criza colinergica

Clinic: mioza, congestie conjunctivala, rinoree, laringospasm, bronhospasm, hipersecretie bronsica, insuficienta respiratorie, anorexie, greata, voma, diaree, fasciculatii musculare, paralizie, confuzie, ataxie, convulsii generalizate, deprimarea centrului respirator si cardiovascular, coma.

decontaminare, mentinerea permeabilitatii cailor repsiratorii, oxigen, suport ventilator, combaterea convulsiilor (Diazepam);

specific Atropina( 2-4 mg iv cu repetare la 5-10 min.) si reactivator de colinesteraza de tip Pralidoxima, Obidoxima.

atropinizare pina la disparitia efectelor muscarinice!!!!!


INDIRECTE

Ireversibile

Tratament:

Def.: substante medicamentoase care antagonizeaza efectele ACH(ANTAGONISTI/BLOCANTE)

MUSCARINCOLINOLITICE NICOTINCOLINOLITICE

ACETILCOLINOLITICE

MUSCARINCOLINOLITICE

ATROPINA, SCOPOLAMINA, DERV. N CUATERNAR, DERIV. AMINA TERTIARA.

Def.: substante care blocheaza interactiunea ACH cu receptorii muscarinici si anuleaza aparitia efectelor specifice la nivelul tuturor structurilor colinergice care prezinta astfel de receptori = antagonisti = blocante.

ACETILCOLINOLITICE

ATROPINA

Def:alcaloid de origine vegetala, ester al acidului tropic cu tropina.

Cardiovascular creste frecventa cardiaca - cronotrop pozitiv suprima bradicardia de origine vagala,

acetilcolinomimetice si previne stopul cardiac prin stimularea electrica a vagului

reduce gradul de bloc atrio-ventricular si faciliteaza conducerea la nivelul nodului AV;

antagonizeaza Vd si hTA produsa de esterii de coline doze toxice vasodilatatie tegumentara – eritem

atropinic.

ACETILCOLINOLITICEMUSCARINCOLINOLITICE

ATROPINA

Digestiv scade tonusul si peristaltica; scade activitatea secretorie; antispastic. Respirator bronhodilatatie; scade activitatea secretorie la nivel nazal, bucal,

faringian, bronsic; reduce aparitia laringo-spasmului din timpul narcozei. Ocular midriaza, fotofobie, disparitia reflexului fotomotor,

cicloplegie, creste presiunea IO.

ACETILCOLINOLITICEATROPINA

SNC deprima efecte de ordin extrapiramidal; dozele

terapeutice cresc tonusul vagal, dozele toxice actioneaza in maniera bifazica (initial stimulator apoi deprimant)

Cutanat la doze toxice vasodilatatie tegumentara = eritem

atropinicUrinar antispastic al cailor urinare, scade tonusul si

amplitudinea contractiilor ureterului si detrusorului.Glande scade activitatea secretorie la nivel sudoripar si mai ales

salivar (febra atropinica,uscaciunea gurii, tulburari de masticatie).


Efecte adverse:

la doze terapeutice: tulburarile de deglutitie, midriaza, cicloplegie, fotofobie, palpitatii,tahicardie,aritmii, constipatie, tulburari de mictiune.

Intoxicatia cu Atropina: de electie Fizostigmina


Spre deosebire de Atropina, Scopolamina la doze mici deprima cortexul cerebral producand somnolenta si amnezie

Capacitate superioara Atropinei de penetrare a barierei hemato-encefalice

Utilizari terapeutice: prevenirea

raului de miscare, antiemetic

ACETILCOLINOLITICESCOPOLAMINA

Alcaloid, ester al acidului tropic cu scopina.

Substituienti ai Atropinei si ScopolamineiDerivati de Azot cuaternar: Metilscopolamina, Metantelina, Propantelina, Butilscopolamina, Ipratropium, Oxitropium

Derivati de amina tertiara: Homatropina, Adifenina, Benztropina, Trihexifenidilul

Cardiovasculare bradicardie sinusala, bloc AV, sindrom de sinus

carotidian, antidot in colapsul cardiovascular.Digestiv boala ulceroasa (antisecretor, antispastic),colon

iritabil (antispastic), enterocolita.Respirator AB, BPOC si emfizem (bronhodilatator).Ocular testare diagnostica.

ACETILCOLINOLITICEUTILIZARI TERAPEUTICE

SUBSTITUENTI ATR/SCP

Genito-urinar colica urinara (antispastic), enurezis si paraplegie spastica (reduce freventa mictiunilor).

SNC Parkinson (reduce secretia salivara); distonii si efecte extrapiramidale, tratamentul intoxicatiei cu ciuperci, compusi organo-fosforici.

