MINISTERUL EDUCATIEI, CERCERTARII,TINERETULUI SI SPORTULUI

cuprins

introducereCAPITOLUL I. BOLI INFECTIOASE1.1. Definiie

1.2Principalele boli infectioase.Generalitati.CAPITOLUL ii CLASIFICARE ANTIBIOTICELOR.GENERALITATI2.1. Definitie

2.2. Clasificare

2.3. Spectru antimicrobian

2.4. Mod de actiune

2.5. Rezistenta la antibiotice si chimioterapice

2.6. Farmacocinetica

2.7. Farmacotoxicologie

2.8. Farmacoterapie

2.9. Asocierea AB si CT

Capitolul III. CEFALOSPORINE3.1 Cefalosporine parenterale din generatia I

3.2 Cefalosporine parenterale din generatia a-II-a3.3 Cefalosporine parenterale din generatia a-III-a

3.4 Cefalosporine parenterale din generatia a-IV-a

3.5 Cefalosporine orale

CONCLUZIIbibliografie INTRODUCERE

Antibioticele sunt substante chimice produse de microorganisme sau obtinute prin sinteza sau semisinteza care, in doze foarte mici, inhiba dezvoltarea microorganismelor patogene.

Dupa descoperirea microbilor de catre L. Pasteur (1867), s-a observat ca anumite specii microbiene se apara de alte specii prin producerea unor substante chimice nocive. Acest fenomen a fost denumit antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celulelor vii poarta denumirea de antibiotic.

In 1885 V.Babes semnaleaza la randul sau, actiunea inhibanta a unor substante produse de microorganisme, sugerand posibilitatea utilizarii acestora in scop terapeutic.

Primul antibiotic - Penicilina - a fost descoperit in 1929 de catre Fleming. Testele asupra actiunii terapeutice ale Penicilnei sunt realizate de catre Florey si Chain abia in 1940-1941, fiind primul antibiotic utilizat in tratamentul uman.

O alta mare descoperire in domeniu apartine lui Waksman, care in 1944 descopera Streptomicina , compus ce ofera tratamentul tuberculozei, fiind activa impotriva bacilului declansator si anume Mycobacterium tuberculozis.

In 1950-1953 sunt izolate Oxitetraciclina si Tetraciclina apoi in1960 Rifampicina. Dezvoltarea chimiei instrumentale a permis determinarea structurii produselor naturale astfel ca apar, primele produsele de semisinteza Penicilinele de semisinteza, apoi cele ce se obtin prin sinteza totala.

Numarul foarte mare de antibiotice cunoscute (naturale sau sintetice), a pus problema clasificarii acestor produse. S-au propus mai multe criterii de clasificare, dupa cum urmeaza:

a) functie de natura microorganismului producator sunt antibiotice produse de :

( bacterii (Gramicidina, Bacitracina, Polimixinele etc.)

( actinomicete ( Streptomicina, Neomicina, Kanamicina etc.)

( fungii ( Penicilina, Grizeofulvina etc.)

b) functie de structura chimica sunt compusi cu structura alifatica, aromatica, heterociclica etc.

c) functie de biogeneza pot fi produse derivate din aminoacizi (Penicilinele), din unitati acetat (Grizeofulvina), din glucide (Streptomicina) etc.

d) functie de actiunea farmacologica antibioticele se clasifica in antibacteriene, antifungice, antivirotice, antituberculoase etc.

Principalele clase de antibiotice

Antibioticele se grupeaza in sase categorii principale, clasificare bazata pe structura lor chimica, la care se adauga o categorie definita ca alte antibiotice.

Cele sase clase importante sunt:

Antibioticele (-lactamice (penicilinele si cefalosporinele), sunt produse la un nivel de 10-20kt/an (an de referinta 1985); pretul Penicilinei G este de 25-30$/kg; exista peste 50 de firme producatoare.

Tetraciclinele sunt produse de 30-40 de firme la un volum de 5-10 kt/an. Pretul oxitetraciclinei este de 25-30$/kg.

Macrolidele, al caror cel mai important si cunoscut reprezentant este eritromicina, se produc la un volum de 3-5 kt/an, de catre 20-30 firme producatoare; pretul eritromicinei este de 100-120$ /kg.

Peptide si glicopeptide (bacitracin, colistin, enramycin, gramicidin, nisin, polymixin, and thiopeptin) productie de 2-3 kt/an, de catre 10-20 firme producatoare; pretul bacitracinei este de 15$/kg.Aminoglicozide (streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina etc) se produc la un volum de 1-2 kt/an, de 20-30 firme; pretul streptomicinei este de 30$/kg.

Polieterii se produc la un volum de 3-5 kt/an de 10-20 producatori.

Alte antibiotice (amphotericin, anticancer (inclusiv bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, and mitomycin), blasticidin, clindamycin, cycloserine, flavomycin, griseofulvina, novobiocin, nystatin, pimaricin, pleuromutilin, pyrrolnitrin, rifampicina, spectinomycina, vancomycin, viomycin si virginiamycin) se produc in cantitate de 1-2 kt/an.

CAPITOLUL IBOLI INFECIOASE

n diagnosticul bolilor infecioase, s-au dezvoltat ori s-au extins metode noi i mai sensibile de diagnostic, mai ales n diagnosticul virozelor: tehnica ELISA i metoda radio-imun de diagnostic a antigenelor virale, metode rapide de diagnostic virusologie, n special prin imunofluorescen etc.Terapeutica i-a mbogit arsenalul de substane antimicrobiene cu noi antibiotice i chimioterapice, active fa de germenii rezisteni la antibioticele uzuale: noi peniciline de semisintez (pivampicilina, ticarcilina, amoxicilina, noi carbeniciline), noi cefalosporine (cefoxitina, cefamandola), noi aminoglicozide (sisomicina, amikacina), noi antiparazitare i antifungice (tinidazol, clotrimazol, miconazol, 5-fluorocitozina etc), noi antivirale (citozinarabinozida, adeninarabinozida etc). Boli n supravegherea special a O.M.S. Tifosul exantematic i febra recurent de transmitere prin pduchi, dei nrcuite n cteva focare restrnse n Africa i n America de Sud, continu s rmn o ameninare potenial pentru sntatea lumii, n situaii de dezorganizare sanitar i deficiene de igien (rzboaie, foamete), cnd pediculoza poate lua mari proporii.Malaria prezint o situaie amenintoare: anual apar pe glob peste 200 000 000 de cazuri de malarie, iar mortalitatea nu a sczut sub 1-2%. Mreul program O.M.S. pentru eradicarea malariei, lansat n 1955, a euat, nefiind realist . Dei s-au obinut unele succese (37 ri cu 820 000 000 de locuitori au fost eliberate de malarie) i malaria nu a cuprins noi regiuni, morbiditatea se dezvolt considerabil n regiunile deja impaludate. n unele ri, n Asia de Sud-Est, n America Central i America de Sud, n Africa, ca i n Turcia, morbiditatea actual prin malarie este de 30-40 de ori mai mare, fa de anii 1969-1970. Poliomielita a suferit o regresie important, pn la eradicare sau apariii sporadice, n rile unde vaccinarea antipoliomielitic s-a aplicat pe scar larg, aa cum s-a procedat n ara noastr. n schimb, n rile n curs de dezvoltare din zonele tropicale problema poliomielitei nu este nc rezolvat. Gripa este considerat, prin aspectul ei pandemic i epidemic, n apariii periodice, ca o boal unic, ultimul din marile flagele ale omenirii (Beveridge) . Este suficient de amintit c n pandemia de grip din 1918 au murit 15 000 000 de persoane, iar ultima pandemie (1968) cu tulpina Hong-Kong, a afectat 3040% din populaia multor ri, determinnd pagube economice de miliarde de dolari (3,8 miliarde a costat epidemia n S.U.A.). Versatilitatea virusului gripal prin schimbri profunde ale structurii antigenice (antigenic shift), determin pandemii la intervale de 1030 de ani, iar prin modificri mai uoare (antigenic-drift), determin epidemii la 3-5 ani. Aceste epidemii contribuie direct la creterea mortalitii generale i infantile, prin formele grave, dar mai ales prin complicaiile bacteriene, pe care le favorizeaz. Ultima mare epidemie (1977-1978) a fost provocat de o tulpin de virus A (A/U.R.S.S./90/77, H1N1), aparinnd subtipului A/ H1N1.Pe plan internaional, exist o supraveghere continu a gripei, prin cele 99 de centre naionale de supraveghere a gripei, rspndite n numeroase ri (n ara noastr funcioneaz 3 asemenea centre). Se urmrete, totodat, ameliorarea vaccinurilor gripale (inactivate i cu virus viu atenuat), prin selectarea de tulpini i antigene gripale (o banc de antigene), n sperana obinerii unui vaccin prospectiv, precum i alte metode de profilaxie (chimioprofilaxie, folosirea de interferon).Alte boli. Virozele respiratorii, ca i gripa, continu s rmn una din marile probleme nerezolvate] ale patologiei infecioase. Rujeola se afl n curs de a fi controlat prin generalizarea vaccinului antirujeolic cu tulpini vii atenuate, ceea ce se apreciaz c a dus la salvarea multor viei de copii, prevenirea de deficiene mintale.Rubeola rmne n atenia profilaxiei, innd seama de gravitatea rubeolei la gravide, prin anomaliile congenitale rezultate (epidemia de rubeol din 1964-1965 din S.U.A. a dus la naterea a 20 000 de copii cu defecte congenitale) . Vaccinul antirubeolic constituie soluia profilactic n uz.Arbovirozele (exist aproximativ 80 de arbovirusuri, care provoac boli la om): encefalite, febre hemoragice, boli febrile. Nici terapeutic i nici profilactic, nu s-au obinut rezolvri n cadrul arbovirozelor. Ele reprezint o mare problem epidemiologic pentru zone geografice foarte ntinse pe glob, mai ales n regiunile tropicale, dar i n cele temperate.Hepatita viral, cu toate tipurile (hepatita cu virus A, hepatita cu virus B i hepatita non A, non B), continu s fie una din problemele majore ale sntii publice, n toate rile.

Rabia ridic, n ultimii ani, noi i grave probleme n Europa, Asia, Africa i America (singurul continent exceptat este Australia.. Extinderea se face ndeosebi prin vulpe, precum i prin alte animale slbatice (lupi, bursuci etc). Astfel, n Elveia, ntre 1967 i 1977, s-au nregistrat 6 688 de cazuri de rabie la vulpi, n Frana, cazurile de rabie animal s-au dublat n 1974.Dup datele O.M.S., n regiunea european a O.M.S., ntre 1972 i 1976, s-au nregistrat 82 000 de cazuri de rabie la animale i 600 la om, iar peste 1 milion de persoane au fcut tratament antirabic . n S.U.A., apar ntre 3 000 i 4 000 de cazuri de rabie la animale pe an, afectnd peste 25 de specii de animale. O situaie asemntoare exist n Canada. n ara noastr, de asemenea, se constat, n ultimii ani, o cretere a rezervorului de virus rabic silvatic i o progresiune continu a acestuia de la nord-vest spre sud-est.

