116

PATOLOGIA FICATULUI, CILOR PATOLOGIA FICATULUI, CILOR PATOLOGIA FICATULUI, CILOR PATOLOGIA FICATULUI, CILOR

BILIARE I PANCREASULUIBILIARE I PANCREASULUIBILIARE I PANCREASULUIBILIARE I PANCREASULUI

9.1. PATOLOGIA FICATULUI Convenional, unitatea morfologic a ficatului este lobulul. Acesta este

dispus n jurul venei centrolobulare, iar spaiile porte sunt la periferie. ntre cele dou structuri histologice se gsesc hepatocitele dispuse n lame de celule.

Noul concept morfo-funcional consider c unitatea cea mai mic este acinul simplu de forme variate, care este dispus n jurul spaiului port. Astfel, vena port i arteriola hepatic trimit ramuri terminale n acin, care primete astfel snge oxigenat i bogat n substane nutritive. Aceste ramificaii formeaz o reea de sinusoide care ajunge la mai multe venule hepatice centrale, dispuse la periferia acinului. n relaie cu aportul de oxigen i substane nutritive, la nivelul acinului exist trei zone metabolice:

Zona 1 este constituit din lamelele de hepatocite cel mai bine irigate cu snge oxigenat i bogat n substane nutritive. Din acest motiv, ele au capacitatea de sintez a glicogenului i glicogenoliz, de a metaboliza i sintetiza proteinele plasmatice, de a conjuga unele medicamente.

Zona 2 este intermediar ca irigaie i particip la funciile celorlalte zone.

Zona 3 este cea mai puin irigat i extrem de vulnerabil la hipoxie. n aceast zon se formeaz i se acumuleaz lipide i pigment (de lipofuscin) i se metabolizeaz unele medicamente i substane chimice.

Acinul complex const din cel puin trei acini simpli dispui n jurul ramurilor terminale de la nivelul spaiilor porte (unde se gsesc venula portal preterminal, arteriola hepatic i ductul biliar). Sngele circul prin parenchim i dreneaz n dou sau trei venule hepatice terminale (centrale pentru lobul).

Zonele 1, 2 i 3 formeaz straturi relativ concentrice, zona 1 fiind centrul acestui complex. Zona 3 este stratul extern, la periferia circulaiei i vine n contact strns cu vasele terminale, ramuri ale venelor suprahepatice.

Hepatocitele sunt dispuse n mase sub form de plci, observate n microscopia optic ca nite cordoane de celule. Hepatocitele care delimiteaz spaiul porto-biliar, formeaz placa limitant, band discontinu n jurul mezenchimului din spaiul port.

9.1.1. Sindromul icteric La adultul normal, bilirubina seric variaz ntre 0,3 i 1,2 mg/dl, iar

rata de producere a bilirubinei sistemice este egal cu ratele de aport, conjugare i excreie biliar hepatic.

9

117

Sindromul icteric se manifest prin colorarea n galben a sclerelor, mucoaselor i tegumentelor. Icterul devine evident cnd valorile bilirubinei serice cresc peste 2-2,5 mg/dl. Icterul apare cnd echilibrul ntre producerea bilirubinei i secreie este perturbat de unul sau mai multe mecanisme (Tabel 9.1): producerea excesiv de bilirubin, aportul hepatic redus, conjugarea afectat, excreia hepatocelular redus i afectarea fluxului de bil (att intrahepatic ct i extrahepatic). Primele trei mecanisme produc hiperbilirubinemie neconjugat, iar ultimele dou, hiperbilirubinemie predominant conjugat. Mai multe mecanisme pot opera ntr-o afeciune dat. De exemplu, hepatita se caracterizeaz prin hiperbilirubinemie neconjugat i conjugat. Prin aprecierea mecanismului de producere a icterului, se vor putea preciza cauzele i de aici tipul de tratament aplicat.

Tabel 9.1. Cauzele icterului

Hiperbilirubinemia predominant neconjugat Hiperbilirubinemia predominant conjugat

o Producerea excesiv de bilirubin Anemii hemolitice. Resorbia sngelui din

hemoragiile interne (ex. sngerrile tractului alimentar, hematoame).

Sindroame de eritropoiez ineficace (ex. anemia pernicioas, talasemia).

o Aport hepatic redus Interferena medicamentoas

cu sistemele membranoase de transport.

Unele cazuri de sindrom Gilbert.

o Afectarea conjugrii bilirubinei Icterul fiziologic al nou-

nscutului (activitatea UGT sczut, excreia sczut).

Icterul alimentaiei naturale (inhibiia activitii UGT).

Deficiena genetic a activitii UGT (sindroamele Crigler-Najjar tip I i II).

Sindroame Gilbert (etiologii mixte)

Afeciuni hepatocelulare difuze (ex. hepatita indus viral sau medicamentos, ciroza).

o Excreia hepatic sczut a bilirubinei conjugate Deficien n transportorii membranei

canaliculare (sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor).

Disfuncia membranei canaliculare indus medicamentos

(ex. anticoncepionale orale, ciclosporine). Leziuni hepatocitare (ex. hepatita viral

sau indus medicamentos, nutriia parenteral total, infeciile sistemice).

o Fluxul biliar intrahepatic sczut Fluxul biliar afectat prin calculi biliari

(ex. disfuncia microfilamentelor indus de medicamente).

Distrucia inflamatorie a ductelor biliare intrahepatice (ex. ciroz biliar primar, colangit sclerozant primar, boala gref contra gazd, transplant hepatic).

o Obstrucia biliar extrahepatic Obstrucia prin calculi a arborelui biliar. Carcinoame ale capului de pancreas,

canalelor biliare extrahepatice i ampulei lui Vater.

Atrezia biliar extrahepatic. Stricturile biliare i chisturile

coledocului Colangit sclerozant primar

(extrahepatic). Infestaia parazitar (extrahepatic).

118

Modificrile hepatice n icter Sindromul Crigler-Najjar (hiperbilirubinemia congenital) Acest sindrom ereditar este determinat de deficiena de uridin-difosfat

glucuronil transferaz (UDP), enzim hepatic implicat n conjugarea bilirubinei. Sindromul Crigler-Najjar apare n dou forme:

- Sindromul Crigler-Najjar tip I, form mai sever, este caracterizat prin absena complet a UDP-glucuroniltransferazei. Nivelul bilirubinemiei serice este foarte ridicat, ajungnd la 50 mg/dl (hiperbilirubinemie neconjugat), iar bila este incolor.

- Sindromul Crigler Najjar tip II este determinat de o deficien parial a enzimei, astfel c nivelul bilirubinemiei serice este de 6-20 mg/dl. Etiologie. Sindromul de tip I transmis autosomal recesiv, iar tipul II ca autosomal dominant cu penetraie incomplet.

Aspecte evolutive. Sindromul de tip I determin tulburri neurologice severe-encefalopatia

bilirubinic, numit kernicterus, deoarece bilirubina neconjugat toxic este uor solubil n lipide, i se acumuleaz n nuclei bazali ai encefalului.

Sindromul de tip II determin rar icter n timpul adolescenei. Sindromul Gilbert este caracterizat prin hiperbilirubinemie

neconjugat uoar, persistent (nivelul bilirubinei serice rar depete 6 mg/dl). Afecteaz 3-7 % din populaie. Tipic, sindromul este diagnosticat dup pubertate, prin determinarea unui nivel seric crescut al bilirubinei neconjugate. Manifestarea clinic este icterul, care poate fi exacerbat de febr, infecii, exerciiu fizic prelungit.

Etiopatogenie Sindromul Gilbert este transmis autosomal dominant i pacienii au un

nivel mai redus de UDP-glucuroniltransferaz. Aspectul histologic al ficatului este normal n sindromul Crigler-Najjar

i Gilbert. Prognostic i tratament Fenobarbitalul poate reduce nivelul bilirubinei serice n sindromul

Gilbert. Pacienii au un prognostic excelent, fr sechele pe termen lung. Sindromul Dubin-Johnson se manifest prin icter cronic sau

intermitent, cu hiperbilirubinemie conjugat. Hiperbilirubinemia poate fi exacerbat n cursul sarcinii sau a utilizrii anticoncepionalelor orale.

Etiopatogenie Este o afeciune genetic, autosomal recesiv, care implic un defect n

excreia biliar conjugat din hepatocite. Defectul se manifest i pentru ali anioni organici n canaliculului biliar. Metabolismul coproporfirinei este de asemenea afectat.

Macroscopic, ficatul este nchis la culoare, negru. Microscopic, se observ un pigment brun, similar melaninei, n

citoplasma hepatocitelor din zona 3 (centrolobular). n microscopia

119

electronic, se observ localizarea lizozomal a pigmentului. Semnificaia i originea pigmentului sunt necunoscute. Ficatul apare normal, fr aspecte de colestaz.

Evoluia sindromului este bun. Sindromul Rotor este, de asemenea, o hiperbilirubinemie conjugat

cronic determinat de un defect n excreia bilirubinei conjugate din hepatocit. Ca i sindromul Dubin-Johnson este o afeciune transmis autosomal recesiv, dar spre deosebire de acesta, ficatul nu este pigmentat.

Icterul mai poate fi clasificat n raport cu mecanismul de producere: Icter obstructiv (posthepatic) Obstrucia canalelor biliare este frecvent datorat calculilor biliari n

canalele majore, compresiei tumorale (carcinom de cap de pancreas) sau fibrozei ce afecteaz canalele intrahepatice mici. Canaliculele biliare devin destinse prin bil conjugat, care ulterior este reabsorbit. Bilirubina conjugat este solubil n ap, astfel c poate trece filtrul renal, fiind excretat n urin. Icterul apare n sarcin i dup administrarea de steroizi i alte medicamente (ex. clorpromazina), cu apariia de modificri n pereii canaliculilor, determinnd stagnarea biliar intrahepatic, fr obstrucie (icter colestatic).

Icterul hemolitic (icter prehepatic). Este determinat de distrucia intens a eritrocitelor cum se ntmpl n

anemii hemolitice (ex. icter acoluric sau anemia hemolitic la nou-nscut). n aceste condiii cantitatea excesiv de pigment nu a trecut prin ficat pentru conjugare. Bilirubina neconjugat este meninut n soluie n plasm, n combinaie cu albuminele. La aduli, pigmentul poate s aib un efect redus, dar la nou-nscut poate s cristalizeze n esuturi. Astfel, la nivel cerebral, se acumuleaz n nucleii de la baz, determinnd necroz (kernicterus). Deoarece molecula de bilirubin-albumin este mare, pigmentul nu trece filtrul renal i nu apare n urin (icter acoluric).

