Carcinomul Mamar Invaziv

8/13/2019 Carcinomul Mamar Invaziv

1/9


2/9

2

CUPRINS

INTRODUCERE....................................................................................................................................... 4

STADIUL CUNOATERII

CAPITOLUL I. CONSIDERAII EPIDEMIOLOGICE I FACTORI DE RISC N CANCERULMAMAR

I.1 EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI MAMAR................................................................................... 8I.2 FACTORI DE RISC ASOCIAI CANCERULUI MAMAR............................................................... 10CAPITOLUL II. CARCINOGENEZA MAMAR. CLASIFICAREA CARCINOAMELORMAMAREII.1 CARCINOGENEZA MAMAR.......................................................................................... ............... 17

II.1.1 BAZELE ONCOGENETICE ALE CANCERULUI MAMAR......................................... 17II.1.2 BAZELE MOLECULARE ALE CARCINOGENEZEI MAMARE................................ 19II.1.3 ROLUL ESTROGENILOR N CARCINOGENEZA MAMAR................................... 22II.1.4 ROLUL ONCOGENEI HER2 N CARCINOGENEZA MAMAR............................... 24II.1.5 BAZELE MORFOLOGICE ALE CARCINOGENEZEI .................................................. 26

II.2 CLASIFICAREA CARCINOAMELOR MAMARE 31II.2.1 CLASIFICAREA MORFOLOGIC A CARCINOAMELOR MAMARE ................... 31II.2.2 CLASIFICAREA MOLECULAR A CARCINOAMELOR MAMARE.................... 33

CAPITOLUL III.FACTORI CU VALOARE PROGNOSTIC N CARCINOMUL MAMAR.......................................... 36

CONTRIBUII PERSONALE

SCOPUL I MOTIVAIA STUDIULUI.............................................................................................. 48CAPITOLUL IV. MATERIAL I METODIV.1. MATERIALUL STUDIAT.. 50IV.2. METODE UTILIZATE....................................................................................................... ............. 51CAPITOLUL V. REZULTATEV.1. STUDIUL PARAMETRILOR CLINICI CU VALOARE PROGNOSTIC................................... 63V.2. STUDIUL PARAMETRILOR MORFOLOGICI CU VALOARE PROGNOSTIC...................... 64V.3. EVALUAREA MARKERILOR CU VALOARE PROGNOSTIC I PREDICTIV................... 80

V.3.1. IMUNOMARCAJUL RECEPTORILOR PENTRU ESTROGEN.................................. 80V.3.2. IMUNOMARCAJUL RECEPTORILOR PENTRU PROGESTERON.......................... 87V.3.3. FENOTIPURI IMUNOHISTOCHIMICE ER/PR............................................................ 94V.3.4. IMUNOMARCAJUL HER2.................. ........................................................................... 97V.3.5. STATUSUL GENIC HER2 DETERMINAT PRIN CISH................................................ 99V.3.6. IMUNOMARCAJUL PENTRU E-CADERIN.............................................................. 104

CAPITOLUL VI.DISCUIIVI.1. ANALIZA FACTORILOR CLINICI CU IMPORTAN PROGNOSTIC................................. 105VI.2. ANALIZA PARAMETRILOR MORFOLOGICI CU VALOARE PROGNOSTIC..................... 109VI.3. EVALUAREA MARKERILOR CU VALOARE PROGNOSTIC I PREDICTIV.................. 123

VI.3.1. RECEPTORII PENTRU ESTROGEN............................................................................. 124VI.3.2. RECEPTORII PENTRU PROGESTERON..................................................................... 128VI.3.3 FENOTIPURI IMUNOHISTOCHIMICE ER/PR............................................................ 132VI.3.4. EXPRESIA IMUNOHISTOCHIMC A ONCOPROTEINEI HER2............................. 136VI.3.5. STATUSUL GENIC HER2 DETERMINAT PRIN CISH.............................................. 137VI.3.6.EVALUAREA STATUSULUI HER2 I CORELAREA CU PARAMETRII CUVALOARE PROGNOSTIC .................................................................................................... 141VI.3.7. EVALUAREA MARCAJULUI IMUNOHISTOCHIMIC AL E-CADERINEI.. 145

CONCLUZII.............................................................................................................................................. 147BIBLIOGRAFIE... 150LISTA LUCRARILOR PERSONALE DIN TEMATICA TEZEI.. 173

Cuvinte cheie: carcinomul mamar invaziv, factori prognostici i predictivi, receptori pentru estrogen,progesteron, HER2, imuohistochimie, hibridizare in situ cu cromoge


3/9

3

INTRODUCERE

Carcinomul mamar este cea mai frecvent tumor malign ntlnit la femei, fiind principala

cauz de deces prin cancer la femei n Europa, reprezintnd o problem major de sntate public.