Rickettsiozele, prin tifosul exantematic (rezervor de infecie uman) i numeroase alte rickettsioze cu rezervor de infecie animal (rickettsiozele de cpue, febra ptat a Munilor Stncoi, tsutsugamushi n Extremul Orient), continu s reprezinte un potenial epidemic important pe plan mondial. Tifosul sporadic (tip Brill) constituie surse poteniale de infecie, cu declanarea de epidemii, n caz de dezvoltare a pediculozei.Infeciile produse de microorganisme din grupul Chlamydia, precum i cele produse de Mycoplasma sunt extrem de rspndite n natur, cu numeroase i variate implicaii n patologia uman.Salmonelozele reprezint o mare problem pentru toate rile, din cauza multiplelor surse de infecie animal rspndite n jurul omului. Morbiditatea prin salmoneloze este n prezent n cretere n toate rile, efectundu-se totodat un transfer ntre ri i continente de variate specii de salmonele, favorizate de comerul internaional de produse alimentare i de turismul n plin expansiune. Febra tifoid dei n regres, poate totui oricnd s declaneze epidemii redutabile, cu ocazia oricrei defeciuni de igien, mai ales n sectorul apei potabile i al alimentelor.Tuberculoza nregistreaz o scdere progresiv i lent a morbiditii i o scdere mai accentuat a mortalitii. Bolile venerice, dup o perioad de scdere important n urma campaniilor preventive i a utilizrii antibioticelor, nregistreaz n cele mai multe ri o cretere ngrijortoare.Infecii intraspitaliceti. Acestea reprezint o problem mondial de mare actualitate i nc nerezolvat a spitalelor - inclusiv cele moderne - i indiferent de specialitate (pediatrie, chirurgie, obstetric, oftalmologie etc). Infeciile de spital ... constituie una din cauzele majore ale morbiditii i mortalitii printre pacienii spitalizai i contribuie direct la creterea n spiral a costului spitalizrii Aspecte noi ale patologiei infecioase. Patologia infecioas, ca i alte manifestri ale substanei vii, nu poate s rmn neschimbat, fiind supus variatelor interaciuni, cu numeroi factori din natur . Asistm la o patologie infecioas, mereu schimbat i actual, care trebuie cunoscut de fiecare, aa cum se prezint n teren i care - dealtfel - trebuie s se oglindeasc i n crile de specialitate. Se realizeaz, astfel, n faa noastr acea patomorfoz a bolilor infecioase, care trebuie urmrit cu atenie.Dintre factorii, care au influenat n mod notabil n ultimele decenii, evoluia bolilor infecioase, se nscriu n primul rnd condiiile social-economice, de igien i de nutriie mult schimbate, n sensul ameliorrii, dar att de variate, n funcie de sistemul social-economic al fiecrei ri. Se poate afirma c aceste condiii sunt decisive pentru orice progres sanitar, aplicarea numai a msurilor pur medicale, avnd un efect numai parial.Se adaug apoi ali factori, ca: aciunile largi de imunizare specific (vaccinuri, anatoxine); chimioprofilaxia de mas (n tuberculoz, n malarie); utilizarea considerabil a unui mare numr de antibiotice, n scop terapeutic sau profilactic.Perspective n patologia infecioas. Pentru viitor, se profileaz o serie de aspecte i direcii de cercetare n domeniul infeciilor, de mare importan.Apariia de boli noi este o eventualitate de ateptat, fie cu noi, fie cu vechi microorganisme, fr a putea ns preciza boala care va aprea, poate cu germeni din regnul animal, care constituie un rezervor al bolilor umane ; de asemenea, nu poate fi exclus crearea n laborator de noi germeni patogeni, ori de tipuri noi de germeni cunoscui, dar cu o patogenitate deosebit (prin manipulare genetic). Domeniul bolilor iatrogene este de ateptat, de asemenea, s creasc.Flora microbian normal a organismului (tabelul I)

Flora normal a tegumentului este supus unor variaii, n funcie de contactul cu mediul nconjurtor i de apropierea de orificiile cavitilor mucoasei. Temporar, tegumentul poate fi contaminat cu germeni coliformi, stafilococi patogeni rezisteni la antibiotice etc.Flora normal a mucoasei nazale const din: stafilococi aurii i albi, streptococi, corinebacterii, pneumococi i variate bacterii gramnegative.Flora cavitii bucale i a faringelui este bogat n variai coci i bacili grampozitivi i gramnegativi, aerobi i anaerobi, fungi i uneori micoplasme.Flora normal a tractului digestiv variaz dup segmente. La nivelul esofagului, se ntlnesc temporar germeni nghiii odat cu saliva sau cu alimentele, in timp ce n st o-m a c, din cauza aciditii pronunate, flora microbian este practic absent. n condiii de pH crescut (neoplasme), se pot instala n stomac bacili i apoi coci grampozitivi. Intestinul subire, avnd un mediu alcalin, permite existena unor variai coci i bacili grampozitivi i gramnegativi. Flora colonului const, la sugar i copilul mic, din bacterii grampozitive, aerobe i anaerobe, care pot tri ntr-un mediu cu pH acid (Lactobacillus bifidus). La copilul mare i la adult, colonul se populeaz treptat cu o populaie microbian coliform, constnd din diferii bacili gramnegativi (enterobacteriacee, piocianic), anaerobi (Bacteroides, clostridii, enterococi, fungi etc). Bacteriile anaerobe sunt de peste 1 000 de ori mai numeroase dect bacteriile aerobe n colon, concentraia lor ajungnd la 10 -10 pe gram de materii fecale. Flora din colon mai poate cuprinde (temporar) i virusuri: enterovirusuri, rotavirusuri, adenovirusuri etc, care pot polua apele de canal, bazinele etc, n care ajung excretele umane. Administrarea de antibiotice cu spectru larg, mai ales neomicin, face s scad considerabil populaia microbian din colon, dar dup 7-10 zile ncep s se multiplice i s domine bacteriile rezistente (stafilococi, enterococi, proteu, piocianic, fungi).Flora normal a vaginului (pH acid) este dominat de lactobacili (L. acidophilus = bacilii Dderlein), la care se adaug o flor mixt compus, n proporii variabile, din coci, clostridii (Cl. perfringens), listerii i alte microorganisme. Predominena lactobacililor menine un pH acid vaginal, prin aciunea lor asupra carbohidrailor (glicogenul vaginal), asigurnd un mediu nefavorabil multiplicrii altor germeni (patogeni). Mucusul cervical are o aciune bactericid, datorat lizozomului.

1.4. Ageni infecioi

Agenii cauzali ai bolilor infecioase (microorganisme patogene) sunt foarte numeroi, fiind astzi n cea mai mare parte bine studiai i cunoscui. n cele ce urmeaz, microorganismele patogene pentru om le vom prezenta, n ordinea crescnd a complexitii organizrii lor, n urmtoarele mari grupe: virusuri, chlamidii, micoplasme, rickettsii, bacterii, fungi, protozoare, metazoare.

Virusuri

Virusurile, grup important de ageni infecioi pentru om, animale, plante i chiar pentru bacterii (bacterio-fagi) sunt cele mai mici structuri biologice, care conin codificate ntr-un volum extrem de mic toate informaiile necesare pentru reproducere. Ele se deosebesc radical, prin cteva caractere importante, de celelalte microorganisme. Dup Lwoff, virusurile sunt entiti nucleoproteinice infectante, potenial patogene, posednd un singur tip de acid nucleic (ARN sau ADN), reproduse din materialul lor genetic, incapabile de cretere i de diviziune prin fisiuni binare i lipsite de sistemul Lipmann (sistem enzimatic, care transform energia potenial a substanelor nutritive n forme energetice, necesare pentru sinteza i producia unei organizri specifice).Dimensiunea virusurilor variaz de la 20 nanometri (nm), care aparine celor mai mici virusuri (virusul poliomielitic i altele), la dimensiunea de 250-300 nm a pox-virusurilor (virusul variolic etc). Dimensiunea virusurilor nu poate stabili totui o frontier fa de celelalte microorganisme (micoplasmele, chlamidiile, chiar unele bacterii sunt tot att de mari ct virusurile cele mai mari).Filtrabilitatea este, de asemenea, un caracter uzual al virusurilor (dar care se constat i la micoplasme i unele rickettsii).

Calitile care confer bacteriilor aciunea de a produce boala sunt multiple. Infeciozitatea este facultatea unui germen de a ptrunde ntr-un organism receptiv i de a se multiplica In esuturile acestuia. Unii germeni dein o putere invaziv deosebit, adic facultatea de a nvinge rapid aprarea local i de a ptrunde n circulaia general (bacilii difterici i tetanici rmn cantonai la poarta de intrare; ali germeni, care posed hialuronidaz, au o mare putere invaziv, cum sunt streptococii beta-hemolitici). Patogenitatea reprezint calitatea unui germen de a declana fenomene morbide n organismul-gazd. Patogenitatea nu este legat, n mod direct, de infeciozitate (sunt germeni cu mare infeciozitate, dar cu patogenitate redus). Patogenitatea variaz, pentru acelai germen n funcie de starea de rezisten diferit, mai puternic sau mai redus a organismului-gazd, precum i de ali factori, ca asocierile microbiene favorizante sau antagonice etc. Capsula pe care o posed unele bacterii le confer acestora o patogenitate crescut (probabil prin mpiedicarea fagocitozei).

Protozoare

Protozoarele sunt organisme unicelulare cu o structur celular complex. Un mare numr de protozoare sunt responsabile de boli umane. Astfel, dintre rizopode: amibele (Entamoeba histolytica); dintre flagelate: Leishmania, Trypanosoma, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia; dintre ciliate: Balantidium coli. Alte protozoare: genul Plasmodium, cu speciile malariei umane, Babesia, Toxoplasma gondii.Dup sediul principal al localizrii, protozoarele patogene pentru om pot fi clasificate astfel:a) Protozoare intestinale (Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Giardia lamblia etc).b) Protozoare care paraziteaz sngele i organele hematopoietice (Plasmodium, Babesia, Leishmania).c) Protozoare care afecteaz tractul genital (Trichomonas).d) Protozoare care afecteaz esuturi profunde (Toxoplasma, Pneumocystis carinii).Metazoare

O serie de organisme pluricelulare (n general viermii), ca Trichinella spiralis (agent al trichinozei), Schistosoma (agent al schistosomiazei), Ancylostoma duodenalis i Necator americanus (ageni ai ankilostomiazei), Paragonimus westermani (agent al paragonimiazei), Strongyloides (agent al strongiloidozei) etc, sunt responsabile de boli extrem de rspndite pe plan mondial (boli parazitare). Unele dintre aceste boli evolueaz ca o boal general, febril, de tip infecios, sever, altele sub form de localizare intestinal (helmintiazele) sau n diferite organe (cisticercoza, paragonimiaza etc).

