ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 3, 2011, pag. 143

COLESTAZA ÎN CADRUL HEPATITEI NEONATALE

PAULA POPOVICI 1, EVELINA MORARU2

1,2 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T. Popa” Iaşi

Cuvinte cheie: hepatita neonatală, colestaza, icter prelungit

Rezumat: Hepatita neonatală reprezintă o patologie pediatrică frecvent întâlnită. Pentru stabilirea diagnosticului sunt necesare investigaţii multiple pentru excluderea altor patologii însoţite de colestază sau chiar asociate hepatitei neonatale, ce ar putea modifica conduita terapeutică şi prognosticul bolii. Scopul studiului este de a sublinia importanţa depistării precoce a colestazei şi obiectivarea etiologiei acesteia printr-un protocol amănunţit. Material şi metodă: au fost evaluaţi 293 copii internaţi pentru diverse afecţiuni posibil generatoare de colestază intra- sau extrahepatică. Rezultate: Hepatita neonatală reprezintă una din principalele patologii implicate în apariţia colestazei la vârstă mică. Etiologia cea mai frecventă a acesteia o reprezintă cea infecţioasă, virusul citomegalic determinând cele mai multe cazuri. Folosind un algoritm de diagnostic stabilit anterior s-a precizat un diagnostic mai rapid evaluând şi răsunetul sistemic al colestazei. Concluzii: Pentru un diagnostic rapid şi concis este necesară însuşirea unui protocol de diagnostic stabilit anterior în faţa unui copil cu colestază, iar hepatita neonatală reprezintă o proporţie semnificativă din cazurile de colestază la copil.

Keywords: neonatal hepatitis, cholestasis, prolonged jaundice

Abstract: Neonatal hepatitis represents an often met pediatric pathology. In order to determine a diagnosis multiple investigations are required, to rule out other pathologies associated with cholestasis or even associated to neonatal hepatitis, which might alter the therapeutic formula and the prognosis of the disease. The study aim to underline the importance of early identification of the cholestasis and it’s objective manifestations through a detailed protocole. Material and method: 293 children were screened, admitted for various conditions that could generate intra- or extrahepatic cholestasis. Results: Neonatal hepatitis is one of the main pathologies involved in the occurrence of cholestasis in young age. The most frequent etiology is the infectious one, most cases being engendered by the cytomegalic virus. Using a previously designed algorithm we could determine a diagnosis earlier, and we could also evaluate the systemic echo of the cholestasis. Conclusions: For an early, clearcut diagnosis, a previously designed diagnosis protocol must be acquired in the case of a child with cholestasis, as neonatal hepatitis represents a significant proportion of the children with cholestasis.

1Autor Corespondent: Paula Popovici, Şos. Arcu, nr. 77, bl. T9, sc. A, et. I, ap.7, Iaşi, România; e-mail: sacaci_p@yahoo.com; tel +40-0744909216 Articol intrat în redacţie în 28.01.2011 şi acceptat spre publicare în 20.04.2011 ACTA MEDICA TRANSILVANICA Septembrie 2011; 2(3)143-145

INTRODUCERE Hepatita neonatală se defineşte clinic ca un sindrom

de colestază, cu debut în primele 3 luni de viaţă şi evoluţie naturală subacută sau cronică, potenţial cirogenă, biologic prin hiperbilirubinemie directă, iar histologic prin transformarea hepatică gigantocelulară de diferite grade (hepatocite gigante multinucleate). Factorii etiologici implicaţi pot fi multipli însă, în funcţie de momentul lezional, aceştia pot fi împărţiţi în trei mari grupe. (1) • Agresiune antenatală - prin factori infecţioşi şi / sau toxici; • Agresiune perinatală - sunt implicaţi adesea factori

imunologici (incompatibilitatea fetomaternă, deficite imune tranzitorii, anomalii ale imunităţii celulare, administrare intravenoasă de lipide);

• Agresiuni postnatale prin solicitare excesivă în cursul unor hemolize severe, hipoxie perinatală, modificări de perfuzie hepatică determinată de actul naşterii, tulburări de adaptare hemodinamică postnatală.

Deşi adesea este dovedită prezenţa unuia sau mai multor factori etiologici, frecvent în aceste cazuri este vorba de sarcini patologice, prematuritate sau dismaturitate, iar într-un procent mare de cazuri, primele manifestări sunt cele extrahepatice, pentru ca ulterior, urmând un protocol complex

pentru stabilirea diagnosticului etiologic, să fie elucidată afectarea hepatică. (2) Nu este de neglijat procentul crescut de cazuri în care etiologia rămâne neelucidată, încadrându-se în clasa hepatitelor neonatale idiopatice. În România, multe dintre hepatitele neonatale la copil rămân fără etiologie datorită lipsei posibilităţilor de diagnostic cert a unor anomalii metabolice, infecţioase şi / sau genetice (serologie virală, dozări enzimatice, screening a bolilor genetice neonatale), fiind astfel descoperiţi în faţa unor afecţiuni rapid evolutive la copii de vârstă foarte mică, la care prognosticul evolutiv depinde de precocitatea stabilirii diagnosticului.