Diagnosticul histopatologic de rutin furnizeaz o serie de factori morfologici cu valoare

prognostic precum: dimensiunile tumorale, statusul limfoganglionilor axilari, tipul histopatologic de

carcinom mamar, gradul de difereniere, prezena sau absena invaziei perineurale i limfovasculare. Pe

lng aceti factori cu valoare prognostic, imunohistochimia mai poate evalua factori cu valoare

predictiv asupra tratamentului, precum receptorii pentru estrogen (ER), receptorii pentru progesteron

(PR) i HER2 . Pentru stabilirea statusului oncoproteinei HER2 imunohistochimia nu este suficient n

prezent fiind necesar efectuarea hibridizrii in situ cu cromogen sau cu fluorescen pentru stabilirea

stusului genic.

ROLUL ONCOGENEI HER2 N CARCINOGENEZA MAMAR

HER2 sau c-erbB2 reprezint unul din cei 4 membri ai familiei de receptori transmembranari

aparinnd familiei de receptori ai factorului de cretere epidermal (c-erbB, HER ) [186] . Aceti

receptori prezint similariti structurale i funcionale i toi cei 4 membri ai familiei EGFR sunt

exprimai n cancerul mamar. Att ei, ct i factorii de cretere ce i stimuleaz ndeplinesc rol

fundamental att n viaa celulei normale, ct i n dezvoltarea tumorilor: asigur transmiterea

semnalelor mitogene din afara celulei spre nucleu, dar regleaz i alte evenimente celulare cum ar fi:

diferenierea, migrarea, invazia i apoptoza.

SCOPUL I MOTIVAIA STUDIULUI

Scopul acestui studiu este aprofundarea cunoaterii carcinoamelor mamare, punndu-se accent

pe factorii cu valoare prognostic, valoare predictiv ct i analiza statusului genei HER2 prin

hibridizare in situ cu cromogen.

Pentru realizarea scopului propus am urmrit urmtoarele obiective:

Evaluarea factorilor clinico-patologici cu valoare prognostic analiza expresiei imunohistochimice ER, PR i HER2 raportat la parametri clinico-

patologici cu valoare prognostic

Analiza imunofenotipurilor ER/PR cu raportare la parametri histopatologici Analiza corelaiei expresiei imunohistochimice aproteinei HER2 cu statusul genic Analiza statistic a parametrilor studiai


4/9

4

MATERIAL I METODE

Materialul studiat.Lotul de studiu a inclus un numr de 504 carcinoamemamare,

diagnosticate n cadrul Laboratorului de Anatomie Patologic al Spitalulului Clinic Judeean de Urgen

Craiova, n perioada 2006-2010.

Metode.Pentru analiza histopatologic, esuturile au fost prelucrate iniial,utiliznd tehnicauzual de includere la parafin i colorare HE. Analiza imunohistochimics-a realizat pe un lot de 90

de cazuri. Pentru identificarea epitopilor de interes am utilizat metoda En Vision. n acest studiu am

utilizat urmtorii anticorpi primary anti ER, PR, HER2 i E-caderin.Hibrinizarea in situ cu cromogen

(CISH) a fost efectuat urmndprotocolul productorului.

Analiza statistic. Pentru relevarea corelaiilor statistic semnificative am utilizat testul t

Student. Pentru aprecierea dependenei dintre doi parametri am realizat tabele de inciden care au fost

analizate cu ajutorul testul chi ptrat . Valoarea p0,05 a fost considerat statistic semnificativ.

REZULTATE

Am observat o incidena anual n cretere, cu o medie anual de 100.8 cazuri +/-

SD=14.07835, la pacieni cu vrste cuprinse ntre 26 i 81 de ani din care 98.81% din carcinoamele

mamare invazive au fost ntlnite la femei. Carcinoamele mamare invazive analizate au prezentat

dimensiuni tumorale variate, avnd o medie de 4.01 cm +/- SD=1.7, marea majoritate fiind pT2.

Creterea dimensiunilor tumorale s-a asociat cu creterea numrului de cazuri ce prezint metastazeganglionare. Cea mai frecvent form de carcinom mamar invaziv a fost carcinomul ductal NOS (CDI

NOS). n ceea ce privete gradul de malignitate histologic, carcinoamele mamare invazive au fost

ncadrate prin realizarea scorului total astfel : G I 6.94%, GII 24.80%, G III 68.25%. limfoganglionii

axilari au fost 48.04% negativi, 27.01% prezentnd metastaze n 1-3 ggl., 22.8% n 4-10 ggl., i 2.06 n

10 ggl. Invazia vascular a fost ntlnit n 25% din cazuri, iar prezena de insule carcinomatoase n

esutul conjunctiv al perinervului a fost ntlnit n 18%. Distribuia stadilor tumorale a fost urmtoarea:

I-8.53%, II-29.76%, III-53.77%, IV-10.91%.Imunoexpresia ER a fost ntlnit nmajoritatea cazurilor (71%). Pacieni cu vrsta sub 50

de ani au exprimat ER (42.85% ) n proporie mai mic comparativ cu pacienii cu vrsta de cel puin 50

de ani (76.31%i). S-a observat o corelaie negativ semnificativ statistic cu dimensiunile tumorale.