Icter hepatocelular Leziunile hepatocitelor sunt eseniale n producerea icterului, deoarece

determin o conjugare deficitar a bilirubinei. n plus, tumefierea (nu necroza hepatocitelor) produce tulburri ale arhitecturii unitii morfofuncionale a ficatului, cu apariia colestazei locale i reabsorbia bilirubinei neconjugate.

Dei pigmentul biliar este conjugat n hepatocit, n condiii normale el nu este observat n ficat.

Frecvent, att n icterul obstructiv, ct i n cel colestatic, pigmentul biliar se acumuleaz sub form de trombi biliari brun-verzui sau verzi n canaliculii biliari dilatai. De asemenea, granule de pigment biliar se acumuleaz n hepatocite, care pot prezenta o citoplasm vacuolar (degenerescen spumoas). Uneori, ruptura hepatocitelor i a canaliculilor biliari poate elibera granulele de pigment sau trombii biliari, care sunt ulterior fagocitai de celulele Kupffer.

120

9.1.2. Hepatitele acute i cronice Tulburrile inflamatorii ale ficatului domin practica clinic a

hepatologiei. n general, orice agent acioneaz asupra ficatului, poate determina distrugerea unor grupe de hepatocite, cu recrutare consecutiv de elemente inflamatorii. Afeciunile inflamatorii hepatice sunt frecvent cronice, de lung durat. Ficatul este aproape inevitabil implicat n infecii hematogene, fie c sunt sistemice, fie c apar n abdomen. Leziuni hepatice apar n tuberculoz miliar, malarie, bacteriemie sau septicemie stafilococic, salmoneloze, candidoz i amoebiaz. Totui cea mai frecvent infecie este cea viral.

Hepatitele virale Infeciile virale sistemice care pot afecta ficatul sunt:

- mononucleoza infecioas (determinat de virusul Epstein-Barr i caracterizat printr-o hepatit uoar n cursul fazelor acute); - infecia cu citomegalovirus, mai ale la nou-nscut sau la pacient imunodepresat; - febra galben care a fost o cauz major i sever de hepatit n rile tropicale; - rar, la copii sau la pacieni imunodepresai, ficatul este afectat n cursul infeciilor cu virusul rubeolic, adenovirus, herpesvirus sau enterovirus.

Totui, termenul specific de hepatit viral, este rezervat pentru infecia ficatului cu un grup de virusuri care au o afinitate particular (tropism) pentru acest organ (Tabel 9.2).

Virusul hepatitic G a fost identificat la 1-2% din donatorii de snge din Statele Unite. Totui, virusul hepatitic G pare s fie nepatogen, de aceea ar fi prematur pentru a-l desemna hepatitic.

Sindroamele clinico-patologice o Hepatita acut forma comun: anicteric sau icteric; o Infecia asimptomatic: teste serologice pozitive; o Hepatita fulminant: necroza hepatic submasiv-masiv; o Stare de purttor: fr simptoame clinice sau cu hepatit cronic; o Hepatita cronic: cu sau fr progresie la ciroz.

Hepatita viral acut Indiferent de agent, hepatita viral acut evolueaz n 4 faze:

1. perioada de incubaie; 2. faza preicteric simptomatic; 3. faza icteric simptomatic; 4. convalescena.

Aceste faze sunt nsoite de teste biochimice serice modificate, care produc i simptomatologia clinic. Astfel, se constat valori mari ale transaminazelor i hiperbilirubinemie predominant conjugat cu eliberare n urin (urini hipercrome). Scaunele pot deveni slab colorate, iar retenia de sruri biliare poate determina prurit. Alte date de laborator modificate sunt: timpul de protrombin prelungit, hiperglobulinemia, fosfataza alcalin uor crescut. Faza

121

icteric este frecvent la aduli (nu i la copii), dar absent n aproximativ 50% din cazurile de hepatit cu virus B i n majoritatea cazurilor de hepatit cu virus C. n cteva sptmni sau chiar luni, icterul i celelalte simptoame se reduc, ceea ce indic intrarea n convalescen.

Tabel 9.2. Virusurile hepatice

caracte-ristici

virus hepatitic

A

virus hepatitic

B

virus hepatitic

C

virus hepatitic

D

virus hepatitic

E

virus hepatitic

G virus ARN

familia picorna-virus

ADN familia hepadna- virus

ARN ARN ARN ARN

modul de transmisie

oro-fecal insecte, parente-ral?

parente-ral sexual

parenteral contact strns

parenteral contact strns

oro-fecal parenteral

perioada de incubaie

15-40 zile

40-180 zile

42-90 zile 4-7 spt. 2-8 spt. necunos-cut

vrsta pacientului

majorita-te la copii

n prin-cipal aduli

- - aduli tineri -

debut brusc insidios insidios - brusc - viremia tranzito-

rie spt-mni

luni - tranzitoriu -

severitatea hepatitei

uoar frecvent sever

variabil sever uoar -

complicaii rare frecven-te

- - - -

mortalitate sub 5% pn la 10%

- - la femeile gravide 20%

-

stare de purttor

nu 10% 0,2-1% 1-10% drogai i hemofilici

necunoscut 1-2%

hepatita cronic

nu 5-10% din infeciile acute

mai mult de 50%

sub 5% n coinfecie; 80% n supra-infecie

nu nu

ciroz nu da da da - - carcinom hepato-celular

nu da da da necunoscut nu

122

Indiferent de tipul de virus, aspectele hepatitei virale acute sunt similare histologic. Diagnosticul se bazeaz pe testele serologice i datele clinice.

Leziunile hepatocitelor se manifest prin: - degenerescen vacuolar sau hidropic celulele se mresc de

volum, nucleul rmne central, iar citoplasma devine vacuolizat; - necrozele hepatocitelor sunt unicelulare sau n grupe mici, n forma

comun de hepatit viral acut. Exist dou tipuri de necroze: n prima form se rup membranele hepatocitelor i celulele dispar necroz citolitic; n a doua form hepatocitele se micoreaz n volum, au citoplasma intens eozinofil, nucleii se fragmenteaz, apoi se dezagreg sub form de corpi apoptotici, care vor fi fagocitai de macrofage. Acest ultim tip de necroz este apoptoza hepatocitelor consecutiv aciunii limfocitelor T efectoare din vecintate. n cazurile de hepatit viral forma sever, se produce o necroz confluent, n puni (bridging necrosis) care se extinde ntre dou spaii porte sau dou vene centrale sau porto-centrale;

- hepatocitele tumefiate i regenerate comprim sinusoidele, astfel c structura lobular a ficatului este deformat;

- un aspect inconstant este colestaza cu granule de pigment brun n citoplasma hepatocitelor i cu trombi biliari brun-verzui n canaliculi;

- steatoza heapatocitelor apare numai n hepatita viral acut C. Inflamaia se manifest n hepatita viral acut prin urmtoarele

aspecte: - hiperplazia i hipertrofia celulelor Kupffer, care sunt frecvent

ncrcate cu lipofuscin, prin fagocitoza resturilor de hepatocite necrozate; - n spaiile porte exist un infiltrat inflamator mixt, care are aspecte de

ptrundere n lobul la nivelule hepatocitelor periportale, reacie denumit hepatit de interfa.

n final, epiteliul canalelor biliare poate deveni reactiv i chiar s prolifereze pentru a forma structuri ductulare slab definite, aspect observat mai ales n hepatita viral C.

Hepatita fulminant Cnd insuficiena hepatic progreseaz n primele 2-3 sptmni de la

debut, la encefalopatie hepatic, hepatita este denumit fulminant. n 50-65% din cazuri, hepatita fulminant este de origine viral. Virusurile implicate sunt virusurile hepatitice A, B, C, D (fie coinfecie, fie suprainfecie cu virus B) i E. n plus, mai poate fi determinat de reactivarea hepatitei cronice B sau infecia acut cu herpesvirus.

Restul de 25-30% din cazurile de hepatit fulminant sunt determinate n dou moduri: fie direct prin hepatotoxine, fie prin reacii inflamatorii de idiosincrazie. Principalele medicamente implicate sunt aminofenacetina (n doze de suicid), izoniazida, antidepresivele (mai ales inhibitorii de monoaminoxidaz), halotan, metildopa, dar i micotoxinele ciupercii Amanita Phalloides.

Toi agenii etiologici produc aceleai modificri morfologice, care variaz numai ca intensitate a procesului de necroz. Distribuia ariilor de distrucie hepatic este extrem de capricioas, putnd fi afectat ntregul ficat sau

123

numai arii la ntmplare. n necroza masiv, ficatul este prea mare pentru volumul hepatic. Pe seciune, ariile necrotice au o culoare roie tulbure noroioas, cu arii colorate cu bil.

Histologic, se observ distrucia complet a hepatocitelor n lobuli adiaceni, urmat de colapsul reelei de reticulin. Spaiile porte sunt prezervate. n raport cu supravieuirea, pentru cteva zile se produce un influx de leucocite, pentru a ncepe procesul de curire. Dac bolnavii supravieuiesc, atunci ncepe o activitate de regenerare din hepatocitele nealterate restante. Dac n necroza zonal este pstrat reeaua de reticulin, atunci regenerarea hepatic este ordonat i arhitectura nativ hepatic, este restabilit. Dac necroza este masiv, cu distrucie confluent de lobuli, atunci regenerarea este dezordonat, cu formarea nodulilor de regenerare. Astfel, la pacienii cu o evoluie prelungit a necrozei submasive sau n focare se poate produce cicatrizarea, cu apariia cirozei postnecrotice.

Mortalitatea general n hepatita fulminant variaz ntre 25-90%, n absena transplantului hepatic. Complicaiile care conduc la deces sunt coagulopatia i hemoragiile, instabilitatea cardiovascular, insuficiena renal, sindromul de distres respiratorie a adultului, tulburri ale echilibrului acido-bazic i electrolitic i septicemia.

Hepatita cronic Hepatita cronic este definit pe baze clinico-biochimice, prin creterea

valorilor transaminazelor serice (ceea ce indic o leziune hepatocelular) care persist mai mult de 5 luni. Metoda de diagnostic cea mai precis, este examenul histopatologic al fragmentului de puncie biopsie hepatic (PBH) ce va stabili etiologia, intensitatea (gradul) leziunilor necroinflamatorii i stadiul, reprezentat de modificri n arhitectura ficatului i de fibroz.