SCOPUL STUDIULUI Scopul studiului de faţă este de a sublinia importanţa

depistării precoce a colestazei şi obiectivarea etiologiei acesteia printr-un protocol amănunţit.

MATERIAL ŞI METODĂ DE LUCRU Studiul efectuat a fost bispectiv, retrospectiv (în

perioada 01 ianuarie 2005-01 noiembrie 2006) şi prospectiv (01 noiembrie 2006 -31 decembrie 2009), analizând copiii internaţi în această perioadă în Clinica II Pediatrie a Spitalului Clinic de Copii „Sf.Maria” Iaşi pentru diverse afecţiuni, posibil

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 3, 2011, pag. 144

generatoare de colestază intra- sau extrahepatică. Astfel au fost analizaţi 293 copii diagnosticaţi cu anomalii intra- sau extrahepatice ce pot determina diverse grade de colestază. Pentru studiu am elaborat o fişă a pacientului în care au fost cuprinse: date personale, date clinico-anamnestice, teste serologice efectuate pentru confirmarea diagnosticului dar şi pentru excluderea altor etiologii manifestate asemănător folosind un protocol de diagnostic stabilit anterior, rezultate imagistice în funcţie de specificul patologiei, diagnosticul final. Pentru înregistrarea pacienţilor am folosit o bază de date pe calculator care să permită ulterior o selecţionare a copiilor în vederea calculului statistic. Parametrii obţinuţi au fost analizaţi atât individual cât şi comparativ încercând a găsi corelaţii între patologiile diagnosticate la aceşti pacienţi şi aceşti parametri.

REZULTATE

Patologia intrahepatică a fost întâlnită cu o frecvenţă mai mare (89,77%) decât cea extrahepatică şi a fost grupată astfel: • Cauze infecţioase- citomegalovirus (87 cazuri), toxoplasma

(32 cazuri), alte cauze infecţioase-toxice (8 cazuri); • Cauze metabolice- fibroza chistică (46 cazuri), hipotiroidie

(14 cazuri), boala Willson (12 cazuri), glicogenoza tip I (3 cazuri ), boala Gaucher (2 cazuri);

• Hepatita neonatală idiopatică- 26 cazuri; • Cauze anatomice- Displazia arterio-hepatică (sindromul

Alagille) - 9 cazuri, chist hepatic- 8 cazuri. Figura nr. 1. Repartiţia cazurilor cu obstrucţie intrahepatică

Pornind de la această incidenţă crescută net în

favoarea patologiei intrahepatice generatoare de colestază, studiul de faţă îşi propune stabilirea unui algoritm de investigare pentru stabilirea cât mai rapidă a unei decizii terapeutice în faţa unui copil la care se suspicionează prezenţa hepatitei neonatale. Pentru aceasta s-a analizat preponderent lotul copiilor cu hepatită de etiologie infecţioasă, pornind de la cele 5 criterii care ne ajută în stabilirea diagnosticului în faţa unui copil cu sindrom de colestază cu punct de plecare patologia intrahepatică, şi anume: criterii clinice, biologice, radiologice, izotopice şi morfopatologice. • Criterii clinice-prezenţa unuia sau mai multor criterii din

următoarele: - icter colestatic de intensitate variabilă, scaune acolice,

urini hipercrome; - hepatosplenomegalie (constantă), splenomegalie; - evoluţie trenantă şi adesea răspuns favorabil la

corticoterapie; - prezenţa manifestărilor generale- alterarea stării

generale, febră, stagnare ponderală. În lotul copiilor cu infecţie cu citomegalovirus,

semnele clinice de colestază au fost întâlnite la 36,78% din cazuri.

Principalul semn clinic în lotul copiilor cu infecţie cu citomegalovirus a fost icterul sclerotegumentar şi hepatomegalia.

Alte semne clinice asociate au fost: paloare

tegumentară confirmată biologic drept anemie uşoară-moderată (36,78%), corioretinită (25%), microcefalia (19%), hemangioame cutanate (13,7%).

O altă categorie analizată a fost cea a copiilor cu infecţie cu toxoplasma la care icterul sclerotegumentar a fost prezent la naştere în 50% din cazuri, fără afectarea aspectului scaunului sau urinii. Alte semne clinice asociate au fost: paloare tegumentară (68,75%), afectare oculară (37,5%), hipotrofie ponderală (37,5%), întârziere în dezvoltarea psihomotorie (25%), hidrocefalia (10%). • Criterii biologice- reprezentate de:

- sindrom de colestază (sunt crescute bilirubina totală şi directă, الGT, fosfataza alcalină, lacticdehidrogenaza, colesterolul, lipidele totale, sunt prezenţi pigmenţi biliari în scaun şi în urină);

- sindrom de citoliză moderat; - sindrom inflamator nespecific; - sindrom de insuficienţă hepatocelulară; - anemie hemolitică moderată cu test Coombs negative.