Dimensiunile tumorale medii n cazurile ER+ au fost de 2.8 cm comparativ cu 4.17 cm n cazul

tumorilor ER negative. Imunoexpresia ER a variat n funcie de subtipul histopatologic.Cea mai mare


5/9

5

frecven a cazurilor ER+ a fost constatat n cazul tumorilor bine difereniate. Statusul ganglionilor

loco-regionali nu s-a corelat statistic cu imunoespresia ER la nivelul tumorii primare mamare;

predominnd cazurile ER+ indiferent de categoria pN (tabel nr. 1 )

Parametri clinico patologici ER+ ER- Valoare p

vrsta

vrsta medie 59.87 ani, SD =10.20

52.5 ani, SD = 10.82 P=0,005256

=50 ani 58 (76.31%) 18 (23.68%)

Dimensiuni tumorale

dimensiuni tumorale medii (cm) 2.8 cm S D= 1.6 4.17 cm SD = 2.1 p = 0.00475


6/9

6

Parametri clinico patologici PR+ PR- Valoare p

vrstavrsta medie 58.56 ani , SD = 9.65 53.97 ani, SD= 10.56 P = 0.04466

=50 ani 51 (67,11 % 25 (32,89%

Dimensiuni tumoraledimensiuni tumorale medii (cm) 2.61cm SD = 14.81 3.84cm

SD= 1.79p = 0.00197


7/9

7

cm (pT3) au fost 50% HER2 pozitive. Nici un caz pozitiv nu a fost ntlnit printre carcinoamele bine

difereniate. Procentul cazurilor HER2+ s-a corelat pozitiv, semnificativ statistic cu creterea numrului

de limfoganglioni axilari cu metastaze. Analiznd ponderea cazurilor ce exprim receptori steroizi

raportat la expresia HER2 am constatat c exist o corelaie negativ semnificativ statistic att cu ER

ct i cu PR . Tumorile HER2- exprim frecvent ER sau PR,comparativ cu cele HER2+. Dintre acestea

ER sunt exprimai n 82.86%, iar PR n 75.71% din cazuri (tabelul nr. 3).

Parametri clinico patologici HER2+ HER2- Valoare p

Vrstavrsta medie 50.5 ani, SD= 10.5 60.65 ani, SD= 11.12 p = 0.00067=50 ani 14 (18.42%). 62(81.57%).

Dimensiuni tumoraledimensiuni tumorale medii (cm) 4.72 cm

SD = 2.142.98 cm

SD = 1.90p = 0.00287


8/9

8

DISCUII

Incidena carcinomului mamar a prezentat o tendin ascendent, fiind n concordan cu

trendul din ara noastr [11].Verschraegen i colab. au demonstrat c dimensiunile tumorale influeneaz

rata supravieuirii [232]. CDI NOS a fost cea mai frecvent form de carcinom mamar, asemntor cu

publicaia lui Albrektsen i colab. [4]. Valoarea prognostic a carcinomului lobular invaziv este o

problem actual, fiind intens discutat [15]Gradul de malignitate histologicse coreleaz semnificativ

cu prognosticul [ 24]. n carcinoamele mamare invazia perineuralse asociaz cu o capacitate invaziv

mai exprimat a tumorii [210]. Invazia limfo-vascuar a fost n procent similar cu cel comunicat de

Tot[218]. Stadiul tumoral este un factor prognostic important [100]. Din totalul cazurilor analizate 71%

au fost ER+ (71%) iar 63.33% PR +, apecte n concordan cu majoritate a publicaiilor [227, 151] .

Comparnd vrsta medie a pacienilor cu tumori PR+ cu cea a celor PR- am constatat faptul c sunt

similare cu cele din literatur [10]. Imunoexpresia PR nu s-a corelat semnificativ statistic cu vrsta,acest fapt fiind contrar rezultatelorpentru ER cnd am constatat o corelaie semnificativ statistic. Acest

fenomen a fost relatat i de ali autori n literatura de specialitate [7]. n acest studiu am constat o o

corelaie negativ semnificativ statistic a dimensiunilor tumorale cu ER i PR. Ca i n cazul analizei

IHC a ER i PR au fost exprimai de anumite subtipuri histopatologice de carcinoame mamare n

totalitate precum carcinomul tubular i cribriform. RH au fost exprimai ntr-un numar crescut de

CLI.Studiul prezent demonstreaz aceeai tendin de scdere a proporiei de cazuri ce exprim ER sau

PR cu creterea gradului histologic de malignitatensnu s-au corelat semnificativ statistic, fapt ntlnit

i de ali autori [227]. La analiza imunohistochimic majoritatea cazurilor aufost HER-2/neu negative..