Cele mai importante aspecte histopatologice evaluate n vederea stabilirii gradului i stadiului hepatitei cronice sunt:

- infiltratul inflamator din spaiul port, asociat sau nu cu leziuni ale canalelor biliare;

- leziunile periportale, la limita dintre spaiul port i lamele de hepatocite din zona 1 de metabolism a acinului, grupate sub denumirea de hepatit de interfa;

- leziunile de degenerescen i necroz (litic i apoptotic) intra-acinoase, asociate cu rspuns inflamator i fibroz periportal sau sub form de puni.

n raport cu intensitatea leziunilor necroinflamatorii deosebim 3 grade de hepatit: uoar, moderat i sever.

n hepatita cronic uoar, structura histologic a ficatului este pstrat. n aria lobular se observ 2-5 focare mici inflamatorii, constituite din celule Kupffer hipertrofiate i elemente limfoide, asociate sau nu cu hepatocite apoptotice. La periferia lobulului se constat un infiltrat predominant limfocitar limitat la spaiul port, fr aspecte de hepatit de interfa. Frecvent, n aceast

124

form, stadiul de fibroz este zero sau I (cu meniunea esut fibros prezent numai n aria spaiului port).

n hepatita cronic moderat, de asemenea structura histologic a ficatului este pstrat. n lobul se pot observa 5-10 focare inflamatorii asociate cu hepatocite apoptotice. La nivelul spaiului port exist un infiltrat inflamator care ptrunde n parenchim, prin distrucia hepatocitelor din aproape n aproape, cu afectarea unui procent de sub 50% din hepatocitele care formeaz circumferina spaiului port (hepatit de interfa moderat). Stadiul de fibroz poate fi I, II, III cu expansiunea fibrozei sub form de puni porto-portale.

n hepatita cronic sever, structura ficatului este modificat. n aria lobular se observ peste 10 focare de inflamaie micronodular. Hepatita de interfa depete 50% din circumferin, cu formarea de septuri inflamatorii porto-portale, centro-centrale i porto-centrale.

Pentru aprecierea stadiului, se realizeaz coloraii tricromice, necesare evidenierii fibrelor de colagen. n hepatitele cronice, indiferent de etiologie, dar mai ales n hepatita cronic viral C, fibroza progreseaz de la expansiunea din spaiile porte n lobul, sub form de benzi nguste i scurte (stadiile I, II), la fibroz n puni, cu septuri porto-portale (stadiul III) i porto-centrale (stadiul IV), apoi cu formarea de noduli de regenerare mici, incomplet nconjurai de benzi de fibroz (ciroz incomplet stadiul V) i ciroz complet (stadiul VI).

Tipuri virale specifice de hepatit cronic - Hepatita viral cronic B poate fi diagnosticat i difereniat de alte

cauze de hepatite cronice, prin demonstrarea virusului n esuturi. Prezena antigenului superficial hepatitic B (AgHbs) este demonstrat, la coloraia H.E., de hepatocitele ground-glass (aspect sticlos) care conin n citoplasm, structuri fin granulare uniforme. Antigenul Hbs din hepatocitele ground-glass poate fi demonstrat prin coloraii histochimice: orcein Shikata sau albastru Victoria sau prin reacia imunoperoxidazic, mai sensibil, care este pozitiv n 80% din cazurile de hepatit cronic B. Ultrastructural, hepatocitele ground-glass prezint sfere i tubuli de antigen HBs. Al doilea antigen al virusului B este evideniat imunohistochimic n nucleii hepatocitelor i este denumit antigen central hepatitic B (AgHbc). Prezena AgHbc reflect replicarea viral activ, astfel c antigenul nuclear este direct proporional cu activitatea hepatitei.

- n Hepatita viral cronic C, agentul viral nu poate fi demonstrat n fragmentele hepatice prelucrate prin tehnica de rutin. n seciunile histologice colorate H&E, exist modificri care sunt caracteristice, dar nu patognomonice pentru hepatita cronic C. Practic, n hepatita cronic C, se observ un infiltrat inflamator portal, mai intens dect n celelalte tipuri hepatit cronic, frecvent sub form de agregate limfoide sau chiar foliculi de tip secundar. De asemenea, n acest tip de hepatit, apare frecvent steatoza macrovezicular n focar. Cea mai frecvent hepatit asociat cu leziuni ale canalelor biliare, este hepatita cronic C, n care se pot observa leziuni ale canalelor biliare interlobulare. La aceast triad, se poate aduga prezena de grupe de hepatocite cu nuclei glicogenai n aria periportal. Titrurile mari ale viremiei ARN-HCV se

125

coreleaz cu leziunile necroinflamatorii i cu steatoza, n accelerarea procesului de lezare hepatic progresiv.

Alte cauze de hepatit cronic sunt hepatita autoimun i hepatita indus de medicamente i toxice.

Hepatita autoimun apare la bolnavi cu un set heterogen de anomalii imunologice, cu titruri serice mari ai autoanticorpilor, n 80% din cazuri cuprinznd anticorpi antinucleari, antimuchi neted i antimitocondriali. Bolnavii au frecvent HLA-B8 sau HLA-DRW3. Acest tip de hepatit coexist cu alte afeciuni autoimune, ca artrita reumatoid, tiroidita, sindromul Sjogren i colita ulcero-hemoragic cronic.

Prezentarea clinic este similar cu alte forme de hepatit cronic, dar cu forme mai severe, la care este indicat terapia imunosupresiv.

De asemenea, din punct de vedere histologic, este o form sever de hepatit cronic, frecvent cu colaps multiacinar i / sau ciroz, iar n infiltratul inflamator portal exist numeroase plasmocite.

Hepatita indus de medicamente i toxice Ca organ care metabolizeaz sau detoxific majoritatea

medicamentelor, ficatul poate fi lezat prin numeroase substane chimice, farmaceutice i din mediu. Leziunile hepatice se pot produce prin toxicitate direct sau prin conversia unei substane la o toxin activ sau prin mecanisme imune, frecvent printr-un medicament sau un metabolit care acioneaz ca o hapten pentru a transforma o protein celular ntr-un imunogen.

Hepatita cronic indus de medicamente nu poate fi difereniat clinic i uneori histologic de o hepatit viral cronic. De aceea, pentru diagnosticul diferenial, sunt importani markerii serologici ai infeciei virale.

Leziunile hepatice pot apare imediat sau dup sptmni sau luni de la administrarea substanelor.

Leziunile histologice pot fi sub form de necroz de variate grade, colestaz, steatoz macro sau microvezicular, inflamaie i fibroz (tabelul 9.3). Tabel 9.3. Leziunile hepatice induse de medicamente Leziunea histopatologic Exemple de substane Necroza centrolobular Aminofenacetin, tetraclorur de carbon, rifampicin,

halotan, brombenzen Necroza difuz sau masiv Toxina de Amanita phalloides, metildopa, halotan,

izoniazida, aminofenacetin Steatoza microvezicular Tetracicline, etanol, salicilai, fosfor galben Steatoza macrovezicular Etanol, metotrexat Hepatita acut sau cronic Nitrofurantoin, izoniazida, metildopa, fenitoin, oxifenisan Formarea de granuloame Fenilbutazona, sulfonamidele, hidralazina, chinidina,

metildopa Colestaza (cu sau fr leziuni hepatocelulare)

Cloropromazina, steroizi anabolizani, eritromicin, anticoncepionalele orale, arsenicele organice

Fibroz ciroz Etanol, metotrexat, majoritatea medicamentelor care determin hepatit cronic

126

Hepatitele induse de medicamente sau alte substane toxice, retrocedeaz dup stoparea administrrii.

9.1.3. Hepatopatia din alcoolismul cronic Consumul excesiv de alcool este o cauz principal a hepatopatiilor. n

raport cu consumul de alcool i durata aportului, se pot observa trei forme de hepatopatii: steatoza hepatic, hepatita alcoolic i ciroza.

Steatoza hepatic. Dup aportul de cantiti moderate de alcool, se acumuleaz n

hepatocite picturi mici de lipide (steatoz microvezicular). Pe msur ce aportul cronic de alcool continu, lipidele se unesc, cu formarea de globule clare, mari i deplasarea excentric a nucleului (steatoz macrovezicular). Aceast transformare ncepe n aria centrolobular i treptat, poate cuprinde ntreg lobulul.

Macroscopic, ficatul n alcoolismul cronic este mrit de volum (pn la 4-6 kg), moale, galben i de consisten sczut.

Pn la apariia fibrozei, steatoza este complet reversibil, dac bolnavul oprete aportul de alcool (fig. 9.1).

Fig. 9.1. Interrelaiile ntre steatoza hepatic, hepatita alcoolic i ciroz Uneori, cnd aportul de alcool continu, fibroza ncepe s se dezvolte n

jurul venei ventrolobulare i se extinde n sinusoidele adiacente. Hepatita alcoolic este caracterizat histopatologic prin: - Degenerescena vacuolar i necroza hepatocitelor. Hepatocite izolate

sau grupe mici se mresc de volum i citoplasma devine vacuolizat prin acumularea de lipide, ap i proteine. Unele hepatocite se necrozeaz.

STEATOZ Fibroz centrolobular

FICAT NORMAL

STEATO HEPATIT Necroza

hepatocitelor Inflamaie Corpi Mallory Steatoz

CIROZ Fibroz Noduli de

regenerare

Consum de alcool

Abstinen

Consum intens

Consum i

Pusee repetate

127

- Corpii Mallory. Hepatocite degenerate rspndite prin lobul acumuleaz filamente intermendiare de citokeratin cuplat cu ubiquitin i alte proteine, cu formarea unor incluzii citoplasmatice paranucleare. Aceste incluzii, denumite corpi Mallory, sunt o caracteristic, dar nu un aspect specific al hepatopatiei alcoolice. Corpii Mallory pot de asemenea s fie observai n ciroza biliar primar, boala Wilson, sindroamele de colestaz cronic i tumorile hepatocelulare.

- Reacia cu leucocite neutrofile. Neutrofilele ptrund n lobul, se acumuleaz n jurul hepatocitelor generate, mai ales cele cu corpi Mallory. Limfocitele i macrofagele se gsesc n spaiile porte, apoi i n lobul.