1.5. Rezistena fa de infecii

Fa de numeroi ageni infecioi care- nconjoar, organismul uman se apr prin mijloace diverse, nespecifice i specifice i de potent variat, a cror activitate reunit exprim capacitatea normal de aprare fa de infecie: rezistena fa de infecie (n conceptul cel mai larg). Termenul de imunitate are o semnificaie mai restrns, cuprinznd numai factorii care confer rezisten la un factor infecios specific.Starea de rezisten la infecii este expresia unui ndelungat proces de evoluie i de adaptare pe plan filogenetic, la care se adaug rezistena ctigat n decursul vieii, n mod variabil, de fiecare organism, ca rezultat al ntlnirii cu variai ageni infecioi din mediul nconjurtor. Prezentarea schematic a mecanismelor, care particip la realizarea rezistenei fa de infecii, este redat n tabelul urmator.

Rezistena fa de infecii

Rezistena nespecific

Rezistena specific

Modalitti de realizare a imunitii specificeDup modul cum se obine, imunitatea specific antiinfecioas se clasific astfel:1. Imunitate natural, definit ca acea stare de rezisten nnscut, genetic condiionat (imunitate de specie). Omul este refractar Ia infecia cu variate microorganisme, care pot fi patogene numai pentru unele animale (de ex., febra aftoas, distemper etc).2. Imunitate ctigat, n mod activ sau pasiv. Imunitatea activ survine dup boli infecioase sau dup infecii inaparente, sau n mod artificial prin imunizri active (vaccinri).Imunitatea pasiv se realizeaz prin primirea de anticorpi produi de alt persoan sau specie. Exemple:- imunitatea transplacentar (sau i prin lapte) prezent la sugar n primele luni de via;-imunitatea pasiv obinut n mod artificial prin administrarea de seruri imune (seroprofilaxie, seroterapie), cu seruri de tip eterolog sau prin imuno-globuline umane. Imunitatea pasiv este temporar. CAPITOLUL II CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR

GENERALITATI

3.1. DEFINIIE

Antibioticele sunt substane naturale produse de diverse microorganisme, cu efect antimicrobian asupra agenilor biologici patogeni pentru om i animale.Chimioterapicele antimicrobiene sunt substane semisintetice sau sintetice, cu efect selectiv inhibitor asupra agenilor biologici patogeni pentru om i animale.3.2. CLASIFICARE

Clasificarea antibioticelor i chimioterapicelor antimicrobiene, funcie de structura chimic:

Antibiotice AB betalactaminea. Dibactami- Penami (peniciline):- Peniciline naturale;

- Peniciline antistafilococice;- Aminopeniciline; - Carboxipeniciline; - Ureidopeniciline; - Amidinopeniciline.- Penemi - Carbapenemi- Cefeme (cefalosporine) - Carbacefeme.b. Monobactamic. Tribactami AB aminoglicozide - streptomicina, kanamicina, gentamicina, spectinomicina, neomicina, tobramicina, amikacina, netilmicina AB macrolide - eritromicina, oleandomicina, spiramicina, roxitromicina, diritromicina, claritromicina, fluritromicina, azitromicina; sinergistine. AB lincomocine (lincosamide) - lincomicina, clindamicina AB glicopeptidice - vancomicina, teicoplanina, daptomicina AB cu spectru larg - tetracicline, amfenicoli Grupul rifampicinei AB polipeptidice - polimixine i bacitracinaChimioterapice antimicrobiene:

a) Chinolone i fluorochinolone;

b) Sulfamide antibacteriene;

c) Diaminopirimidine: trimetoprim;d) Derivai de nitrofuran;e) Derivai de chinolin;f) Derivai de imidazol;g) Derivai de formaldehidh) Alte structuri: acid mandelic, dapsona, mesalazina;i) Alte antimicrobiene: linezolid, spectinomicin, fosfomicin, acid fusidic.3.3. SPECTRUL ANTIMICROBIANTotalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic sau chimioterapie reprezint spectrul antimicrobian al acestuia. Din punct de vedere al spectrului antimicrobian, antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot ii clasificate n:- AB i CT cu spectru ngust de tip benzilpenicilin, active pe coci gram-pozitiv, coci gram-negativ, bacilii gram-pozitiv;n aceast grup se ncadreaz i penicilinele antistafilococice; penicilinele antipseudomonas; macrolidele de tip eritromicina; lincosamide: vancomicina, clindamicina.- AB i CT cu spectru! ngust de tip streptomicin (streptomicina, gentamicina, amikacina, polimixinele, etc), active pe coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram negativ;- AB i CT cu spectru larg, de tip tetraciclin (tetracicline, cloramfenicol); aminopeniciline; cefalosporine. Spectrul antimicrobian cuprinde; coci i bacili gram pozitiv i gram negativ, spirochete, micoplasme, rickettsii, chlamidii.Spectrul antimicrobian iniial al antibioticelor i chimioterapicelor s-a ngustat n timp prin dezvoltarea rezistenei diferitelor bacterii. Astfel, n prezent 80% din tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la benzilpenicilin, majoritatea tulpinilor de bacili gram negativ i unele tulpini de bacili tuberculos sunt rezisteni la streptomicin.3.4. MOD DE ACIUNE

Antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot aciona asupra microorganismelor patogene, bactericid sau bacteriostatic.Aciunea bactericid const n intoxicarea ireversibil a germenilor microbieni la concentraiile minime inhibitorii (sau ceva mai mari) de ctre chimioterapice.

Aciunea bactericid poate fi:

- bactericid absolut - afecteaz germenii att n stare de repaus ct i n faza de multiplicare: polimixinele;- bactericid degenerativ - afecteaz germenii numai n faza de multiplicare : peniciline, cefalosporine, aminoglicozide. Aciunea bacteriostatic const n inhibarea multiplicrii germenilor. Germenii pot fi omori in vivo ca urmare a interveniei mecanismelor de aprare ale organismului.Au mecanism de aciune bacteriostatic: sulfamidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele, lincosamidele.Aminoglicozidele i fluorochinolonele pot avea i un efect postantibiotic antimicrobian, caracterizat prin meninerea efectului la concentraii minime subinhibitorii (acest efect este datorat mpiedicrii sintezei proteinelor bacteriene i permite administrarea acestor substane la intervale de timp mai mari dect cele determinate de concentraia plasmatic eficace).Mecanismele de aciune la nivelul celulei bacteriene sunt urmtoarele:a) aciune asupra peretelui celular (inhibarea sintezei peptoglicanului care intru n constituia peretelui bacterian): betalactamine, vancomicin;b) aciune asupra membranei citoplasmatice (modific bariera osmotic a membranei bacteriilor gram-negativ, care pierd constitueni citoplasmatici i mor) - polimixinele;c) inhibarea sintezei proteice ribozomale prin legarea de subunitile:

30S: tetracicline; 50S: cloramfenicol, macrolide, lincosamide interferena dintre subunitile 30S i 50S: aminoglicozide; d) aciune la nivelul aparatului nuclear prin :- inhibarea ARN polimerazei ADN-dependent i blocarea sintezei ARN-mesager urmat de scderea sintezei proteinelor ribozomale: rifampicina;- inhibarea ADN girazei bacteriene, enzim care supraspiralizeaz ADN, blocnd astfel diviziunea celular: acidul nalidixic i fluorochinolonele;- aciune competitiv cu metaboliii omologi: cotrimoxazol;- efect toxic asupra ADN: metronidazol.

Antibioticele i chimioterapicele cu efect bacteriostatic la doze terapeutice sunt utilizate n:- infecii uoare sau medii;- bolile ciclice cu tendin spontan la vindecare, deoarece dup oprirea multiplicrii bacteriilor organismul declaneaz mecanismele proprii de aprare antiinfecioas.Antibioticele bactericide se utilizeaz n urmtoarele situaii:- infecii bacteriene cu focare greu sterilizabile (endocardite, osteomielite, tromboflebite, tuberculoz);- infecii bacteriene cronice sau cu tendin la cronicizare (angiocolite, pielonefrite, metroanexite, etc);- pacieni imunodeprimai.