Sindromul de colestază şi o citoliză moderată au fost întâlnite în toate cazurile studiate prezenţa colestazei fiind principalul criteriu de includere în studiu. Sindromul de insuficienţă hepatocelulară a fost mai rar întâlnit (2% din cazuri) prezenţa acestuia fiind semnalată în cazurile cu evoluţie nefavorabilă, în ciuda tratamentului corect instituit. O trombocitopenie uşoară, asimptomatică a fost întâlnită în majoritatea cazurilor de hepatită determinată de virusul citomegalic (83%). • Criterii radiologice (colangiografie pozitivă) precum şi cele

izotopice (scintigrafie hepatobiliară cu vizualizarea trasorului în tractul intestinal) nu au fost folosite decât în cazurile la care exista suspiciunea unei cauze malformative;

• Criterii morfologice: necroză hepatocitară (de obicei focală), nelinişte hepatocitară, transformare gigantocelulară, colestază hepatocitară şi canaliculară, focare de eritropoieză extramedulară, inflamaţie portală şi lobulară moderată. Colestaza ductulară şi ductală, ca şi modificările proliferative ale acestor structuri, lipsesc sau sunt minime. Fibroza lobulară sau cea portală sunt la început minime sau lipsesc, dar apar în evoluţie, apariţia sa fiind un factor de prognostic negativ.(3)

Figura nr. 2. Hepatocite multinucleate cu bilă HEx200 (colecţia Dr. D. Mihăilă, Spitalul de Copii “Sf. Maria” Iaşi)

Modificările histopatologice întâlnite în infecţia cu

citomegalovirus au fost caracteristice, de tipul: infiltrat inflamator limfocitar cu cuiburi de elemente limfoide atipice, steatoză macro- sau microveziculară, prin lezarea epiteliului biliar apare ductopenie cu transformarea hepatocitelor în celule gigante multinucleate, incluzii virale mari, amfofile, intranucleare, în jur cu spaţiu clar, „ochi de bufniţă”; aceste incluzii sunt înconjurate de reacţie inflamatorie.

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 3, 2011, pag. 145

DISCUŢII

Prognosticul evolutiv al hepatitei neonatale este dependent de agentul etiologic. În cazurile de hepatită neonatală sporadică, vindecarea globală apare în aproximativ jumătate din cazuri, inflamaţia persistentă apare în 10%, ciroza în 2% şi decesul în 30% din cazurile raportate. Cazurile familiale au o mortalitate mai mare (60%), vindecare în 30% din cazuri şi dezvoltarea unei boli hepatice cronice în 10%. (1,4)

Utilizând criteriile mai sus menţionate este deosebit de important să depistăm copiii cu hepatită neonatală, acest lucru fiind posibil prin identificarea cât mai precoce a copiilor cu colestază, respectiv prezenţa unui icter prelungit, să stabilim un diagnostic corect cât mai precoce şi prin mijloace cât mai puţin invazive, să deosebim atrezia de căi biliare de hepatita neonatală, prima beneficiind de intervenţie terapeutică chirurgicală cât mai precoce (intervenţia Kassai), iar prognosticul fiind dictat de momentul intervenţiei (optim în primele 6-8 săptămâni de viaţă).

Figura nr. 3. Hepatita cu CMV “ochi de bufniţă” în epiteliul biliar (colecţia Dr. D. Mihăilă, Spitalul de Copii “Sf. Maria” Iaşi)

CONCLUZII Colestaza reprezintă o cauză importantă de

morbiditate şi mortalitate, a cărei etiologie trebuie depistată precoce întrucât sancţiunea terapeutică optimă este legată adesea de momentul precizării diagnosticului, dar şi de posibilităţile terapeutice. În cadrul afecţiunilor colestatice la copil, hepatita neonatală ocupă un rol important, iar depistarea acesteia presupune un examen clinic de acurateţe, corelat cu un protocol diagnostic amănunţit ce trebuie însuşit de toţi specialiştii implicaţi în îngrijirea pacienţilor cu acest tip de afecţiuni.

REFERINŢE BIBLIOGRAFICE 1. Popescu V., Tauberg Liana, Colestaza neonatală. In:

Popescu V. (ed): Algoritm diagnostic şi terapeutic în Pediatrie, Editura Medicală Amaltea, Bucureşti; 1999. p 99-130;

2. Moraru Evelina, Colestaza neonatală. În Popescu I: Chirurgia ficatului, Editura Universitară “Carol Davila”, Bucureşti; 2004. p 911- 922;

3. Scheuer P., Viral hepatitis. In: MacSween R, Anthony P, Scheuer P., Burt A., Portmann B., editors. Pathology of the liver. 3rd ed. London: Churchill Livingstone; 1994. p. 243–67;

4. Suchy F.J., Approach to the infant with cholestasis. In: Liver Disease in Children. 1st ed. St. Louis, Mo: Mosby; 1994. p 349-355.