- Fibroza. Hepatita alcoolic este aproape ntotdeauna nsoit de o fibroz n jurul venelor centrolobulare i de-a lungul sinusoidelor din aria central a lobulului. De asemenea, de observ o fibroz n jurul hepatocitelor din zona periportal, mai ales cnd pacientul prezint un aport repetat de cantiti mari de alcool. Uneori, se observ colestaz i hemosideroz secundar n unele hepatocite i celulele Kupffer.

Aspectul macroscopic al ficatului este mrit de volum, uor neregulat, uneori cu noduli i fibroz indicnd evoluia spre fibroz.

Ciroza alcoolic Forma final i ireversibil a hepatopatiei alcoolice, ciroza alcoolic, se

instaleaz insidios. Iniial, ficatul este galben, mrit de volum, cu o greutate de peste 2000 g. Ulterior, ntr-o perioad de ani, se transform ntr-un organ mic (uneori sub 1000 g), brun i granulat (aspect dat de nodulii de regenerare). La nceput, se dezvolt septuri fibroase subiri care se extind de-a lungul sinusoidelor, de la vena centrolobular, la spaiile porte, precum i de la un spaiu port, la altul. Activitatea de regenerare a hepatocitelor se manifest prin formarea de mici noduli de regenerare (micronoduli). Cu timpul, nodulii devin mai mari i apar pe suprafaa ficatului. Pe msur ce septurile fibroase disec i nconjoar nodulii, ficatul devine mai fibros, dispar lipidele din hepatocite i organul se micoreaz progresiv n dimensiuni. Insulele parenchimatoase sunt nglobate prin benzi mari de esut fibros, astfel c ficatul este convertit ntr-o ciroz mixt, micro i macronodular. Necroza ischemic i obliterarea fibroas a nodulilor de regenerare, creeaz benzi groase, cicatriceale, de esut fibros (fibroza Lannec). Poate apare staz biliar. n acest stadiu, corpii Mallory se observ rar. n stadiul final, ciroza hepatic alcoolic se aseamn macro i microscopic cu ciroza care apare dup hepatite virale sau de alte cauze.

Patogenie Urmtoarele mecanisme sunt implicate n geneza leziunilor hepatice din

alcoolismul cronic: Steatoza hepatocelular apare prin:

- untarea catabolismului substanelor normale i ndreptarea lor ctre biosinteza de lipide determinat de generarea de dinucleotid adenin nicotinamid (NADH) n exces de ctre cele 2 enzime majore ale metabolismului alcoolului: alcool dehidrogenaza i acetaldehid dehidrogenaza;

128

- afectarea asamblrii i secreiei lipoproteinelor i - lipoliza din depozitele de grsime.

Radicalii liberi, generai n cursul oxidrii alcoolului n sistemul microsomal, reacioneaz cu membranele i proteinele celulare.

Alcoolul afecteaz direct funcia microtubular i mitocondrial i fluiditatea membranei.

Acetaldehida (metabolit intermediar major al alcoolului, pe calea producerii de acetat) induce peroxidarea lipidic, cu formarea de acetaldehid-protein, ducnd la distrugerea citoscheletului i a membranelor.

Depunerea de colagen de ctre celulele stelate perisinusoidale este un rspuns la multe etape convergente.

Aciunea celulelor Kupffer cu eliberarea de citokine proinflamatorii, ca factorul de necroz tumoral (TNF-), interleukinele 1 i 6, factorul de transformare a creterii.

Amplificarea citokinelor prin factorul de activare plachetar, un lipid legat de lecitin, eliberat de celulele endoteliale i celulele Kupffer.

Influx de neutrofile cu eliberarea enzimelor n parenchim, ca rspuns la citokinele proinflamatorii.

Alcoolul induce eliberarea de endoteline vasoconstrictoare din endoteliul sinusoidal. Endotelinele determin contracia celulelor stelate hepatice (similare miofibroblastelor), cu scderea consecutiv a perfuziei sinusoidale i hipoxie regional.

Efectul net al acestor modificri este o afeciune cronic, cu steatoz, hepatit, fibroz progresiv i tulburri marcate ale perfuziei vasculare.

9.1.4. Hepatopatii metabolice ereditare Acest grup de afeciuni hepatice sunt atribuite defectelor ereditare de

metabolism i cuprind: hemocromatoza, boala Wilson i deficitul de 1-antitripsin. Ele pot fi diagnosticate la copii sau la aduli.

Hemocromatoza Hemocromatoza este caracterizat prin acumularea excesiv de fier n

organism. Acesta este n cea mai mare parte depozitat n organele parenchimatoase, ca ficatul i pancreasul. Deoarece corpul uman nu are o cale major de excreie a fierului, hemocromatoza poate apare fie dintr-un defect genetic ce permite absorbia excesiv a fierului, fie ca o consecin a administrrii parenterale a fierului (transfuzii repetate).

Hemocromatoza genetic (denumit i ereditar, primar sau idiopatic) este o afeciune transmis autosomal recesiv. Forma dobndit de hemocromatoz, cu aport n exces de fier cunoscut este denumit hemocromatoz secundar (Tabel 9.4).

Cantitatea total de fier la adultul normal este de 2-6 g, din care aproximativ 0,5 g este acumulat n ficat, mai ales n hepatocite (98%). n hemocromatoza genetic, acumularea total a fierului poate depi 50 g, din

129

care o treime este prezent n ficat. Afeciunea se caracterizeaz prin urmtoarele aspecte:

Cazurile manifeste prezint: 1) ciroz micronodular (toi pacienii); 2) diabet zaharat (75-80% din pacieni) i pigmentarea cutanat (75-80% din pacieni). Prezena acestei triade este cunoscut sub denumirea de diabet bronzat.

Acumularea treptat de fier determin apariia simptoamelor dup vrsta de 50-60 de ani.

Gena hemocromatozei (HEF) este localizat pe braul scurt al cromozomului 6, n apropierea locului genei HLA (denumit HLA-H).

Se observ o predominan la brbai fa de femei de 5-7:1 i apariia mai precoce a simptoamelor clinice (explicat prin pierderile fiziologice de fier din cursul menstruaiei, sarcinii, care ntrzie acumularea fierului la femei).

Tabel 9.4. Clasificarea hemocromatozei Tipuri de Hemocromatoz ! Hemocromatoza genetic ! Hemocromatoza secundar

" Suprancrcarea cu fier parenteral # Transfuzii

Hemodializa pe termen lung Anemia aplastic Talasemia Sindroame mielodisplazice Leucemii

# Injecii cu fier-dextran " Eritropoieza ineficient, cu activitate eritroid mare

# -talosemia # Anemia sideroblastic # Deficiena de piruvat kinaza

" Administrare oral excesiv a fierului # Suprancrcarea cu fier la Africani (sideroz Bantu)

" Atransferinemia congenital " Hepatopatii cronice

# Hepatopatia cronic alcoolic # Porfiria cutanea tarda

La populaia alb din America de Nord s-a observat o frecven a genei

de 6%, ceea ce arat c hemocromatoza este cea mai comun afeciune de metabolism cu caracter genetic.

Modificrile morfologice din hemocromatoza genetic sunt caracterizate prin:

1. Depunerea hemosiderinei n urmtoarele organe: ficat, pancreas, miocard, glanda hipofiz, glanda suprarenal, glanda tiroid i paratiroid, articulaii i piele.

130

2. n prima etap fierul se acumuleaz n hepatocitele din aria periportal fr alte modificri. Pe msur ce cantitatea de fier crete, se constat acumularea hemosiderinei n hepatocitele din zonele 2 i 3, iar celulele Kupffer conin cantiti mici de fier. De asemenea, hemosiderina se acumuleaz n epiteliul canalelor biliare. Hemosiderina poate fi evideniat prin reacia Perls, cnd devine albastru nchis, ceea ce permite diferenierea de ali pigmeni (lipofuscina i pigmentul biliar). Septurile fibroase se dezvolt lent, ducnd n final la o ciroz micronodular, ficatul fiind intens pigmentat n brun.

3. Fibroza pancreatic este difuz i se asociaz cu atrofia parenchimului, iar pancreasul devine intens pigmentat n brun. Hemosiderina se depune att n celulele acinare, ct i n celulele insulare, uneori n stroma fibroas interstiial.

4. cordul este mrit de volum i prezint granule de hemosiderin n fibrele miocardice, ceea ce induce o culoare brun organului. Ulterior apare o fibroz n benzi subiri interstiiale.

5. dei pigmentarea brun cutanat este atribuit depunerii de hemosiderin n macrofagele dermice i fibroblaste, totui pigmentarea apare mai mult din producia intens de melanin n epiderm.

Boala Wilson Boala Wilson este o afeciune transmis genetic, autosomal recesiv,

marcat de acumularea de cantiti toxice de cupru, n principal n ficat, creier i ochi. Normal, 40-60% din cuprul ingerat zilnic (2-5 mg) este absorbit n stomac i duoden i transportat la ficat, complexat cu albumine. La nivelul ficatului, cuprul se disociaz de albumine, devine liber i este transferat n hepatocite, unde este incorporat n 2-globulin, pentru a forma ceruloplasmina. Apoi este resecretat n plasm.

Gena pentru boala Wilson, notat ATP7B, se gsete pe cromozomul 13 i codific o APT-az care transport cuprul transmembranar, localizat pe membrana canalicular a hepatocitului. Majoritatea pacienilor sunt heterozigoi cu diferite mutaii ale genei bolii Wilson pe fiecare din alele. Excreia biliar deficitar duce la acumularea cuprului n ficat, cu efect toxic.

Diagnosticul biochimic al bolii Wilson este bazat pe scderea ceruloplasminei serice, creterea coninutului de cupru n ficat i creterea eliminrii urinare a cuprului.

n general, dup 5 ani, cuprul nelegat la ceruloplasmin trece n circulaie, determinnd hemoliz i modificri patologice n creier, cornee, rinichi, os, articulaii i paratiroide.

Leziunile hepatice variaz ca grad de severitate, de la uoare, la intense. Steatoza poate fi uoar, pn la moderat, cu nuclei vacuolai (glicogen sau ap) i uneori necroz n focar a hepatocitelor.

Aspectele de hepatit acut pot mima o hepatit viral (prezena steatozei poate fi de folos pentru ndeprtarea unei origini virale).

Aspectele de hepatit cronic se aseamn cu hepatita cronic de etiologie viral, medicamentoas sau alcoolic. Progresia hepatitei cronice va dezvolta ciroza.