3.5. REZISTENA LA ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICERezistena microbian reprezint capacitatea microorganismelor patogene de a se menine n stare activ i de a se multiplica n prezena AB i CT. Rezistena poate fi:a) Natural - este determinat genetic i reprezint capacitatea microorganismelor de a se multiplica i dezvolta n prezena unui anumit antibiotic sau chimioterapie.Exemplu: bacilul Koch a fost i a rmas rezistent la benzilpenicilin.b) Dobndit - poate ii de natur genetic i negenetic..Rezistena dobndit genetic, const n apariia i selectarea de germeni rezisteni la AB i CT. Poate s apar prin transfer cromozomial (fenomen mai puin frecvent) sau prin transfer extracromozomial, prin achiziie de plasmide (cel mai frecvent mecanism de apariie a rezistenei)Rezistena prin transfer cromozomial are urmtoarele caracteristici:- mutaiile cromozomii survin spontan sau sunt induse de ageni mutageni;- mutaiile n genomul bacterian apar prin schimbarea unui singur nucleotid din molecula de ADN, sau prin transpoziia unor secvene mai mari de nucleotide;- se poate instala brusc, (independent de concentraia antibioticului sau chimioterapicului) sau lent, prin mutaii succesive (fenomen dependent de concentraia antibioticului sau chimioterapicului).Rezistena prin transfer extracromozomial are urmtoarele caracteristici:- transmiterea se face prin intermediul plasmidelor, care sunt elemente extracromozomiale (molecule circulante de ADN bacterian autonom) prezente n citoplasm bacterian.Transmiterea plasmidelor de ia o bacterie la alta se face prin:- conjugare - fenomen frecvent pentru bacili gram-negativi (E. coli, Serratia, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas);- traducere prin intermediul bacteriofagilor (Staphilococcus aureus i unii colibacili);- transformare (materialul plasmidic este preluat direct de alt microorganism, n urma distrugerii unei bacterii).Rezistena mediat plasmidic apare n urmtoarele grupe de AB i CT: beta lactamine (peniciline, cefalosporine), macrolide tip eritromicin i lincosamide, aminoglicozide, antibiotice cu spectru larg, sulfamide antibacteriene i trimetoprim.Caracterul rezistenei poate fi ncruciat ntre grupe chimice diferite de AB i CT.Rezistena de natur negenetic este dat de starea metabolic inactiv (ex: existena bacteriilor sub form de persisteri", care pot supravieui n prezena chimioterapicelor bactericide, dei sunt sensibile la acestea (tuberculoz, lepr, bruceloz, infecii stafilococice) i de pierderea structurii int pentru un medicament (ex: trecerea bacteriilor n form L (protoplati) lipsite de perete celular care pot apare n cursul tratamentului cu peniciline sau cefalosporine).Mecanismele biochimice ale rezistenei naturale i dobndite sunt urmtoarele:a) producerea de enzime care inactiveaz AB i CT - cele mai numeroase enzime inactivatoare sunt betalactamazele care desfac inelul betalactam al betalactaminelor, anulndu-le astfel aciunea antibacterian. Betalactamazele pot fi:- exoenzime secretate de coci gram pozitiv (stafilococ), bacili gram pozitiv, coci gram negativ (inactiveaz penicilinele naturale, aminopenicilinele, carboxipenicilinele, ureidopenicilinele i cefalosporinele din generaia I).- endoenzime produse de bacili gram negativ i care se mpart n 6 clase :- clasa I secretat de piocianic, Enterobacter, Serratia;- clasele II, III, IV, V - secretate de majoritatea celorlali bacili gram negativ aerobi;- clasa VI secretat de Bacteroides fragilis. b) scderea permeabilitii bacteriei pentru antibiotic la nivelul peretelui bacterian sau membranei citoplasmatice;c) producerea de enzime modificate (polimeraze, transpeptidaze, carboxipeptidaze), care limiteaz sau anuleaz aciunea antibacterian a antibioticului exercitat la nivelul enzimei int";d) alterarea intei extracelulare (prin modificarea proteinelor ribozomale);e) creterea sintezei de APAB, care anuleaz efectul de inhibare competitiv a sulfamidelor.3.6. FARMACOCINETICAB i CT difer ntre ele prin proprietile farmacocinetice, proprieti care le influeneaz profilul farmacoterapic i farmacografic.Absorbia i implicit biodisponibilitatea AB i CT pe diferite ci influeneaz calea de administrare a acestora. Administrarea oral este cea mai avantajoas i se preteaz a fi folosit n infeciile uoare i medii, dar nu toate substanele ating concentraii plasmatice eficiente pe aceast cale. Astfel, din punct de vedere v.\ gradului de absorbie dup administrare oral, AB i CT se clasific n:- Substane care se absorb bine oral i care pot i administrate pe aceast cale: penicilina V, aminopenicilinele, penicilinele antistafilococice, unele cefalosporine, macrolidele, antibioticele cu spectru larg (tetracicline n special din generaia a II-a, amfenicoli), fluoro-chinolone, sulfamide antimicrobiene i asociaia trimetoprim-sulfamide.- Substane cu absorbie oral redus, inactive pe aceast cale (concentraiile sistemice realizate sunt ineficace terapeutic): penicilinele antipseudomonas i penicilinele active pe enterobacteriaceae, majoritatea cefalosporinelor din generaia II i III, carbapenemi, monobactami, aminoglicozide.Transportul AB i CT n snge se poate face n form legat de proteinele plasmatice sau liber dizolvate n plasm. n cazul substanelor care se leag n procent mare de proteinele plasmatice, latena aciunii i durata aciunii farmacodinamice este mare.Exemplu:Ceftriaxona, cefalosporin din generaia a III-a, se leag de proteinele plasmatice n proporie de 90-95%, avnd un Tl/2 mediu de 7 ore, fapt care permite administrarea de 1-2 ori pe zi comparativ cu cefoxitina, cefalosporin din generaia a Ii-a, care se leag de proteinele plasmatice n proporie de 73%, are un Tl/2 mediu de 0,75 ore i se administreaz de 3 ori pe zi (la interval de S ore).Difuziunea n diverse esuturi i lichide biologice este caracteristic pentru fiecare substan. Realizarea i meninerea unei concentraii optime la locul infeciei este un alt parametru important care trebuie cunoscut n cazul utilizrii AB i CT antimicrobiene.Afinitatea electiv pentru un anumit esut imprim indicaiile terapeutice ale AB i CT, astfel: lincomicina se concentreaz electiv n esutul osos i datorit acestei particulariti se utilizeaz n tratamentul osteomielitei.

Difuziunea i concentrarea antibioticelor In anumite esuturi: bil, ci urinare, LCR, caviti seroase, focare septice nchise sau nevascularizate permite utilizarea lor n infecii cu aceste localizri. Din punct de vedere al concentrrii la aceste niveluri, i al utilitii terapeutice, se disting:- AB cu difuziune i concentrare n form activa n vezica biliar: aminopenicilinele ampicilina, amoxicilina), rifampicina, antibiotice cu spectru larg (tetraciclin, doxiciclina), cefalosporine din generaiile II i III (cefamandol, ceftriaxon, cefoperazon, etc);

- AB cu concentrare urinar n form activ: sulfamide antimicrobiene, cotrimoxazol, chinolone i fluorochinolone, aminopeniciline, etc;- AB care difuzeaz n LCR i realizeaz, concentraii active: rifampicin, cloramfenicol, cefalosporinele din generaia a III-a, fluorochinolone.n focarele septice nchise, AB nu ptrund, de aceea este necesar drenajul chirurgical.Biotransformarea AB i CT se poate face la metabolii inactivi (pentru majoritatea substanelor) sau la metabilii activi farmacodinamic (rifampicina i cefalosporinele). Importan prezint faptul c inactivarea unor antibiotice, cum este cloramfenicolul care se biotransform prin glucuronoconjugare n ficat, nu se poate realiza la nou-nscut datorit imaturitii sistemelor enzimatice. Administrarea lui la femeia nsrcinat sau la nou nscut poate produce sindrom cenuiu letal.Epurarea AB i CT pe cale renal ridic probleme n caz de insuficien renal, deoarece n aceast situaie prin scderea clearence-ului renal, crete timpul de njumtite i concentraia plasmatic poate crete pn la valori toxice. n acest caz, dozele i intervalul dintre doze se stabilesc n funcie de valoarea creatininemiei sau n funcie de clearence-ul creatininei. n general, dozele se reduc n caz de insuficien renal, pentru:- aminoglicozide: streptomicin, gentamicin, amikacin, tobramicin, netilmicin;- antibiotice glicopeptidice: vancomicina, teicoplanina;- antibiotice polipeptidice: polimixina B, colistina.3.7. FARMACOTOXICOLOGIEReaciile adverse produse de AB i CT se pot clasifica dup mecanismul de producere n reacii adverse toxice, alergice i bacteriologice.

Reaciile adverse toxice simt datorate substanei active ca atare sau produilor rezultai prin biotransformare i apar mai ales n condiii de supradozare absolut sau relativ. In aceast categorie de reacii adverse se ncadreaz: efecte ototoxice produse de AB aminoglicozidice i vancomicin; leziuni renale date de AB aminoglicozidice, vancomicina, polimixine, cefaloridin; efecte neurotoxice (cu convulsii) care apar la administrarea unor doze mari de benzil-penicilin; icter produs de sulfamide, rifampicin, eritromicin estolat; toxicitate hepatic dat de tetracicline; toxicitate sanguin cu anemie aplastic produs de cloramfenicol i sulfamide. Reaciile alergice sunt produse frecvent de peniciline, cefalosporine, clindamicin i sulfamide antibacteriene i sunt favorizate de aplicarea locala pe piele i mucoase i de terenul individual atopic.Alergia se poate manifesta prin erupii cutanate, inflamaii ale mucoaselor, febr, eozinofilie, oc anafilactic. Reaciile adverse bacteriologice apar datorit perturbrii echilibrului florei bacteriene normale de ctre AB i CT, i constau n:- dismicrobism intestinal, care apare dup administrarea AB cu spectru larg (tetracicline, cloramfenicol) i const n distrugerea florei saprofite intestinale i selecionarea de germeni rezisteni. Se manifest prin enterit stafilococic, candidoze;

- colita pseudomembranoas cauzat de colonizarea intestinului cu Clostridium difficile i care apare dup tratamentul cu clindamicin, lincomicin, aminopeniciline, cefalosporine; n aceste situaii apare i hipovitaminoz B i K.- bacterioliza masiv care apare n cazul utilizrii dozelor mari de AB la nceputul unui tratament i poate duce la oc, colaps. De exemplu, n tratamentul sifilisului cu doze mari de: peniciline apare reacia Herxheimer, datorit endotoxinelor eliberate prin liza treponemelor.AB i CT antibacteriene pot diminua rspunsul imun, datorit eradicrii rapide a infeciei.3.8. FARMACOTERAPIEAdministrarea AB i CT antimicrobiene trebuie s in cont de urmtoarele aspecte:a) Alegerea medicamentelor se face n funcie de tipul i gravitatea infeciei:- n infecii acute sau cronice este necesar identificarea agentului patogen pe baza I antibiogramei;

- n urgene (meningite, septicemii), antibioterapia se instituie naintea rezultatelor de laborator pe baza indicaiilor date de semnele clinice, cunotinele privind sensibilitatea agenilor patogeni ntlnii n mediul unde a aprut infecia, date privind frecvena localizrii infeciilor acute produse de diveri ageni patogeni.b) De regul pentru tratarea unei infecii exist AB sau CT de prim alegere (de elecie) i de alternativ dac medicamentul de elecie nu este suportat de bolnav (exemplu: n cazul existenei unei alergii la betalactamine se aleg medicamente de alternativ: macrolide sau tetracicline). n tabelul nr. 3.1 sunt indicate medicamentele de elecie (i de alternativ utilizate in principalele infecii produse de microorganisme;c) Se pot folosi AB i CT bactericide sau bacteriostatice. Bactericidele sunt indicate n: infecii grave cu localizri greu accesibile; la persoane imunodeprimate ca urmare a unor boli (HIV), sau ca urmare a unor tratamente (corticosteroizi, antitumorale, radioterapie); la bolnavi cu organism debilitat (btrni, nou-nscui, prematuri); infecii cu evoluie subacut.