Rezulatele obinute se ncadreaz n tendinele actuale observate n literatura de specialitate [212] .La

analiza statusului genic prin CISH, toate tumorile HER2 pozitive imunohistochimic (scor 3+) au

prezentat amplificare genic, obinndu-se o concordan de 100%. Aceste rezultate susin alte studii

cunoscute [141] i concluzionm c scorul imunohistochimic 3+ este nalt predictiv pentru amplificarea

genic. Un singur caz HER2 1+ a fost amplificat. Rezultatele obinute n aceststudiu sunt similare cu

cele obinute de Ridolfi i colaboratorii [183]. Predominana cazurilor HER-2/neu negative este un fapt

recunoscut, tiut fiind c doar 25-30% din carcinoamele mamare prezint supraexpresia i/sau

amplificarea HER-2/neu [154]. Ponderea cazurilor HER2+ a fost corelat pozitiv semnificativ statistic,

cu dimensiunile tumorale, fiind n concordan cualte studii [7].Numeroase studii clinice au demostrat

o asociere negativ ntre expresia receptorilor hormonali i HER2 [117].

Valoareaprognostic a E-caderinei rmne n present controversat, un consens fiind obinut n sensul

c are valoare diagnostic.


9/9

9

CONCLUZII

1. Carcinomul mamar a prezentat o tendin ascendent constanta frecvenei, prezint opredilecie pentru sexul feminin, doar unul din 84 de cazuri fiimd prezent la brbai;

2. Dimensiunile tumorale au avut o medie de 4.01 cm +/- SD=1.7. Creterea dimensiunilorcorelndu-se semnificativ statistic cu metastazele ganglionare,; cea mai frecvent forma histopatologic

a fost CDI NOS;

3. Majoritatea pacienilor nu au prezentat metastaze limfoganglionare axilare;4. Invazia vascular a fost ntlnit n 25% din cazuri iar invazia perineural a fost ntlnit

n 18% din cazuri;

5. Majoritatea carcinoamelor mamare au fost ER+(71%) i PR+ (63,33%), iar 22% dincazuri HER2 +;

6. Vrsta s/a corelat pozitiv cu expresiea receptorilor hormonali i negativ cuHER2;7. Expresia ER i PR a fost negativ corelatiar HER2 pozitiv, cu dimensiunile tumorale;8. CLI este de asemenea o tumor ce exprim RH n mareamajoritate a cazurilor. ER i PR

au fost exprimai n aceeai proporie, fiind asociai cu lipsa pozitivrii pentru HER2.

9. Carcinomul ductal invaziv NOS a fost n marea majoritate ER+, PR+ sau HER2-;10. Carcinomul mamar mixt ductal-lobular a exprimat RH ntr-o proporie intermediar fa

de carcinomul lobular invaziv i cel ductal inaziv NOS,

11.

Gradul histologic de malignitate nu s-a corelat statistic cu ER, PR sau HER2;12. Statusului ganglionar nu se coreleazcu expresia RH n opoziie cu statusul HER2;13. Majoritatea carcinoamelor au prezentat fenotipul imunohistochimic ER+/PR+ (57,78%),

cele mai puine ER-/PR+ (5,56%), iar restul de 18,89% din tumori au fost prezentat fenotip heterogen;

14. La analiza imunohistochimic tumorile mamare HER2 pozitive au fost prezententr-unnumr redus de cazuri (15,56%), mult mai numeroase fiind cele negative;

15. Exist o mare probabilitate ca tumorile ce exprim HER2s fie ER- i/sau PR-;16. Imunoexpresia HER2 se coreleaz semnificativ cu statusul genic HER2 n cazurile

negative i cele pozitive imunohistochimic;

17. Supraexpresia proteic HER2 nu implic obligatoriu existena amplificrii genice;18. Exist cazuri foarte rare de carcinoame mamare invazive ce prezint amplificare genic

fr supraexpresie proteic;

19. E-caderina a fost util pentru diferenierea carcinoamelor mamare ductale invazive cuaspecte morfologice echivoce de carcinoamele mamare lobulare invazive.

Carcinomul Mamar Invaziv

Documents

Transcript of Carcinomul Mamar Invaziv