131

Excesul de cupru poate fi demonstrat prin coloraii speciale (coloraia cu rodamin pentru cupru, coloraia cu orcein pentru cupru asociat cu proteinele). Deoarece aspectele histologice nu sunt specifice, diagnosticul se bazeaz pe demonstrarea coninutului n exces de cupru (250 g pe gram de substan uscat).

n creier, activitatea toxic a cuprului afecteaz ganglionii de la baza creierului, mai ales putamenul (care devine atrofic i chiar poate prezenta o cavitate). Aproape toi bolnavii cu semne neurologice, prezint leziuni oculare denumite inele Kayser-Fleischer (depozite verzi-brune de cupru n membrana Desemet din limbusul corneei). Afectarea asociat a ficatului i a nucleilor bazali, a determinat desemnarea alternativ a bolii Wilson de degenerare hepatolenticular.

Diagnosticul precoce al bolii este important, deoarece administrarea unei terapii pe termen lung, de ndeprtare a cuprului (D-penicillamin) oprete progresia bolii.

Deficiena de 1-antitripsin Deficiena de 1-antitripsin este o afeciune recesiv autosomal,

marcat prin cantiti serice anormal de sczute ale acestui inhibitor proteazic major (Pi). Funcia acestei proteine const n inhibiia proteazelor, mai ales a elastazei eliberate n inflamaie. Deficiena determin apariia emfizemului pulmonar, deoarece lipsa acestei proteine permite distrugerea esutului pulmonar de ctre enzimele eliberate de neutrofile.

Alfa-1-antitripsina este o glicoprotein plasmatic mic, de 394 amino-acizi, sintetizat predominant de hepatocite. Gena, localizat pe cromozomul 14, este polimorf i cel puin 75 de forme de 1-antitripsin au fost identificate i notate n ordine alfabetic, n raport cu migrarea pe gel izoelectric. Cel mai frecvent genotip este PiMM, care apare la 90% dintre persoane. Variantele deficiente (ex. varianta S) determin o reducere n concentraiile serice ale 1-antitripsinei fr manifestri clinice. Homozigoii cu proteina PiZZ au concentraii serice de 1-antitripsin de 10% din valorile normale. Toate persoanele cu genotipul PiZZ acumuleaz 1-antitripsin Z n reticulul endoplasmic al hepatocitelor, ceea ce determin apariia de material proteic PAS pozitiv diastazo-rezistent n citoplasm.

Histopatologic, tardiv, se observ noduli de regenerare constituii din hepatocite care conin incluzii globulare eozinofile n citoplasm.

Ciroza apare dup crize de hepatit acut cu colestaz, urmate de hepatit cronic. Afeciunea poate s nu se manifeste pn la vrsta adult. Carcinomul hepatocelular apare la 2-3% din adulii cu genotip PiZZ.

Tratamentul cirozei este numai transplantul hepatic. 9.2. AFECIUNILE TRACTULUI BILIAR INTRAHEPATIC Principalele afeciuni ale tractului biliar intrahepatic la adult sunt ciroza

biliar primar i secundar i colangita sclerozant primar.

132

9.2.1. Ciroza biliar secundar Afeciunile tractului biliar nu pot fi totdeauna divizate strict n cele

dou tipuri principale, intrahepatice sau extrahepatice, deoarece manifestrile leziunilor canalelor biliare extrahepatice se extind secundar n ficat.

Obstrucia prelungit a canalelor biliare extrahepatice determin modificri severe hepatice, denumite ciroz biliar secundar.

Cele mai frecvente cauze de obstrucie la adult sunt: colelitiaza extrahepatic, urmat de neoplasmele maligne ale tractului biliar sau ale capului de pancreas, pancreatita cronic, stricturi determinate de intervenii chirurgicale anterioare.

Cauzele obstructive la copil sunt atrezia cilor biliare, fibroza chistic, chisturi ale coledocului etc. Aspectele morfologice iniiale sunt de colestaz care determin secundar reacii inflamatorii, cu fibroz periportal i formarea de noduli de regenerare cu apariia cirozei biliare secundare.

Obstrucia subtotal a cilor biliare poate favoriza infecii bacteriene secundare (cu enterococi i bacili coliformi) cu apariia colangitei ascendente care va agrava leziunile inflamatorii intrahepatice.

n stadiul final al obstruciei biliare, ficatul prezint o coloraie galben verzuie, asociat cu sindrom icteric marcat al resturilor esuturilor i lichidelor din organism. Ficatul e ferm, cu un aspect fin granular.

Histologic, ficatul prezint septuri fibroase care disec neregulat parenchimul hepatic. La interfaa ntre parenchim i septuri apare o proliferare intens a ductelor biliare mici i edem. n parenchim se observ colestaz cu trombi biliari. n septurile conjunctive se observ canale biliare mici i mari, pline cu trombi biliari. n caz de colangit ascendent, se observ infiltrat cu neutrofile. Se pot produce complicaii ca abcesele colangitice sau extensia la vena port, cu abcese pileflebitice. n nodulii de regenerare se observ aspecte reduse de colestaz.

9.2.2. Ciroza biliar primar Ciroza biliar primar este o boal autoimun care se manifest prin

distrucia mediat imunologic a canalelor biliare portale. Pacienii afectai sunt n 80% din cazuri, femei de 40 ani. Peste 90%

din cazuri prezint anticorpi antimitocondriali nespecifici de organ. Puncia biopsie hepatic la un pacient cu anticorpi antimitocondriali pozitivi este recomandat pentru a confirma diagnosticul i a evalua stadiul bolii. La bolnavii cu titruri mai mici sau la care anticorpii antimitocondriali sunt abseni, biopsia hepatic poate preciza diagnosticul.

Histopatologic, iniial, se constat leziuni inflamatorii i distructive ale canalelor biliare portale, aspect denumit colangit distructiv nesupurat. Aceast distrucie a canalelor biliare portale este mediat imun i reprezint debutul afeciunii. Infiltratul inflamator portal este constituit din limfocite i plasmocite care penetreaz membrana bazal a epiteliului canalelor biliare, cu distrugerea celulelor epiteliale. Limfocitele par s fie efectorii primari ai

133

leziunii. Foliculii limfoizi bine formai, chiar cu centrii germinativi, se dispun n jurul canalelor biliare degenerate. De asemenea, se pot observa granuloame epitelioide n spaiile porte adiacente sau n jurul canalelor biliare (leziune ductal florid). n timp, distrucia canalelor biliare determin leziuni hepatice progresive, cu proliferarea canalelor biliare mici la nivelul interfeei, cu inflamaie i necroza hepatocitelor din aria periportal. n parenchim, apar leziuni de colestaz generalizat. De asemenea, apare fibroza, care se extinde din spaiile porte cu producerea de septuri i puni porto-portale, regenerare nodular i dezvoltarea cirozei biliare micronodulare.

n acest stadiu, ficatul este normal ca dimensiuni, de culoare verde, cu capsula neted, iar pe seciune cu aspect microgranulat. n stadiile finale, ficatul scade n volum i prezint un aspect ce nu poate fi difereniat de alte tipuri de ciroz.

9.2.3. Colangita sclerozant primar Colangita sclerozant primar este o afeciune idiopatic care poate

apare izolat sau n asociere cu alte boli, mai ales cu colita cronic ulcerat (mai rar boala Crohn sau fibroza retroperitoneal).

Histologic, este o colangit fibroas a canalelor biliare, cu un infiltrat limfocitar, cu atrofia progresiv a epiteliului canalelor, cu fibroz lamelar n jurul canalelor (aspect de bulb de ceap), urmat de dispariia lor. n locul canalului rmne un mic nodul fibros. ntre ariile de strictur progresiv, canalele biliare devin dilatate i inflamate.

Pe msur ce boala progreseaz, ficatul devine intens colestatic, iar stadiul final este ciroza biliar, similar celorlalte afeciuni prezentate.

Ca i n ciroza biliar primar, tratamentul este transplantul hepatic. 9.3. CIROZA HEPATIC Ciroza reprezint stadiul final al multor hepatopatii cronice i este una

din primele 10 cauze de deces din lume. Ciroza este definit ca un proces cronic, ireversibil, caracterizat prin noduli de regenerare nconjurai de esut conjunctiv fibros, cu nlocuirea complet a structurii normale a ficatului.

Etiologia cirozei variaz att din punct de vedere geografic, ct i social. Tabel 9.5. arat frecvena categoriilor etiologice de ciroz din rile vest-europene i nord-americane (Cotran i col., 1999).

Tipurile rare de ciroz sunt reprezentate de : 1) ciroza la copiii cu intoleran la galactoz (galactozemie); 2) ciroza indus medicamentos i 3) sifilisul congenital. O scleroz sever (numit ciroz cardiac) poate apare n insuficiena cronic a cordului drept. Dup excluderea tuturor categoriilor de ciroze cu cauz cunoscut, rmne un numr suficient de mare de cazuri ce ar putea fi ncadrate n aa-numita ciroz criptogenetic.

Macroscopic, ficatul cirotic poate s prezinte dimensiuni normale, este mrit de volum (hepatomegalie) sau micorat (atrofic), cu suprafaa extern

134

boselat. Pe seciune, parenchimul este nlocuit de noduli de regenerare separai prin benzi de fibroz.

Tabel 9.5. Clasificarea etiologic a cirozei Tipul de ciroz Procentaj Ciroz alcoolic 60-70% Ciroz postenpatitic viral 10% Ciroz biliar primar i secundar 5-10% Ciroz din hemocromatoza primar 5% Boala Wislon Rar Deficiena de 1-antitripsin Rar Ciroza criptogenetic 10-15%

Histologic, nodulii de regenerare sunt separai prin benzi de colagen, corespunznd aspectului macroscopic. n general, nodulii de regenerare nu mai prezint ven centrolobular i nici nu se pot identifica spaiile porte. Plcile de hepatocite sunt mai groase de dou hepatocite. Benzile de fibroz conin canale biliare, capilare, ramuri din vena port i infiltrat inflamator predominant limfocitar. Un aspect important al evoluiei cirozei este prezena sau absena leziunilor de hepatit de interfa ntre nodulii de regenerare i infiltratele inflamatorii.

De aceea, putem aprecia c o ciroz este n evoluie, atunci cnd leziunile de hepatit de interfa sunt prezente sau c este stabilizat, neevolutiv, atunci cnd hepatita de interfa este absent.

Deformarea arhitecturii vasculare conduce la necroze ischemice ale unor noduli de regenerare (ceea ce ntreine remanierea parenchimului n ciroz) i la apariia hipertensiunii portale.