Bacteriostaticele se utilizeaz n: infeciile uoare i medii, la persoane cu sistem imun competent. d) Bazele se aleg n funcie de localizarea infeciei, agenul microbian i sensibilitatea lui la AB i CT, reaciile adverse ale medicamentului, particularitile bolnavului (insuficiena renal, hepatic, etc);e) Se urmrete realizarea unei concentraii optime de AB sau CT la nivelul focarului infecios, innd cont de sistemul imun al organismului tratat (competent sau deficitar) i de localizarea infeciei. Atenie deosebit se acord n cazul organismelor imunodeprimate la care este necesar realizarea unei concentraii mari de AB sau CT i infeciilor cu localizare meningeal i n esuturi cu vascularizaie redus (ochi, prostat). De exemplu, n meningite bacteriene, cloramfenicolul traverseaz bariera hematoencefalic, penicilinele antistafilococice, clindamicin i lincomicin difuzeaz ia nivelul oaselor i sunt utile n osteomielite stafilococice.f) pH-ul optim la locul infeciei este influenat de proprietile fizico-chimice ale unei substane. De exemplu penicilinele, acidul nalidixic, nitrofurantoina, sunt eficace la pH uor acid 5,0 6,5; aminoglicozidele, macrolidele i lincosamidele sunt eficace la pH alcalin 7,5-8,5. g) Calea de administrare i forma farmaceutic sunt condiionate de localizarea i gravitatea infeciei, de particularitile farmacocinetice ale substanei, de starea fiziologica sau patologic a bolnavului. Calea de administrare oral este cea mai comod i este utilizat n cazul infeciilor uoare i medii. n acest caz sunt preferate AB i CT cu biodisponibilitate oral bun cum ar fi: aminopeniciline, macrolide, tetracicline din generaia a doua, fluorochinolone etc. n infecii severe (septicemii, endocardite, abcese cerebrale) administrarea se face injectabil. De asemenea B i CT cu biodisponibilitate oral mic: aminoglicozide, vancomicin, cefalosporine din. generaia II i III, imipenem, aztreonam se administreaz parenteral. In cazul administrrii parenterale se ine cont de incompatibilitile care pot aprea la asocierea in vitro a dou substane medicamentoase.h) Durata tratamentului este influenat de situaia clinic. De exemplu n gonoree necomplicat se poate administra o singur doz de spectinomicin, 2g i.m iar n osteomielite stafilococice durata tratamentului este de 6 sptmni.i) Utilizarea AB i CT n sarcin se face cu pruden, deoarece multe substane traverseaz bariera placentar realiznd concentraii mari n lichidul fetal. Este contraindicat administrarea de:

- aminoglicozide (streptomicina i kanamicina), datorit potenialului nefrotoxic i ototoxic;- tetracicline, deoarece se acumuleaz n oase i mugurii dentari, producnd tulburri de cretere i colorarea dinilor; pentru mam sunt hepatotoxice;- amfenicoli, deoarece pot produce leucopenie reversibil, aplazie medular ireversibil la ft i sindrom gri la nou-nscut;-fluorochinolonele, deoarece n studiile efectuate pe animale de laborator s-a dovedit acumularea lor n cartilajele de cretere, ceea ce antreneaz artropatii ireversibile;

- sulfamidele antimicrobiene, n primul trimestru de sarcin s-au dovedit a fi teratogene la animale de laborator, iar n ultimul trimestru pot produce hiperbilirubinemie cu icter nuclear i hemoliz la nou-nscui cu deficit n glucozo 6 fosfat dehidrogenaz.

j) Utilizarea AB i CT local (topic) este utila n infecii cutanate i dermatoze infecioase, arsuri infectate, infecii bacteriene ale cilor aeriene superioare (sub form de aerosoli), instilaii locale. Pentru a putea fi utilizat topic, un AB sau CT trebuie s ndeplineasc anumite condiii:

- s nu fie iritant pentru esuturi;- s nu prezinte capacitate alergizant mare;- rezistena s se instaleze rar;- spectrul antimicrobian s fie ct mai larg;- s nu se absoarb sistemic dup aplicarea local pe piele sau pe mucoase.3.9. ASOCIEREA AB I CTDe regul asocierea AB i CT antimicrobiene se face doar n infecii grave, avnd ca scop lrgirea spectrului antimicrobian, potenarea efectelor antibacteriene, ntrzierea instalrii rezistenei :

Situaii n care este necesar asocierea AB i CT:a) Infeciile acute, severe, cu germeni neidentificai (numai pn la izolarea, identificarea i stabilirea sensibilitii germenului) impun asocieri care s acopere un spectru antibacterian ct mai larg.b) n infeciile severe multimicrobiene (2-3 germeni, eventual germeni aerobi i anaerobi) spectrul asocierii trebuie s fie ct mai larg. Exemplu: n peritonita prin perforaie intestinal, agenii cauzali sunt bacili gram negativ aerobi (enterobacteriaceae) i germeni anaerobi (Bacteroides fragillis). n acest caz se asociaz un chimioterapic activ pe anaerobi cum ar fi clindamicina, metronidazol, carbenicilin sau ticarcilin i o aminoglicozid activ pe enterobacteriaceae.c) Pentru potenarea efectului antimicrobian n scopul sterilizrii focarelor greu accesibile i mpiedicarea selectrii de mutani rezisteni. De exemplu, asocierea penicilin G + streptomicina n endocardita cu Str. viridans; izoniazid + rifampicin + etambutol n TBC.d) Pentru obinerea vindecrii i sterilizrii n boli transmisibile grave sau cronicizate. n pest, tularemie, bruceloz se asociaz tetraciclin + streptomicina + cotimoxazol.e) Pentru prevenirea micozelor postantibiotice n tratamentul cu AB cu spectru larg se asociaz tetraciclin cu nistatin.Dezavantajul asocierilor const n apariia de microbi multirezisteni, creterea frecvenei de apariie a reaciilor adverse alergice i toxice, creterea incidenei suprainfeciilor i a costului tratamentului. Regulile asocierii AB i CT antimicrobiene, sunt urmtoarele:- AB i CT cu aciune degenerativ bactericid: penicilinele, cefalosporinele, streptomicina, se pot asocia ntre ele, rezultnd un sinergism de adie sau de potenare.- AB i CT bactericide absolute, polimixinele, pot fi asociate ntre ele, dar nu se asociaz deoarece crete riscul reaciilor adverse;- AB i CT cu acelai tip de reacii adverse (ototoxice, nefrotoxice, toxice hematologice, etc.) nu se asociaz ntre ele deoarece crete riscul reaciilor adverse);- asocierea AB i CT degenerativ bactericide cu cele bactericide absolute este util, deoarece apare un sinergism de potenare; - asocierea AB i CT cu aciune degenerativ bactericid cu AB i CT bacteriostatice nu se face deoarece apare antagonism.CAPITOLUL III CEFALOSPORINE

Structur chimicCefalosporinele sunt antibiotice cu structur beta-lactamic, avnd c nucleu de baz acidul 7-aminocefalosporanic, care cuprinde un inel dihidrotiazinic condensat cu un inel beta-lactamic (primul compus descoperit n culturile de Cephalosporium acremonium a fost cefalosporina C).Compuii de semisintez utilizai n prezent sunt derivai substituii cu diveri radicali n poziia a 7-a a inelului beta-lactamic i n poziia a 3-a a inelului dihidrotiazinic (cefalotina, cefazolina, cefamandol, cefotaxima etc).Cefamicine sunt antibiotice naturale (obinute din culturi de Streptomyces) i semisintetice cu acelai nucleu de baz, dar cu un radical metoxi n poziia 7 (cefoxitina, cefotetan).Oxacefalosporine sunt antibiotice semisintetice care conin un atom de oxigen (n locul atomului de sulf) n poziia 1 a nucleului 7-aminocefalosporanic (latamoxef).

Carbacefeme sunt antibiotice semisintetice care au n structur o grupare metilen n locul atomului de sulf din poziia 7.

Farmacocineticn funcie de gradul de absorbie dup administrarea oral, cefalosporinele se clasific n:- cefalosporine active oral, stabile la aciunea acidului clorhidric: cefadroxil, cefalexin, cefatrizin, cefradin (gen. I); cefaclor, cefotiam hexetil, cefuroxim axetil (gen. II); ceftibutem, cefixim, cefetamet pivoxil (gen. III);- cefalosporine inactive oral, administrate parenteral i.m sau i.v.

Legarea de proteinele plasmatice este variabil, astfel:- cefalosporine cu procent de legare redus 50% : cefalexin, cefradin, cefotaxim;- cefalosporine cu procent de legare mediu 50% : cefalotin;- cefalosporine cu procent de legare mare 80% : cefazolin, ceftriaxon.

T1/2 plasma tic este variabil:- T1/2 scurt: cefalotina, cefamandol, cefoxitina;- T1/2 mediu: cefazolina, cefoperazona, latamoxef;- T1/2 lung : ceftriaxona i cefalosporinele orale.Toate cefalosporinele au difuziune bun n esuturi i n lichidele biologice (pericardic, peritoneal, sinovial), dar difer ntre ele n funcie de gradul de difuziune n lichidul cefalorahidian. Cefalosporinele din generaia I i II nu difuzeaz prin meningele normal, iar la bolnavi cu meningit concentraiile n lichidul cefalorahidian sunt ineficace terapeutic. Cefalosporinele din generaia III i IV (excepie ceftazidima i cefixima), realizeaz concentraii active n lichidul cefalorahidian n caz de meningite.Eliminarea cefalosporinelor se face predominant renal prin filtrare glomerular i secreie tabular (secreia tubular poate fi redus prin asocierea cu probenecid).FarmacodinamieClasificare dup calea de administrare:

A) Cefalosporine parenterale:- Generaia I: cefazolin, cefalotina, cefapirin, cefatrizin;

- Generaia a II-a: cefamandol, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan, ceforanid, cefonicid, ceftizoxim;

- General ia a III-a: cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona, cefpiron, moxalactam, latamoxef;- Generaia a IV-a: cefepima;B) Cefalosporine orale:

- Cefalosporine orale vechi;- Generaia I: cefalexina, cefadroxil, cefradin;- Generaia a II-a: cefaclor;- Cefalosporine orale noi: cefuroxim-axetil, cefotaxim-hexetil, ceftibuten, cefetamet, cefpodoxim, cefteram-pivoxil, cefprozil.Spectrul antimicrobian este difereniat n funcie de generaia din care fac parte, astfel:

Generaia I: coci gram pozitiv: streptococ piogen, pneumococ, stafilococ auriu penicilinazesecretor (sunt rezisteni enterococul i stafilococul rezistent la meticilin);

coci gram negativ: meningococ, gonococ; bacili gram pozitiv: Cl. perfringens, bacilul difteric; unii bacili gram negativ: Pr. mirabilis, K. pneumoniae, E. coli. Generaia II: - coci gram pozitiv : streptococ, pneumococ, stafilococ secretor de betalactamaze, dar meticilinosensibil;- coci gram negativ : meningococ, gonococ;- bacili gram negativ : H. influenzae, inclusiv cel rezistent la ampicilina, E. coli, X. pneumoniae, Pr. mirabilis. Generaia III:- grupul cefotaximei este activ pe coci gram pozitiv i gram negativ i pe enterobacterii (au efect redus pe B. fragilis i pe piocianic);- grupul ceftazidimei este activ pe bacilii gram negativ aerobi, inclusiv pe piocianic. grupul oxacefemelor (moxalactam) activ pe B. fragilis i ali germeni anaerobi.