ACETILCOLINOLITICEUTILIZARI TERAPEUTICE

SUBSTITUENTI ATR/SCP

Def: substante care antagonizeaza efectele ACH la

nivelul structurilor morfo-functionale, dotate cu receptori nicotinici: ganglioni vegetativi si jonctiunea neuro-musculara.

Clasificare: blocante ganglionare

(GANGLIOBLOCANTE); blocante neuromusculare (CURARIZANTE).

ACETILCOLINOLITICENICOTINCOLINOLITICE

MECANISM DE ACTIUNE

blocarea sintezei si eliberarii acetilcolinei; blocarea receptorilor nicotinici; depolarizarea prelungita a membranei postsinaptice.


Blocante ganglionare

Def:structuri cu actiune antidepolarizanta care interactioneaza cu receptorii nicotinici postsinaptici la nivelul ganglionilor vegetativi si antagonizeaza mediatia colinergica.

NICOTINCOLINOLITICEACETILCOLINOLITICE

Tetraetilamoniu, Pentametoniu, Hexametoniu, Mecamilamina, Pempidina, Trimetafan.

ACTIUNE FARMACODINAMICA Cardiovascular antagonizarea releului vagal duce la cresterea frecventei cardiace. sectorul vascular (dominant simpatic) – scade TA; vasodilatatie

Digestiv scade tonusul, motilitatea si activitatea secretorie;

BLOCANTE GANGLIONARE


Renal creste capacitatea vezicii urinare ,relaxeaza detrusorul dificultati de mictiune si evacuare incompleta.

Ocular midriaza, cicloplegie.

Glande scade secretia sudorala.



Efecte adverse:tulburari vizuale, uscaciunea gurii, disurie, constipatie, ileus paralitic, hipotermie.

Utilizari terapeutice: HTA (Trimetafan); hTA controlata (chirurgical); EPA, afectiuni vasculare periferice.



Def.: compusi care interactioneaza cu receptorii nicotinici post-sinaptici la nivelul placii motorii producand paralizia musculaturii striate.

Clasificare blocante neuromusculare antidepolarizante blocante neuromusculare cu depolarizare

prelungita.


BLOCANTE NEUROMUSCULARE

Def: compusi care interactioneaza cu receptorul nicotinic la nivelul jonctiunii musculare, il blocheaza anuland astfel actiunea ACH asupra membranei post-sinaptice.Reprezentanti: Dextrotubocurarina si derivati semisintetici (Galamina, Pancuroniul, Mivacurium,Atracurium).


Blocante neuromusculare antidepolarizante = CURARE

Actiune farmacodinamica: BLOC MUSCULAR hipotonie, atonie si in final paralizia musculaturii

striate in urmatoarea succesiune: muschii globului ocular, cap si gat, membre superioare si inferioare, abdomen, torace, diafragma (recuperarea se face in ordine inversa).


Blocante neuromusculare antidepolarizante -curare

Caracteristicile blocului prin curare:

Efectul blocant nu este precedat de actiune stimulanta; efectul blocant poate fi antagonizat de medicamente care stimuleaza eliberarea de ACH prin impuls nervos (Adrenalina) sau de cele care inhiba inactivarea ACH hTA reduce intensitatea blocului.


Blocante neuromusculare antidepolarizant(curare)

Def: substante care interactioneaza cu receptorul nicotinic la nivelul placii motorii si induc depolarizarea membranei post-sinaptice (asemanator ACH) = agonisti nicotinici.


Blocante neuromusculare cu depolarizare prelungita. ( Succinilcolina, Decametoniul, Carboliniul)

Caracteristicile blocului : PARALIZIE FLACIDA

blocul este precedat de fascicuilatii musculare si amplificarea contractiilor maximale;Maniera acetilcolinomimetica,blocul nu este blocat de anticolinesterazice.Poate fi antagonizat de curara


Blocante neuromusculare cu depolarizare prelungita. ( Succinilcolina, Decametoniul, Carboliniul)

Efecte adverse: hiperpotasemie, hipertermie maligna, cresterea presiunii intraoculare, cresterea presiunii intragastrice, fasciculatii

in musculatura abdominala, durere musculara

postoperatorie.Utilizari terapeutice: relaxarea musculaturii striate in scopul executarii unor

manevre chirurgicale , asociat narcoticelor in anestezia generala,

tehnici de laringo-scopie, bronho-scopie, esofago-scopie.

Blocante neuromusculare cu depolarizare prelungita. ( Succinilcolina, Decametoniul, Carboliniul).


MultumesMultumesc !c !

COLINERGIC-2013

Documents

Transcript of COLINERGIC-2013