Hipertensiunea portal Hipertensiunea portal este un sindrom determinat de mai multe cauze

care pot fi grupate n trei categorii: cauze prehepatice, intrahepatice i posthepatice. Cauza dominant intrahepatic, este ciroza.

Hipertensiunea portal din ciroz apare prin rezistena mare la fluxul sanguin portal la nivelul sinusoidelor, determinat de compresiunea venei centrolobulare prin fibroz, cu expansiunea nodulilor parenchimatoi. Anastomozele ntre sistemele arteriale i portale din benzile de fibroz contribuie de asemenea la hipertensiunea portal, prin impunerea presiunii arteriale sistemului venos portal (normal, cu presiune joas).

Consecinele hipertensiunii portale sunt ascita, formarea unturilor venoase porto-sistemice, splenomegalia congestiv, encefalopatia hepatic i sindromul hepato-renal.

135

9.4. TUMORI I LEZIUNI PSEUDOTUMORALE HEPATICE Leziunile pseudotumorale hepatice sunt reprezentate de dou forme de hiperplazii, care apar n ficatul fr leziuni de ciroz:

- hiperplazia nodular n focar; - hiperplazia nodular regenerativ.

9.4.1. Tumori benigne epiteliale Adenomul hepatocelular este o tumor benign rar, format din

hepatocite. Apare la femei tinere sub tratament cu anticoncepionale orale. ntreruperea administrrii poate conduce la regresia tumorii. Macroscopic, este o tumor nodular, bine delimitat, cu dimensiuni de pn la 30 cm, de culoare galben deschis i frecvent colorat prin pigment biliar. Adenomul este localizat n parenchimul hepatic, deseori subcapsular. Histopatologic, este alctuit din mase i cordoane de celule care se aseamn cu hepatocitele normale, dar prezint frecvent steatoz. 9.4.2. Carcinomul hepatic primar Carcinomul hepatic primar este o tumor malign rar n rile vest-europene i n America de Nord (0,5 - 2% din toate tumorile maligne), dar este frecvent n Africa i Asia de sud-est (20 - 40% din cancere). Majoritatea carcinoamelor sunt de tip hepatocelular (75%), mai rar putnd fi de tip colangiocelular sau mixt (hepato-colangiocelular). Hepatoblastomul este o tumor agresiv care apare la copii. O alt tumor rar este angiosarcomul hepatic primar (asociat cu expunerea la policlorura de vinil, thorotrast sau arsenic). Carcinomul hepatic afecteaz preponderent brbaii (raportul brbai / femei fiind de 3:1 n zonele geografice cu inciden joas i de 8:1 n cele cu inciden ridicat). Carcinomul hepatocelular se asociaz cu infecia cu virus hepatitic B, alcoolismul cronic i alte leziuni hepatice cronice. Macroscopic, poate avea aspect nodular, unifocal, poate fi difuz infiltrativ sau multinodular (cel dezvoltat pe ciroz preexistent). Nodulii tumorali sunt diferii de nodulii de regenerare din ciroz prin dimensiunile mai mari, culoarea alb-slninoas i ariile de necroz i hemoragie. Tumorile masive, difuze, infiltreaz ntreg ficatul. Indiferent de tipul macroscopic, se produce invazia i dezvoltarea n vasele sanguine. Acest aspect explic producerea metastazelor intrahepatice. Creterea tumorii n vena port va determina obstrucia acesteia. Dezvoltarea n venele suprahepatice se poate extinde la vena cav inferioar i chiar atriul drept. Histologic, carcinomul hepatocelular prezint trei grade de difereniere:

136

- Bine difereniat, constituit din celule neoplazice asemntoare hepatocitelor, dispuse n cordoane sau cuiburi mici. Celulele produc pigment biliar, vizibil n citoplasm sau sub form de trombi biliari n pseudocanaliculii dintre ele. n citoplasma celulelor tumorale se pot evidenia acumulri de lipide (steatoz) i glicogen sau incluzii hialine acidofile asemntoare corpilor Mallory. Stroma tumoral este redus, motiv pentru care consistena este moale.

- Puin difereniat, format din cordoane mari de celule tumorale, fr secreie de bil.

- Nedifereniat (anaplazic), cu celule multinucleate gigante. O form particular de carcinom hepatocelular este carcinomul fibrolamelar, care apare n special la persoane tinere (20 - 40 ani), neasociat cu ciroz sau ali factori de risc. Acesta are un prognostic mai bun. Macroscopic are aspect de nodul fibros, de consisten ferm. Histologic este alctuit din celule poligonale bine difereniate, care cresc n cuiburi sau cordoane, separate prin lamele paralele de fascicule dense de colagen. Colangiocarcinomul se aseamn cu un adenocarcinom bine difereniat, dezvoltat ntr-o strom fibroas abundent (reacie desmoplazic). Are origine n epiteliul canalelor biliare mici intrahepatice sau al canalelor principale de la nivelul hilului. Histologic este de dou tipuri: - adenocarcinom cu structur tubulo-acinar; - adenocarcinom mucosecretant cu strom dens.

Colangiocarcinomul se dezvolt rar pe ciroz hepatic. Evoluie Carcinomul hepatic primar invadeaz vasele sanguine intrahepatice, cu

afectare masiv a ficatului, ceea ce determin insuficien hepatic i deces, deseori nainte de a se produce metastaze extrahepatice. Metastazele se produc n ganglionii limfatici regionali, pulmon, os, glande suprarenale, etc. Acest carcinom se poate nsoi de sindroame paraneoplazice: - sindrom hipoglicemic, explicat pe de o parte prin substratul energetic consumat de tumor i pe de alt parte prin acumularea glicogenului n celulele tumorale; - eritrocitoz care este stimulat de erotropoietina produs de celulele tumorale.

Un test biochimic util pentru diagnostic i pentru monitorizarea terapeutic, este determinarea -feto-proteinei. La adultul normal, -feto-proteina are valori serice foarte sczute (< 40 ng/ml). Acest marker poate avea valori crescute n: - unele tumori ale gonadelor (ex. tumora sacului yolk); - leziuni ale hepatocitelor (hepatit, ciroz); - unele cazuri de carcinom hepatocelular. Valori serice de peste 500 ng/ml susin diagnosticul de carcinom. Aceast asociere este identificat n 80% din cazurile de carcinom hepatocelular din Africa de sud i Asia de sud-est, dar numai n 40 - 50% n rile vest europene. Colangicarcinomul nu se asociaz cu producere de -feto-protein.

137

Complicaii i cauze de deces Prognosticul este sever. Decesul se poate produce ntr-un interval de 6 luni de la diagnostic, prin: ruptura varicelor esofagiene sau gastro-intestinale i hemoragie, caexie, insuficien hepatic i com, ruptura tumorii cu hemoragie fatal. Etiopatogenie S-a stabilit c infecia cu virus hepatitic B, expunerea la afla-toxin i variaia genetic acioneaz sinergic n unele regiuni geografice unde riscul de carcinom hepatocelular este nalt. Ciroza este i ea un factor de risc major. Infecia cu virus hepatitic C, ciroza alcoolic, hemocromatoza primar i tirozinemia ereditar constituie variate afeciuni n care cicluri repetate de moarte i regenerare celular determin acumulri de mutaii n cursul diviziunilor celulare care pot conduce la transformarea neoplazic a hepatocitelor.

9.4.3. Cancerul hepatic secundar Metastazele hepatice sunt mai frecvente dect carcinomul primar.

Majoritatea tumorilor maligne pot metastaza n ficat: cancerul de gland mamar, pulmonar, gastric, de colon, melanomul malign, leucemiile, limfoamele.

Macroscopic, se prezint ca noduli multipli care pot ocupa mai mult de 80% din parenchimul hepatic. Clinic, pacienii vor avea hepatomegalie neregulat.

9.5. PATOLOGIA CILOR BILIARE EXTRAHEPATICE 9.5.1. Anomalii congenitale Anomaliile congenitale ale cilor biliare pot fi diagnosticate prin

diferite metode: ultrasonografie, tomografie computerizat, rezonan magnetic.

Agenezia veziculei biliare semnific lipsa de formare a acesteia. Duplicarea veziculei biliare poate s se asocieze cu canal cistic comun sau cu dou canale. Prezena unui sept longitudinal sau transvers determin vezicula bilobat. La 5-10 din populaie pot apare localizri aberante ale veziculei, cea mai frecvent fiind includerea n parenchimul hepatic. Cea mai frecvent anomalie este fundusul plicaturat (aa numita bonet frigian).

9.5.2. Colelitiaza Colelitiaza afecteaz 10-20% din populaia adult a rilor dezvoltate,

fiind una dintre cele mai frecvente afeciuni. n rile vest-europene, 80% din calculi sunt calculi de colesterol. Restul calculilor sunt alctuii din sruri de bilirubin cu calciu i sunt denumii calculi pigmentari.

138

Calculii de colesterol Colesterolul devine solubil n bil prin agregarea cu sruri biliare

solubile n ap i cu lecitine insolubile, ambele acionnd ca detergeni. Cnd concentraiile colesterolului depesc capacitatea de solubilizare a bilei (suprasaturaie), el va cristaliza sub form de monohidrat de colesterol solid.

Calculii de colesterol apar exclusiv n vezicula biliar. Macroscopic, sunt rotund-ovalari, colorai galben deschis, iar pe seciune au un aspect radiar. Cnd calculii sunt micti (colesterol la care se adaug carbonai i fosfai de calciu, bilirubin), au pe seciune un aspect laminat i sunt colorai variat, de la gri-albicios, pn la negru.

Cnd sunt unici, calculii au dimensiuni mai mari (peste 2-3 cm), sunt ovali, cu suprafaa extern neted. Calculii multipli sunt mai mici, faetai.

Calculii colesterolici puri sunt radiotranspareni. Cnd conin 10-20% carbonat de calciu, devin radioopaci.

Calculii pigmentari Calculii pigmentari sunt alctuii dintr-un amestec de sruri de

bilirubin neconjugat i sruri anorganice de calciu. Bilirubina neconjugat este, n mod normal, un component minor al bilei, dar concentraia ei crete n infeciile cilor biliare, cnd -glucuronidazele bacteriene hidrolizeaz bilirubin-glucuronizii. Astfel, infeciile cilor biliare se constituie ntr-un factor favorizant pentru formarea calculilor pigmentari. Un alt factor favorizant este hemoliza, cnd se produc cantiti mari de bilirubin conjugat, care, chiar ntr-un arbore biliar normal, nu poate fi deconjugat.