Generaia IV:- sunt active pe germenii secretari de betalactamaze, avnd spectru ultralarg, care cuprinde enterobacteriaceeae i bacterii gram pozitive.Mecanismul de aciune este bactericid prin fixare pe proteine membranare specifice, PBP3, cu mpiedicarea formrii legturilor transversale i nivelul polimerului peptoglicanic din structura peretelui bacterian i prin activarea autolizinelor bacteriene.Rezistena se instaleaz prin:- scderea permeabilitii membranei celulare externe;- modificarea PBP;- inactivarea prin beta-lactamaze.FarmacotoxicologieReaciile adverse comune cefalosporinelor sunt:Reacii de hipersensibilizare manifestate curent prin erupii cutanate maculo papulare, febr. Mai rar se nregistreaz urticarie, bronhospasm i oc anafilactic. Reaciile alergice sunt ncruciate cu penicilinele, de aceea trebuie evitate la bolnavii care au avut n antecedente accidente alergice de tip imediat (oc anafilactic) sau de tip ntrziat (urticarie) la peniciline.

Reacii hematologice: neutropenie i trombocitopenie. Rar pot produce hemoliz. Produc sngerri prin tulburri de coagulare, cu scderea concentraiei de protrombin, ca urmare a reducerii sintezei de vitamin K. Acest efect apare la compuii cu caten metiltiotet-razolic: latamoxef, cefoperazon, cefotetan, cefamandol, care inhib carboxilaza dependent de vitamina K. Latamoxef are i aciune antiagregant plachetar, ceea ce crete riscul hemoragiilor severe. Pentru cefalosporinele din generaia III, efectul este datorat perturbrii echilibrului florei intestinale normale. Nefrotoxicitatea este mai intens la cefaloridin (de aceea s-a retras din uz) i este potenat pentru toate cefalosporinele de asocierea cu aminoglicozideleHepatotoxicitatea se manifest prin creterea transaminazelor serice, a fosfatazei alcaline.

Produc litiaz biliar reversibil la ntreruperea tratamentului.

Convulsiile apar n cazul folosirii unor doze mari, mai ales ia sugar i copil mic.Reacii adverse gastrointestinale : greuri, vrsturi; n mod excepional poate aprea colit pseudomembranoas cu Clostridium difficile, cu Candida sau cu stafilococi meticilinorezisteni.Reacii adverse locale: flebit i durere la locul administrrii intramusculare. Alte reacii adverse : intoleran ia alcool, cu apariia efectului de tip disulfiram, mai ales pentru cefalosporinele cu radical metiltiotetrazolic: latamoxef, cefoperazon, cefotetan, cefamandol, cefazolina.Farmacoterapie Cefalosporinele sunt antibiotice de rezerv, utile n cazul n care antibioticele clasice nu sunt eficace terapeutic. Indicaiile terapeutice difer n funcie de generaia din care fac parte, astfel:Cefalosporinele din generaia I sunt utile n infecii cu bacterii gram pozitive, rezistente la peniciline. Substanele active dup administrare oral sunt indicate n infecii uoare i medii, acute sau recidivante n sfera ORL, infecii respiratorii, infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii urinare. Substanele administrate parenteral sunt utile pentru profilaxia infeciilor chirurgicale (intervenii cardiovasculare, intraabdominale, ortopedice, inseria materialelor protetice etc). n cazul infeciilor sistemice cu bacili gram negativ sensibili, se asociaz cu aminoglicozide. Nu se utilizeaz n meningite, deoarece nu traverseaz bariera hematoencefalic n concentraii active terapeutic. Cefalosporinele din generaia II sunt indicate n infecii cu germeni rezisteni la peniciline i cefalosporine din generaia I. Se pot utiliza ca monoterapie n infecii ORL, bronhopulmonare, urinare de gravitate uoar sau medie, sau asociate cu aminoglicozide i fluorochinolone n infecii sistemice grave, sau mixte (germeni aerobi i anaerobi).Cefalosporinele din generaia III se utilizeaz n cazuri grave, selecionate, astfel: infecii nosocomiale cu bacili gram negativ multirezisteni; septicemii cu germeni neidentificai la bolnavi imunocompeteni sau imunodeprimai, neutropenici (n acest ultim caz se asociaz cu o aminoglicozid); meningite cu H. influenzae, pneumococi, meningococi. Cefalosporinele din generaia IV sunt utilizate exclusiv pentru tratamentul infeciilor nosocomiale i a infeciilor grave cu bacterii gram pozitive i bacili gram negativ, eventual asociate cu aminoglicozide pentru lrgirea spectrului antimicrobian (exemplu: infeciile cu Pseudomonas aeruginosa).

3.1CEFALOSPORINE PARENTERALE DIN GENERAIA ICEFALOTINAFcin.:Dup administrare oral nu se ating concentraii plasmatice eficiente. Absorbia i.m. este rapid i completa (concentraiile plasmatice sunt de 20 mcg/ml n 30 de minute). La administrare i.v. realizeaz concentraii plasmatice mari, 40-60 mcg/ml pentru 1 g de substan. Difuziunea n esuturi este bun, redus n LCR (concentraii ineficiente). Mctabolizarea hepatic se face prin dezacetilare, metabolitul fiind mai puin activ. Eliminarea se face renal prin secreie tubular (peste 50%), cu realizarea unor concentraii mari n urin. n insuficiena renal este necesar reducerea dozelor.Fdin.:

Spectrul antimicrobian este asemntor benzilpenicilinei i cuprinde n plus stafilococul penicilinazosecretor (este rezistent la majoritatea betalactamazelor stafilococice). Este inactiv pe stafilococii rezisteni la meticilin.Ftox.:Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor. La doze mari, de 6 g/zi, administrate mai mult de 3 zile poate produce deprimare medular sau nefrit interstiial (risc mare la bolnavi cu insuficien renal).La administrare i.v. poate produce tromboflebit local (pentru evitarea fenomenului se dilueaz 1g de substan n 20-30 ml soluie ser fiziologic sau ap distilat, iar administrarea se face lent n 20-30 minute).Fter.:Este indicat n infecii severe cu germeni sensibili: septicemie, endocardit, peritonit, avort septic, infecii respiratorii, urinare, ale esuturilor moi.Fgraf.:Administrarea se face i.v. lent sau n perfuzie i i.m. Adult 0,5-1 g la 4-6 ore; se poate crete n cazuri grave la 12 g/zi. Copii 100 mg/kg/, fracionat n 4 prize la 6 ore (nu se vor depi 120 mg/kg/zi).

CEFAZOLINAFcin.:

Inactiv dup administrare oral. Realizeaz concentraii plasmatice mari dup administrare i.m. sau i.v. (pentru 1 g de substan 60 mcg/ml i respectiv 90-120 mcg/ml). Legare de proteinele plasmatice, mai mare de 80%. Are Tl/2 mai lung comparativ cu cefalotina, iar concentraia activ se menine n esuturi 9-10 ore. Eliminarea se face renal, predominant prin filtrare glomerular.Fdin., Ftox., Fter.:.Asemntoare cefalotinei.Fgraf.:Se administreaz i.m. sau i.v. Adult: 500mg-2g la 6-12 ore n funcie de gravitatea infeciei (nu se depesc 6 g/zi). n insuficiena renal se crete intervalul dintre doze.

Copii 25-50-100 mg/kg/zi n funcie de gravitatea infeciei.Generaia I

DenumireaR1R2

Cefadroxil

CH3

CefalexinaCH3

Cefalotina

CH2 OCOCH3

CefapirinaCH2 OCOCH3

Cefatrizina

Cefazolina

Structurile chimice ale unor cefalosporine din generaia I

3.2 CEFALOSPORINE DIN GENERAIA A II-ACEFAMANDOLFcin.:Dup administrare oral nu atinge concentraii plasmatice active. Administrat i.m., concentraia plasmatic maxim este 30 mcg/ml. Legare de proteinele plasmatice aproximativ 70%. Eliminare renala n form activ.Fdin.:Spectrul antimicrobian cuprinde: coci gram pozitiv: pneumococ, streptococ, stafilococ auriu, stafilococ epidermidis; bacili gram negativ colibacili, K. pneumoniae, Proteus mirabilis, unele tulpini de Proteus indol-pozitiv, Citrobacter, Providencia, H. influenzae.Sunt rezisteni: stafilococul rezistent la meticilin, Listeria, Pseudomonas.Ftox.:

Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor. Se evit consumul de alcool deoarece apar efecte de tip disulfiram.

Este indicat n infecii cu stafilococi, Haemophilus rezistent la ampicilina, pneumonii cu K. pneumoniae, infecii urinare, chirurgicale.Administrare i.m. sau i.v. lent, perfuzie. Aduli 500 mg - 1 g la 4-8 ore. n infecii grave se poate crete la 12 g/zi. Copii 50 mg/kg/zi n 3-4 prize. n insuficiena renal se reduc dozele n funcie de clearence-ul creatininei. La sugari i copii 30-100 mg/kg/zi.CEFUROXIMAFcin.:

Cefuroxima ca atare este inactiv dup administrare oral. Sub form de cefuroxim-axetil are biodisponibilitate oral bun. n mucoasa intestinal i n snge hidrolizeaz i elibereaz cefuroxima. Difuziune bun n esuturi cu realizarea de concentraii active n LCR (de aceea este util n tratamentul meningitelor cu H. influenzae). Eliminare renal (peste 90%) n forma activ.Fdin:

Spectrul antimicrobian cuprinde:

-bacili gram negativ, inclusiv unele tulpini rezistente de E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Proteus indol-pozitiv, IH. influenzae rezistent la ampicilina; bacili gram negativ anaerobi, inclusiv Bacteroides fragilis;

coci gram pozitiv: streptococi, pneumococi, stafilococi.

Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor.

Fter.:

Este indicat n infecii cu germeni sensibili: cu stafilococi; H. influenzae rezistent la ampicilin, pneumonii cu K. Pneumoniae; infecii urmare; infecii chirurgicale; infecii cu enterobacteriaceae (se asociaz cu aminoglicozide n cazurile grave).

Fgraf.:

Oral, cefuroxim axetil, 500 mg de 2 ori/zi n infecii ale aparatului respirator (pneumonii, bronite) i 125 mg de 2 ori/zi n infecii urmare.