Calculii pigmentari sunt negri sau bruni. Calculii negri sunt formai din polimeri oxidai de sruri de calciu cu bilirubin neconjugat i cantiti mici de carbonat de calciu, fosfat de calciu, glicoproteine mucinoase i cristale de monohidrat de colesterol. Calculii negri sunt multipli, nu depesc 1,5 mm diametru i sunt radioopaci (conin 50 - 70% sruri de calciu). Calculii bruni conin sruri de bilirubin neconjugat, glicoprotein mucinoas, o fraciune de colesterol, palmitat i stearat de calciu. Macroscopic, au aspect laminat, au o consisten moale, grsoas (ca de spun) i sunt radiotranspareni.

n orice tip de calcul, glicoproteinele mucinoase constituie schela i elementul de sudur pentru compuii de calciu.

n 70 - 80% din cazuri, colelitiaza evolueaz fr o simptomatologie caracteristic, de colic biliar.

Complicaii - colecistit; - empiem vezicular; - colangit; - icter obstructiv; - perforaie; - pancreatit. - un calcul de dimensiuni mari poate eroda direct ansa adiacent a intestinului subire i ptrunznd n lumen s produc obstrucie intestinal (ileus prin calcul biliar);

139

- obstrucia cisticului, neasociat cu fenomene inflamatorii, poate conduce la rezorbia pigmenilor biliari, bila devenind cu aspect mucinos, clar; aceast complicaie este denumit hidrops vezicular sau mucocel; - complicaia cea mai sever este carcinomul veziculei biliare.

9.5.3. Colesteroloza Colesteroloza este o leziune independent, care nu se coreleaz cu

prezena calculilor. Hipersecreia excesiv de colesterol de ctre ficat va favoriza acumularea esterilor de colesterol n corionul veziculei biliare, cu fagocitarea sa i apariia unor agregate de macrofage cu citoplasma spumoas (celule xantice). Macroscopic, mucoasa prezint proeminene mici , de culoare galben (akene), care contrasteaz cu fondul rou aspect denumit, prin comparaie, vezicul frag.

9.5.4. Colecistita Inflamaia veziculei biliare poate fi acut, cronic sau n pusee acute

suprapuse pe o inflamaie cronic. n marea majoritate a cazurilor se asociaz cu colelitiaza.

Colecistita acut Colecistita acut poate fi calculoas sau acalculoas. Colecistita acut calculoas se produce, n 90% din cazuri, prin

obstrucia cisticului printr-un calcul, impunnd colecistectomie de urgen. Colecistita acut acalculoas este mult mai rar, putnd apare n

urmtoarele situaii: post partum, stri post-operatorii, arsuri sau traumatisme severe, stri septicemice, insuficiene organice multisistemice.

Macroscopic, n forma calculoas, vezicula este mrit de volum, n tensiune, intens congestiv sau cu o culoare violacee, uneori chiar negru-verzuie (datorit hemoragiilor din subseroas). Frecvent, seroasa este acoperit de depozite cenuii de fibrin, iar n cazurile severe, de exudat purulent. n majoritatea cazurilor, un calcul obstrucioneaz gtul veziculei sau cisticul. Vezicula este plin cu bil tulbure, care poate conine fibrin i exudat purulent (cnd coninutul este franc purulent, leziunea este denumit empiem vezicular). n cazurile uoare, peretele veziculei biliare este ngroat, edematos, congestionat. n cazurile severe, peretele este negru-verzui, necrozat, cu zone de perforaie (colecistit gangrenoas).

ntre forma calculoas i cea necalculoas nu exist diferene morfologice. n rare cazuri, infecia primar cu Salmonela typhi sau stafilococi, poate produce o colecistit acut acalculoas. Colecistita emfizematoas acut este determinat de microorganismele care produc gaz, n special clostridii i coliformi, la pacieni diabetici.

Complicaiile colecistitei acute calculoase pot fi reprezentate de icterul mecanic (prin migrarea calculilor n canalul coledoc), perforarea veziculei biliare cu peritonit, colangit, abcese hepatice, pancreatit, ciroz biliar secundar.

140

Colecistita cronic Colecistita cronic poate fi sechela crizelor repetate de colecistit acut

sau are caracter cronic de la nceput. n marea majoritate a cazurilor se asociaz cu calculi biliari, foarte rar fiind acalculoas.

Macroscopic, colecistul poate fi mrit de volum, cu lumenul plin de calculi. Peretele este ngroat (hipertrofiat) i ferm, uneori cu calcificri (vezicula de porelan). Microscopic, se observ aplatizarea vililor, cu epiteliul intact sau ulcerat i infiltrat inflamator cu limfocite, plasmocite, eozinofile. Stratul muscular este hipertrofiat, iar fibroza se dispune n jurul fibrelor musculare i n stratul subseros.

O alt form de colecistit cronic se caracterizeaz prin colecist mic, atrofic, cu perei subiri care sunt de obicei mulai pe un calcul solitar. Mucoasa este aplatizat, bila este absent. Uneori este clar, cu formarea unui mucocel (hidrops vezicular). Microscopic se observ atrofia vililor, infiltratul inflamator mononuclear i fibroza extins n toat grosimea peretelui, cu atrofia stratului muscular.

Efecte - capacitatea absorbtiv a veziculei biliare este mult redus; bila nu este concentrat i nu se poate efectua examinarea colecistului prin administrarea de substane radio-opace; - crize repetate de colecistit acut; - formare n continuare de calculi biliari dup exacerbarea inflamaiei; Complicaii - obstrucia cisticului favorizeaz puseele de colecistit acut, iar n absena inflamaiei, conduce la hidrops vezicular; - obstrucia canalului coledoc prin calcul, poate fi urmat de icter mecanic i mai rar, de ciroz biliar secundar sau de infecie ascendent cu producerea colangitei; - producere de fistule, de exemplu, ptrunderea n intestin i obstrucie consecutiv (ileus). 9.5.5. Carcinomul veziculei biliare i al cilor biliare extrahepatice Carcinomul de vezicul biliar este rar, iar cel de coledoc este foarte rar. Femeile sunt afectate mai frecvent dect brbaii (raport de 2 4 / 1), n special dup vrsta de 70 de ani. Deseori, carcinomul colecistic apare pe un fond de colecistit cronic calculoas. Macroscopic, se poate prezenta sub form infiltrativ sau vegetant. Carcinomul infiltrativ este mai frecvent i apare ca o arie slab definit de ngroare difuz i indurare care poate avea civa centimetri sau poate interesa tot peretele. Uneori se poate produce o ulcerare profund are poate determina perforarea peretelui sau formarea unei fistule ntr-un organ adiacent. Consistena acestor tumori este n general dur, deoarece prezint o reacie desmoplazic intens (carcinom schiros).

141

Carcinomul vegetant se dezvolt n lumen, ca o mas conopidiform, neregulat; la baz se produce i invazia peretelui subiacent. Tumora poate prezenta arii de necroz, cu ulceraii i hemoragii. Localizrile cele mai frecvente sunt fundusul i gtul veziculei (n 20% din cazuri sunt afectai pereii laterali). Histologic, majoritatea carcinoamelor veziculei biliare, sunt adenocarcinoame. Pot avea aspect papilar, iar cele infiltrative sunt puin difereniate, pn la nedifereniate. Aproximativ 5% prezint i difereniere scuamoas (carcinom adenoscuamos). Foarte rar, tumorile pot fi de tip carcinoid. Evoluie n general, aceste tumori sunt diagnosticate dup ce invadeaz ficatul sau se extind n canalul cistic i canalele biliare comune, producnd icter mecanic. Pe cale limfatic, determin metastaze n ganglionii limfatici din hilul ficatului. Pot determina nsmnri secundare la nivelul peritoneului, pulmonului i tractului gastro-intestinal. Carcinomul cilor biliare extrahepatice Carcinoamele cilor biliare extrahepatice sunt rare i pot fi localizate oriunde pe traiectul acestora, pn la ampula ui Vater. Datorit producerii unei obstrucii pariale sau complete, se instaleaz foarte rapid icterul (dei n momentul diagnosticului, tumorile sunt de dimensiuni mici). Macroscopic, majoritatea tumorilor apare ca noduli mici, cenuii, fermi, situai n grosimea pereilor canalului biliar. Unele tumori pot avea aspect infiltrativ difuz, iar altele se prezint ca leziuni papilare sau polipoide. Histologic, majoritatea sunt adenocarcinoame, cu sau fr producere de mucus. Stroma este abundent, fibroas. Tumorile care apar la confluena canalelor hepatice drept i stng, n hilul hepatic, poart denumirea de tumori Klatskin. Tumorile periampulare reprezint un subgrup de tumori care se localizeaz n imediata vecintate a ampulei lui Vater i care cuprind i carcinoame pancreatice sau adenoame ale mucoasei duodenale. Carcinoamele canalelor biliare extrahepatice se caracterizeaz printr-o evoluie lent, cu metastaze distale rare. Sunt tumori cu aspect sclerozant. Dei sunt de dimensiuni mici, majoritatea nu sunt rezecabile chirurgical n momentul diagnosticului. Timpul mediu de supravieuire variaz ntre 6 18 luni.

9.6. PATOLOGIA PANCREASULUI

9.6.1. Anomalii congenitale n general, anomaliile congenitale ale pancreasului, cu unele excepii, au o importan clinic sczut.

142

Agenezia pancreasului se asociaz cu alte malformaii severe care sunt incompatibile cu viaa. Pancreasul divizat apare cnd cei doi muguri pancreatici, dorsal i ventral, nu fuzeaz, rmnnd dou structuri separate. Fuziunea incomplet predispune la pancreatita recidivant. Pancreasul inelar se dezvolt cnd capul pancreasului nconjoar duodenul ca un inel, determinnd obstrucie duodenal subtotal. Pancreasul ectopic se poate observa n 20% din examinrile post-mortem de rutin. Localizrile frecvente sunt stomacul, duodenul i, mai rar, jejunul, diverticulul Meckel i ileonul. Pancreasul ectopic este alctuit att din acini, ct i din insulele Langerhans, cu structur histologic normal.

9.6.2. Pancreatita Pancreatita este inflamaia care afecteaz acinii pancreatici. Pancreatita acut poate fi uoar, autolimitat sau sever, denumit pancreatita acut hemoragic.