Se administreaz i.m. (suspensie) i i.v. (soluie).

Aduli i.m. sau i.v.: 750 mg de 3 ori/zi; n infecii urinare grave se poate crete la 1,5 g de 3 ori/zi.CEFOXITINAFcin.:

Este inactiv dup administrare oral. Dup administrare i.m. are difuziune bun n esuturi, iar concentraia activ se menine aproximativ 2 ore. Legarea de proteinele plasmatice este n medie 70%. Eliminare renal predominant nebiotransformat.Fdin.:Spectrul antimicrobian cuprinde:

coci gram pozitiv: pneumococ;

coci gram negativ: gonococ;

bacili gram negativ: E. coli, Proteus mirabilis;

bacterii anaerobe: B. fragilis, Peptostreptococus, Cl. perfringens.

Ftox.:

Recile adverse sunt comune cefalosporinelor.

Fter.:

Este indicat (datorit spectrului antimicrobian) n infecii mixte cu aerobi i anaerobi (peritonit, infecii abdominale, pelvine); uretrit gonococic cu germeni rezisteni la peniciline; preoperator pentru prevenirea infeciilor chirurgicale.Fgraf.:

Adult, i.m. sau i.v. 1-2 g la 8 ore. Copii 20-40 mg/kg la 6-8 ore; nou-nscut 20-40 mg/kg la 12 ore n prima sptmn de via i la 8 ore la 1-4 sptmni.Generaia a II-a

DenumireaR1R2

CefaclorC

Cefamandol

Cefonicid

-

CeftibutenH

Cefuroxima

CH2 O CONH2

Structurile chimice ale unor cefalosporine din generaia a II-a 3.3 CEFALOSPORINE PARENTERALE DIN GENERAIA A III-ACEFOTAXIMAFcin.:Nu se absoarbe oral. Difuziune bun n esuturi i lichide biologice (ascitic, din urechea medie), inclusiv ochi i LCR (cnd meningele este inflamat realizeaz concentraii mai mari).Metabolizare n ficat n proporie de 40%, la un metabolit dezacetilat mai puin activ. Eliminare renal n proporie de 40% n form activ i aproximativ 15% metabolizat.Fdin.:Spectrul antimicrobian cuprinde:- bacili gram - negativ cu rezisten multipl: E. coli, Klebsiella, Enterobacter (unele tulpini sunt rezistente), Proteus, Salmonella, Citrobacter, Providencia, Shigella, Yersinia, H. influenzae, Bordetella pertussis, Moraxella;

- coci gram pozitiv: streptococi (excepie grupul D), stafilococi (excepie cei rezisteni la meticilin);- coci gram negativ: gonococ, meningococ; - bacili gram pozitiv: B. difteric; anaerobi (efect moderat): CI. perfringens, Peptostreptococcus. Pseudomonas aeroginosa este rezistent. Ftox.:Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor, dar cu frecven mai mare a sngerrilor prin hipovitaminoz K, suprainfecii cu bacterii rezistente sau Candida, colit pseudomembranoas.Fter.:Este indicat n infecii grave: septicemii, endocardite, meningite (nu cu Lysteria monocytogenes) cu germeni sensibili; Pielonefrita din timpul sarcinii cu germeni gram negativ coli-formi rezisteni la alte antibiotice.Fgraf.:Aduli 1-2 g/zi la intervale de 8-12 ore. La nevoie se poate crete la 12 g/zi.n infecii urinare 2 g/zi. n meningite, aproximativ 6 g/zi la 8 ore. Sugari i copii mici 50-100 mg/kg/zi; nou-nscut 50 mg/kg/zi.n insuficiena renal se reduce doza cu 50% la un clearence al creatininei egal sau mai mic de 5 ml/min.CEFTRIAXONAFcin.: Inactiv pe cale oral. Realizeaz concentraii plasmatice mari dup administrare i.m. sau i.v. Legare mare de proteinele plasmatice, 90-95% (legarea este saturabil). Distribuie bun n esuturi, inclusiv n LCR.Concentraiile active se menin 24 ore. Eliminare renal n form activ (60%) i prin bil 40%. T1/2 mediu este 7 ore, ceea ce permite o administrare pe zi.Fdin.:Cefalosporin cu spectru larg, care cuprinde: coci gram pozitiv: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus agalacticae, stafilococul auriu (excepie cel rezistent la meticilin.);

- coci gram negativ: Neisseria gonohorea, Neisseria meningitidis.

- bacili gram negativ: H. para-influenzae, Pr. mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus indol-pozitiv, Serratia, Salmonella, Shigella, Brucella, Yersinia;Ftox.:Este bine suportat. Rar poate produce: tulburri dispeptice: diaree, grea, vom; reacii adverse sanguine: leucopenie, trombocitopenie, anemie hemolitic; tulburri hepatice: creterea enzimelor hepatice; erupii cutanate; durere la locul injeciei i.m., flebit local Ia administrare i.v.; foarte rar, produce: tulburri de coagulare; enterocolit pseudomembranoas: oc anafilactic.

Fter.:

Este indicat n infecii grave cu germeni sensibili: meningite (excepie cele produse de Monocytogenes); infecii urinare i respiratorii severe; infecii ale pielii, ale oaselor i articulailor; pentru profilaxia chirurgical.Fgraf.:I.m. sau i.v., 1-2 g. ntr-o priz pe zi sau fracionat la 12 ore. n infecii grave i meningite se pot administra pn la 4 g/zi. Durata tratamentului este de 4-14 zile.

n gonoreea necomplicat o singur doz de 250 mg i.m.

Profilaxia chirurgical 1 g cu 1/2-2 ore nainte de intervenia chirurgical.

La copii 50-75 mg/kg; n cazuri grave 100 mg/kg fr a depi 4 g.CEFOPERAZONA

Fcin.:

Inactiv oral. Nu trece n LCR. Se elimin predominant prin bil (70%), de aceea eliminarea scade n caz de insuficien hepatic sau obstrucie biliar.

Fdin.:Spectrul antimicrobian asemntor cefotaximei, dar este mai puin activ pe Enterobacteriaceae dect alte substane din generaia a 3-a.

Ftox.:

Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor i n plus produce: hemoragii (se controleaz timpul Quick, se administreaz vitamina K); frecvent produce diaree; la asocierea cu alcool n timpul tratamentului i timp de 5 zile dup oprirea lui apare reacie de tip disulfiram. Fter.:

Este indicat n: infecii cu bacili gram negativ la bolnavi cu insuficien renal (deoarece nu se elimin renal); asociat cu aminoglicozidele n infecii cu Pseudomonas; pneumonii cu germeni eram negativ sensibili.Fgraf.:Aduli 1-2 g, i.m. sau i.v. la 12 ore. n infecii grave se poate ajunge la 9 g/zi.CEFTAZIDIMA

Fcin.:

Inactiv oral, eliminare renal netransformat n proporie de 84%. Difuziune bun n esuturi. Concentraii variabile n LCR.

Fdin.:

Spectrul antimicrobian este asemntor cefotaximei cu dou deosebiri: - este cea mai activ cefalosporin din generaia a 3-a pe Pseudomonas aeruginosa;- eficacitate mai slab pe cocii gram- pozitiv.Ftox.:Produce reacii adverse alergice, diaree, grea, vom.Fter.:Infecii cu germeni sensibili. Se poate asocia cu vancomicin, clindamicin, aminoglicozide ia bolnavi imunocompromii.Fgraf.:I.m. sau i.v., 1 g la 5-12 ore. n infecii grave, 2 g ia 8 ore. In infecii urinare necomplicate, 250 mg ia 8 ore.Copii 30-50 mg/kg la 8 ore (cel mult 6 g/zi).n insuficien renal se reduc dozele n funcie de clearence-ul creatininei.Generaia a III-a

DenumireaR1R2

Cefoperazona

CeforaximaCH20COCH3

CefprozilCH=CHCH3

Cefsulodina

Cefrazidima

CefrizoximaH

Ceftriaxona

Structurile chimice ale unor cefalosporine din generaia a III-a

3.4 CEFALOSPORINE PARENTERALE DIN GENERAIA A IV-ACEFEPIMAFcin.:Absorbie oral redus, de aceea nu se folosete pe aceast cale pentru efect sistemic.

Dup administrarea i.v. realizeaz concentraii plasmatice mari: 130-140 mcg/ml; dup administrare i.m., concentraiile plasmatice sunt de 2-3 ori mai mici. Legare redus de proteinele plasmatice. T1/2 este de 2 ore. Volumul de distribuie mare (14-20 1). Trece n LCR. Epurare predominant renal n form activ.Fdin.: Spectrul antibacterian este larg, i cuprinde:- bacili gram negativ. Proteus indol-pozitiv, Serratia, Klebsiella, Enterobacter, E. coli, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas (mai activ dect ceftazidima), H. influenzae, Bordetella, Pasteurella, Yersinia enterocolitica;- coci gram negativ: Neisseria gonorrhoeae;- coci gram pozitiv: stafilococ auriu (excepie stafilococul rezistent la meticilin), streptococi (piogen, pneumoniae, anaerobic).Sunt rezisteni majoritatea anaerobilor i Listeria monocitogenes.Avantaj fa de cefalosporinele din generaia a III-a este faptul c rezistena se instaleaz mult mai lent, deoarece:- datorit sarcinii pozitive a moleculei ptrunde mai rapid prin porinii (canale voltaj dependente) membranei externe a bacteriilor gram negativ (E. coli, Enterobacter cloacae, Pseudomonas);- are afinitate mare pentru proteinele din membranele receptoare PBP (important pentru pneumococi, H. influenzae, N. gonorrhoae rezisteni la cefalosporinele din generaia a III-a);

- este stabil la aciunea beta-lactamazelor mediate cromozomial, produse de Enterobacter, Klebsiella i Pseudomonas.Ftox.:Reaciile adverse cele mai frecvente, sunt: cefalee, greuri, erupii cutanate, diaree.Este contraindicat asocierea cu imipenem sau polimixina B, datorit efectului antagonist.Fter.:Este indicat ca monoterapie n infecii urinare, ale pielii, esuturilor moi, septicemii, la bolnavi neutropenici febrili.n infecii grave cu Pseudomonas (pneumonii nosocomiale, bolnavi imunocompromii) se asociaz cu alte antibiotice active pe acest germen: peniciline, cefalosporine, chinolone.n infecii intraabdominale se asociaz cu metronidazol sau clindamicinFgraf.:I.v.: 0,5 g, 1 g, 2 g, la 12 ore. n infecii foarte grave intervalul dintre prize este 8 ore.I.m.: 0,5 g, 1 g la 12 ore.Dozele se reduc n insuficienta renal n funcie de clearence-ul creatininei:Clearence creatininDoza (mg/zi)

30-11 ml/min2 g/24 h n infecii foarte grave;

1 g/24 h n infecii grave;

< 10 ml/min1 g/24 h n infecii foarte grave;

0,5 g/24 h n infecii grave.