Pancreatita cronic este un proces inflamator continuu sau recidivant, care determin leziuni morfologice ireversibile, cu afectarea permanent a funciilor pancreatice. Pancreatita acut Pancreatita acut este caracterizat printr-un debut acut, cu dureri abdominale intense, determinate de necroza enzimatic asociat cu inflamaia pancreasului. Afeciune relativ frecvent n rile vest-europene, n 80% din cazuri se asociaz cu dou circumstane: colelitiaza i alcoolismul cronic. Calculii biliari sunt prezeni n 35-60% din cazurile de pancreatit, dar numai aproximativ 5% din cazurile de colelitiaz, se complic cu pancreatit. Proporia de cazuri de pancreatit acut determinat de alcoolism variaz de la 65% n Statele Unite, la 20% n Suedia i la 5% sau mai puin n Marea Britanie i n partea de sud a Franei. Raportul brbai : femei este de 1:3 n colelitiaz i 6:1 n alcoolismul cronic. Alte cauze, mai puin frecvente, ar putea fi urmtoarele: - infecii virale (virusul urlian, coxsackie) i mycoplasma pneumonie; - medicamente care cresc valorile amilazei serice; - ischemia acut indus de tromboz vascular, embolie, vasculit (poliartrita nodoas, lupus eritematos sistemic, purpura Henoch-Schnlein). Morfologia pancreatitei acute este n legtur direct cu aciunea enzimelor pancreatice eliberate n parenchim: - distrucia proteolitic prin aciunea tripsinei activate, cu formarea de arii cenuii n pancreas; - distrucia vaselor sanguine prin aciunea elastazei, cu apariia hemoragiilor interstiiale; - necroza esutului adipos prin aciunea enzimelor lipolitice; - hiperpermeabilitatea microvascularizaiei, cu formarea exudatului;

143

- apariia unei reacii inflamatorii acute. Aceste modificri sunt corelate cu durata i severitatea procesului:

forma uoar (pancreatita interstiial acut) prezint histologic un edem interstiial cu focare de liponecroz n parenchim i peripancreatic. Adipocitele, sub aciunea lipazei activate, elibereaz trigliceridele care se scindeaz n glicerol i acizi grai. Glicerolul se resoarbe, iar acizii grai se combin cu calciu pentru a forma spunuri insolubile, care precipit in situ (citosteatonecroz). Leziunile de citosteatonecroz sunt marcate, macroscopic, prin pete de culoare alb, similare petelor de cear alb. Microscopic, se observ spaii rotunde, care marcheaz locul adipocitelor, acoperite cu un vl de culoare violacee (srurile de calciu precipitate);

forma sever (pancreatita necrotic acut) se prezint cu arii de necroz a acinilor, ductelor i insulelor Langerhans, asociate sau nu cu leziuni hemoragice. Macroscopic, parenchimul prezint arii cenuii amestecate cu arii hemoragice violacee i cu focare albicioase de citosteatonecroz. Focarele de necroz a esutului adipos pot fi observate i n alte localizri: marele epiplon, mezenter i chiar n afara cavitii abdominale (ex. hipoderm). n majoritatea cazurilor, cavitatea peritoneal conine un lichid tulbure, brun, seros, cu globule de lipide la suprafa.

Mecanismele prin care se produc leziunile pancreatice sub aciunea enzimelor activate, sunt n relaie cu:

a) Obstrucia canalului pancreatic Indiferent dac este obturat coledocul sau canalul pancreatic (cum se

ntmpl n colelitiaz, obstrucia ampulei, alcoolism, concreiuni ductale), crete presiunea intrapancreatic i este favorizat acumularea lichidului interstiial bogat n enzime. n aceste condiii, lipaza, deja activ, acioneaz asupra esutului adipos, iar leucocitele tisulare rezidente sunt stimulate pentru a elibera citokine proinflamatorii, promovnd formarea edemului interstiial prin hiperpermeabilitatea microvascularizaiei. Edemul interstiial compromite fluxul sanguin local, cu apariia leziunilor ischemice la nivelul acinilor.

b) Leziuni primare ale celulelor acinoase Afectarea direct a celulelor acinoase de ctre virusuri, medicamente,

traumatisme directe i prin ischemia din oc, este urmat de apariia pancreatitei acute.

c) Transportul intracelular defectuos al proenzimelor n celulele acinoase Normal, enzimele digestive i hidrolazele lizozomale sunt transportate pe ci separate. Cnd celulele acinoase sunt lezate, enzimele pancreatice sunt eliberate n compartimentul intracelular (care conine hidrolazele lizozomale), permind activarea proenzimelor, ruperea lizozomilor i eliberarea enzimelor activate. Complicaiile i sechelele pancreatitei acute - Insuficiena sistemic a organelor, cu instalarea ocului, a sindromului de distres respiratorie la adult, insuficien renal acut.

144

- Coagulare intravascular diseminat. Bolnavii care supravieuiesc, pot prezenta urmtoarele sechele:

- Abces pancreatic steril (la 40%-70% din pacienii cu pancreatit necrotic acut, resturile necrotice se pot suprainfecta).

- Pseudochist pancreatic. Pancreatit cronic

Pancreatit cronic este o boal caracterizat prin crize repetate de inflamaie pancreatic uoar sau moderat, cu pierderea continu a parenchimului i nlocuirea lui cu esut fibros. Aceast afeciune apare mai frecvent la brbai, n alcoolism cronic i se poate asocia cu hipocalcemia i hipolipoproteinemia. De asemenea, malformaiile (ca pancreasul divizat) sau formele rare ca pancreatita tropical nealcoolic i pancreatita ereditar familial, pot fi asociate cu aspecte de pancreatit cronic. Morfologic, pancreasul este micorat de volum, cu fibroz distribuit neregulat n parenchim, cu reducerea numeric i dimensional a acinilor i aspecte de obstrucie a canalelor pancreatice de toate dimensiunile. Insulele Langerhans sunt relativ neafectate.

Leziunile pot avea o distribuie lobular, cu afectarea unor poriuni sau pot afecta ntregul pancreas. Canalele interlobulare i intralobulare sunt dilatate i conin mase proteice n lumen. Epiteliul canalelor poate fi atrofiat, hiperplazic sau s prezinte metaplazie scuamoas asociat cu concreiuni. n jurul lobulilor i canalelor se constat fibroz i infiltrate inflamatorii cronice limfocitare. Insulele Langerhans restante devin incluse n esut scleros prin dispariia acinilor corespunztori. Frecvent, se observ pseudochisturi care nu prezint un perete acoperit de epiteliu, ci un perete fibros infiltrat cu limfocite. Complicaii Formarea pseudochisturilor poate apare la 10% din bolnavii cu pancreatit cronic. Distrugerea parenchimului pancreatic este nsoit de insuficien enzimatic digestiv, cu sindrom de malabsorbie, dar i de instalarea unui diabet zaharat.

9.6.3. Tumorile pancreasului

Tumorile pancreatice pot fi benigne (chistadenoame) sau maligne (carcinomul de pancreas). Tumorile chistice Tumorile chistice apar la femeile n vrst i reprezint 5% din toate neoplasmele pancreatice. Se localizeaz n special n corp sau coad, ca mase nedureroase, cu dezvoltare lent. Tumorile chistice pot fi chistadenoame mucoase sau adenoame microchistice cu evoluia benign. Aceste tumori trebuie s fie difereniate de corespondentele maligne (chistadenocarcinom papilar).

145

Carcinomul de pancreas Carcinomul de pancreas reprezint a V-a cauz de deces prin cancer n Statele Unite, fiind precedat de cancerele pulmonare, colice, de gland mamar i gland prostat. Localizare

Aproximativ 60% din carcinoamele de pancreas se localizeaz la nivelul capului organului, 15% n corp, 5% n coad i 20% afecteaz difuz ntreaga gland. Corelaii clinico-patologice Macroscopic, carcinomul de pancreas apare ca o mas alb, cu producere de mucus i de consisten dur, datorit stromei fibroase abundente. Tumora, localizat la nivelul capului pancreasului, invadeaz regiunea ampular, cu obstrucia canalului biliar, cu distensia cilor biliare extrahepatice i icter obstructiv (50% din pacieni). Prin contrast, carcinoamele localizate la nivelul corpului i cozii nu afecteaz cile biliare, de aceea progreseaz continuu, astfel c diagnosticul se precizeaz atunci cnd tumora invadeaz structurile vecine sau disemineaz la distan. Carcinomul de pancreas se dezvolt n spaiul retroperitoneal, nglobeaz nervii i poate s invadeze splina, coloana vertebral, glandele suprarenale, stomacul i colonul transvers. Diseminarea pe cile limfatice determin metastaze n ganglionii limfatici peripancreatici, gastrici, mezenterici, epiploici i din hilul hepatic. De asemenea, d metastaze hematogene n ficat, pulmon i os. Histopatologic, nu exist diferene ntre carcinoamele din cele trei localizri, ele avnd aspect de adenocarcinom moderat sau slab difereniat, cu formarea de structuri tubulare abortive i mase celulare neoplazice, cu dispoziie difuz, agresiv. Frecvent, adenocarcinomul de pancreas formeaz o strom fibroas abundent. Alte tipuri histologice sunt carcinomul adenoscuamos i carcinomul nedifereniat, anaplazic (cu celule gigante sau sarcomatoide). Se observ frecvent invazia perineural. Cele mai multe tipuri de adenocarcinom au originea n canalele pancreatice, o mic parte (1%) aprnd din celulele acinoase (carcinom cu celule acinoase). Genotipul celulelor neoplazice prezint mutaii punctuale la codonul 12 al oncogenei K-ras (aspect observat n 90% din cancerele pancreatice), iar n 60-80% din cazuri, prezint mutaii ale genei p53. Un semn clinic important, manifestat ca sindrom paraneoplazic, este tromboflebita migratorie (semnul Trousseau), care apare la 10% din pacieni. Este atribuit eliberrii de factori de agregare plachetar i factori procoagulani sau produi necrotici, n circulaie. Testele biochimice utile pentru evidenierea tumorilor pancreatice sunt nivelul seric crescut al antigenelor carcino-embrionare i antigenul Ca 19-9.

146

Tehnicile de imagistic medical (ultrasonografia i tomografia computerizat) sunt de mare valoare diagnostic. Puncia biopsie percutan pentru diagnosticul carcinomului pancreatic, este performant i lipsit de efectele traumatizante ale laparotomiei exploratorii. Carcinomul pancreatic are o evoluie progresiv, supravieuirea, din momentul diagnosticului, fiind scurt.