Generaia a IV-a

DenumireaR1R2

Cefepima

Structurile chimice ale unor cefalosporine din generaia a IV-a3.5 CEFALOSPORINE ORALE

Cefalosporine orale vechi

CEFALEXINAFcin.: Este activ dup administrare oral, avnd o biodisponibilitate medie pe aceast cale. Legare redus de proteinele plasmatice. Eliminare renal prin secreie tubular, cu realizarea unor concentraii active n urin.Fdin.:Spectrul antimicrobian cuprinde bacterii gram pozitive i unii bacili gram negativ: E. coli, Proteus, Klebsiella.Fgraf.:Adult: oral 0,5-1 g de 3 ori/zi (la 8 ore). Copii 50-100 mg/kg/zi la 8 ore. n insuficien renal se mrete intervalul dintre doze, n funcie de clearence-ul creatininei ( = 36 ore la CLcr mai mic de 10 ml/min; = 24 ore la un Clcr = 10-25 ml/min).CEFACLORFcin.:Absorbie oral bun (cea. 80%), sczut n prezena alimentelor. Difuziune bun n esuturi, excepie LCR. Eliminare renal n form activ i biliar (realizeaz concentraii mari, asemntoare celor plasmatice).Fdin.:Spectrul antimicrobian cuprinde:-coci gram pozitiv: stafilococi (excepie tulpinile rezistente la meticilin), streptococi (excepie grupul D), pneumococi;

coci gram negativ: gonococi, meningococi;

bacili gram pozitiv: B. difteric, clostridii; bacili gram negativ: H. influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Shigella.

Ftox.:

Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor.Fter.:Infecii respiratorii, ORL, urinare cu germeni sensibili. Fgraf.:Oral, adult 750 mg/zi la 8 ore. Copii i sugari 20 mg/kg/zi n 2-3 prize. n insuficien renal se reduc dozele n funcie de clearence-ul creatininei: 1/2 sau 1/3 din doza la un clearence creatinin de 10-40 ml/min; 1/4 din doza la un clearence creatinin sub 10 ml/min. Cefalosporine orale noi

CEFIXIMAFcin.:Biodisponibilitatea dup administrare oral este medie, aproximativ, 40-50%. Concentraia plasmatic atins dup o doz de 400 mg este 3,7 mcg/ml pentru comprimate i 4,6 mcg/ml pentru suspensie. T1/2 este aproximativ 3 ore. Eliminare renala n proporie de 40%.Fdin.: Spectrul antimicrobian este larg, cuprinznd germeni gram negativ i gram pozitiv. Activitate redus pe stafilococi.Ftox.:Reaciile adverse sunt comune cefalosporinelor.Fter.:Este indicat n: - infecii urinare necomplicate cu E. coli, Pr. mirabilis; - otit mediei cu H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes;- amigdalite, faringite cu Streptococcus pyogenes (ca alternativ a penicilinelor);- bronit acut i bronit cronic acutizat cu germeni sensibili (Streptococcus pneumoniae, H. influenzae). Fgraf.:Oral 400 mg/zi ntr-o priz sau 2 prize (la 12 ore). La copii 8 mg/kg/zi.n insuficien renal se reduc dozele n funcie de clearence-ul creatininei.CEFTIBUTENFcin.:Absorbie oral bun, eliminare renal netransformat.

Fdin.: Asemntor cefiximei, dar cu activitate mai slab pe pneumococ.

Fter.:Este indicat n infecii respiratorii, otite, infecii urinare, enterit, gastroenterit la copii cu bacili gram negativ.Fgraf.:

Oral 400 mg/zi, doz unic/zi.n insuficiena renal se reduc dozele n funcie de clearence-ul creatininei:

Clearence creatininDoza (mg/zi)

40-30 ml/min200 mg/zi sau 400 mg/48 h

20-5 ml/min100 mg/zi sau 400 mg/96 h

CEFETAMETFcin.:Absorbie oral bun, cu realizarea de concentraii sanguine active.Fdin.:Spectrul antimicrobian este asemntor cefiximei cu urmtoarele deosebiri:- este mai activ pe bacili gram negativ;- este mai slab activ pe stafilococi.

Fter.:Este indicat n infecii respiratorii, ORL, infecii urinare (inclusiv gonococice).Fgraf.:Administrare oral ca ester, cefetamet pivoxil, care elibereaz lent substana activ.Doza recomandat 500 mg la 12 ore. Se reduc dozele n insuficiena renal.CEFPODOXIMAFcin., Fter.:Administrat oral sub form de ester proxetil elibereaz lent substana activ. Are spectral antimicrobian i indicaiile terapeutice asemntoare cefiximei.Fgraf.:Oral, aduli 100-200 mg la 12 ore. Doze mai mari n infeciile pielii, 400 mg la 12 ore. Copii, 8 mg/kg/zi n 2 prize.CONCLUZII

Antibioticele au reprezentat cea mai mare victorie nregistrat vreodat n lupta contra infeciilor. Ele sunt responsabile de schimbri profunde n ntreaga patologie infecioas. Utilizarea lor a dus, ns, uneori la apariia unor accidente, boli i situaii noi ale cror urmri nefavorabile sunt greu de prevzut. Din aceste motive este bine s se recurg la tratamente raionale facute de persoane competente i cu sim de rspundere.

nainte de prescierea unui tratament cu antibiotice se vor recolta produse biologice(snge, urin, secreii, sput) pentru analize i se va pune un diagnostic prezumtiv.

Antibioticul va fi administrat ct mai precoce, la nceputul afeciunii i ntr-o doz de atac suficient fa de gravitatea bolii i repartizat raional n 24 de ore.

Antibioticul are aciune bactricid sau bacteriostatic i acioneaz la un loc bine cunoscut: peretele germenului, sinteza proteinelor, sinteza ADN-ului. Aciunea antibiotic are loc numai dac germenul respectiv este sensibil. De aceea antibioticul trebuie ales cu grija nu la ntmplare.

Sensibilitatea la beta-lactamice, la peniciline mai ales, poate duce la accidente mortale. De aceea nainte de administrare se va insista pe fenomenele de intoleran a bolnavului la medicamente n general i la Penicilin n special.

Cloramfenicolul care poate produce accidente hematologice va trebui rezervat numai pentru febra tifoid i paratifoid, meningite cu germeni rezisteni la Ampicilin, infecii n care nu se poate ntrebuina alt antibiotic din cauza rezistenei germenilor sau a intoleranei la alte antibiotice.

Antibioticele cu spectru larg stric echilibrul florei bacteriene normale a organismului. Nu este justificata utilizarea lor la indivizi neinfectai deoarece se vor seleciona bacterii polirezistente. Acestea pot declana infecii secundare foarte grave i greu de vindecat.

Cantitatea de antibiotice prescrise va fi n raport cu capacitatea de eliminare renal a bolavului. Dozele normale la bolnavii cu insuficien renal a bolnavului. Dozele normale la bolnavii cu insuficien renal produc efecte toxice n ordinea claselor de antibiotice: aminoglicozide, polimixine, cefalosporine, Vancomicin.

Indicaiile asocierii antibioticelor sunt limitate deoarece de cele mai multe ori un singur antibiotic poate produce vindecarea. Asocierea trebuie s realizeze un efect sinergic bactericid. Se pot asocia bactericide de tipul Ampicilinei cu bactericide din grupa aminoglicozidelor. Cea mai cunoscut asociere este cea a Penicilinei cu Streptomicina. Condiia asocierii este ca germenii s fie sensibili la ambele antibiotice. Nu se asociaz antibiotice din aceiai clas, bactericide cu bactriostatice. Nu se prescriu asocieri cu efect antagonist.

Asocierile de antibiotice sunt indicate n cazurile urmtoarele: la nceputul unei boli grave( septicemii, meningite), pn cnd germenul a fost izolat i testat.

Asocierile de antibiotice mai sunt recomandate n tratamentul tuberculozei pentru a ntrzia apariia rezistenei baciluli Koch.

Pentru fiecare antibiotic n parte indicaiile i contraindicaiile sunt n funcie de felul bolii, de agentul lui cauzal i de localizarea sa n organism.

n urma utilizrii pe scar larg a antibioticelor se asist, de multe ori, la schimbarea florei responsabile de infecii ale cilor respiratorii superioare, n otite i sinuzite, pneumonii i bronhopneumonii, colecistite, infecii uteroanexiale, infecii urinare, meningite i septicemii. n general, se asista la mpuinarea pn la dispariie a germenilor sensibili( streptococi, pneumococi, meningococi) cu persistena i nmulirea tulpinilor rezistente de stafilococi, piocianici, klebsiele, proteus, precum i la nmulirea infeciilor micotice.

BIBLIOGRAFIE

1. Angelescu M. Terapia cu antibiotice, Ed. Medical, Bucureti, 2001, 37-92.

2. Chiotan M. Boli infecioase, Ed. Naional, Bucureti, 1997, 31-129.3. Dobrescu D., Farmacoterapie practic, Vol. I, Ed. Medical, Bucureti, 1989, 11-85. 4. Gimenez F., Brazier M., Calop J., Dine T., Tchikpe. L, Pharmacie clinique thrapeutique, Masson, Paris, 2000, 721-726. 5. Stroescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ediia a VII-a, Ed. Medical, Bucureti, 2001, 1194-1306. 6.Bal, M. - Introducere n studiul bolilor infecioase, Ed. medical, Bucureti, 1958. 7.Gsell, O. Viitorul bolilor infecioase: eradicarea lor, Dtsch. med. Wschr., 1968, 16, 597.

8. Memomed editia 2010,2011

Imunitate celular

Limfokine Limfocite T citotoxice

Celule K

Imunitate umoral (Imunoglobuline: IgM, IgG, IgA i IgE)

Activitate

nervoas superioar

Factori genetici

Factori endocrini

Factori nutriionali

Interferon

Factori umorali

nespecifici

Complement

(C1-C9)

Properdina

Opsonine

Limfokine

Factorul de

transfer

Fagocitoz

Microfage (poli-nucleare)

Macrofage circulante (mononucleare)

i fixe

(histiocite din S.R.E.)

Tegument i mucoase Integritate anatomic Autosterilizare prin:

detari de celule

pH acid

mucus

cili

lizozim

Conservarea microflorei normale IgA secretorie

(pe mucoase)

Procesul inflamator

(intervin i: histamina, serotonina, kinine, prostaglandine)

PAGE 5