Boli infecioasetransmisibilecurs universitar

cu recomandri pentru activitile practice

Editura Medical UniversitarCraiova

2007

Augustin Cupa

Augustin Cupa, MD, MP, DMprofesor universitar

Colectiv de colaboratoriConf. univ Iulian Diaconescu MD, MP, DM (cap. 7, 11)ef lucrri Dan Hurezeanu MD, MP, DM (cap.10)ef lucrri Valentina Ionescu,MD, MP, DM (cap. 10)ef lucrri Elena Volosciuc Gadza, MD, MP, DM (cap. 10)Asist.univ. Carmen Canciovici, MD, MP, DM (cap. 8, 9)Asist.univ. Livia Dragonu, MD, MP, DM (cap. 12, 17)Asist.univ. Florentina Dumitrescu, MD, MS, drnd (cap. 2, 4, 13)Asist.univ. Lucian Giubelan, MD, MS, drnd (cap. 13)Asist.univ. Irina Niculescu MD, MS (cap. 9, 11, 13, 14, 15)Amalia Romanescu, MD, MS, drnd (cap. 8)Componenta sintez i evaluareA. Cupa, L. Giubelan, F. Dumitrescu, I. Niculescu

TehnoredactareA. Cupa, Cl. Popescu

Cursul a fost aprobat in Biroul Senatului UMF din Craiova: 1040/20.06.2007

Refereni tinifici: Prof. Univ. Dr. Lucian Negruiu, UMF Victor Babe Timisoara;Prof. Univ. Dr. Dumitru Cristina, UMF Iuliu Haieganu Cluj Napoca;Conf. Univ. Dr. Sorin Rugin, UMF Ovidius Constana;Conf. Univ. Dr. Vasile Melinte, UMF Craiova

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei (11340/12.07.2007)CUPA, AUGUSTIN

Boli infecioase transmisibile / Augustin Cupa - Craiova:Editura Medical Universitar, 2006

Bibliogr.IndexISBN 978-973-106-053-8

616.9

EDITURA MEDICAL UNIVERSITAR CRAIOVAAcreditat CNCSIS Nr. 54/2001

Str. Petru Rare 4, 200654 CraiovaTel / Fax: +40 251 502 179

e-mail: emuc@umfcv.ro; editura.medicala.universitara@gmail.com

Copyright 2007 Editura Medical Universitar

Toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervate EMUC. Orice reproducere integral sau parial,prin orice procedeu, a unor pagini din aceast lucrare, efectuate fr autorizaia editorului este iliciti constituie o contrafacere. Sunt acceptate reproduceri strict rezervate utilizrii individuale sau citrijustificate de interesul tiinific, cu specificarea respectivei citri.

Copyright 2007 Editura Medical UniversitarAll rights reserved. This book is protected by copyright. No part of this book may be reproduced n anyform or by any means, including photocoying, or utilized by any informaqtion storage and retrivalsystem without written permision from the copyright owner.

Prefa

Studenilor notri,mpreun cu care nvm mereu...

Cursul actual, ca i ediia precedent, se adreseaz studenilor mediciniti din anii superiorii medicilor rezideni, dar poate fi util i altor categorii de medici interesai de bolile infecioasetransmisibile i de diversele probleme de decizie i conduit asociate acestora n lumeacontemporan.

Scopul final al cursului este ca absolventul s neleag mai bine boala infecioas, npermanena sa Planetar, s-i nsueasc principiile de diagnostic i tratament n infecii, spoat lucra i decide profesionist n principalele boli infecioase transmisibile din arealul nostru,s fie informat i pregtit s intervin eficient n actuala tranziie epidemiologic, cu ale salengrijortoare emergene i re-emergene infecioase, cu extinderea alarmant a rezistenelormicrobiene la antibiotice, cu ameninrile la diseminarea intenionat a unor boli de ctre indivizisau grupri teroriste.

Cursul a suferit, pe lng actualizrile impuse de achiziiile tiinifice recente i de evoluiaepidemiolgic a bolilor infecioase transmisibile, schimbri fundamentale n ceea ce priveteconcepia didactic i organizarea materialului. Am acordat o atenie sporit obiectivelor de nvare,fixrii cunotinelor i autoevalurii, n acord cu principiile pedagogiei contemporane. Astfel,cursanii, ghidai de cadrele didactice, vor putea s-i organizeze mai bine i mai eficient studiulindividual sau n grup, mai adaptat propriilor nevoi de nvare i la ceea ce se ateapt de la ei ncadrul evalurii sumative.

Benzile laterale, i ele o noutate, conin elemente facilitatoare pentru nvatul bazat pedovezi, dar i o ncercare de spargere a tiparelor rigide de prezentare a materialului didactic,ncurajnd meditaia, reflecia, nvatul din curiozitate, discuia n grup, nvatul asistat decalculator i oferind unele sugestii pentru activitile practice. ntoarcerea unor file din istoriabolilor infecioase nu are alt menire dect de a sublinia c n spatele oricror date sau informaiitiinice prezentate au stat, i vor sta ntotdeauna, profesionitii, cercettorii, savanii, care au fosti ei cndva cursani, au avut preocupri diverse, medicale i extramedicale, au avut succese ieecuri, ntr-un cuvnt Oamenii.

Materialul iconografic, foarte bogat, este n parte creaie original sau a fost preluat de pediverse site-uri (n general, domenii publice sau educaionale, crora i aparine de drept), pe carei invitm pe cursai s le viziteze la adresele prezentate pentru a studia pe ndelete materialeleoriginale in extenso), rostul su principal fiind o susinere ct mai eficient a obiectivelor didacticei de nvare.

n timp, pn la o ediie urmtoare, vor surveni, fr ndoial, schimbri conceptuale i deabordare medical i antiepidemic, se vor modifica sau se vor nchide o parte din adresele web,dar permanenta documentare individual, ca i participarea la toate activitile organizate dedisciplina de boli infecioase, vor permite meninerea corect n actualitate.

Orice sugestii, observaii, critici constructive din partea celor interesai de acest curs suntnu numai binevenite, dar sunt i dorite pentru c vor fi, fr ndoial, i o surs deosebit de utilpentru viitoarele materiale educative.

Augustin Cupa

Cuprins

Sindromul Tucidide1. Bolile infecioase - o permanen planetar 1.1

Obiectivele nvrii 1.1I. TrecutulLa nceput au fost microbii 1.1i apoi, Omul 1.5nceputurile umanitii, nceputul bolilor infecioase 1.7Revoluia neolitic 1.8Tranziiile epidemiologice 1.9

Prima tranziie epidemiologic:agro-pastoralismuli urbanizarea 1.9A doua tranziie epidemiologic:boli cronicei degerative 1.11

II. Prezentul...A treia tranziie epidemiologic:boli infecioaseemergente i re-emergente 1.111. Boli infecioase emergente i re-emergente 1.122. Boli recent recunoscute/suspectate caavnd o etiologie infecioas 1.143. Boli produse de microbi rezistenila tratamentul etiologic 1.16

III. Viitorul bolilor infecioase 1.17Evaluare 1.22

2. Etiologia bolilor infecioase 2.1Obiectivele nvrii 2.1Relaiile dintre microorganism i macroorganismul uman 2.1Flora microbian normal a organismului 2.2Caracteristicile generale al claselor de microbi implicaten patologia uman 2.4Evaluare 2.10

3. Patogeneza bolilor infecioase 3.1Obiectivele nvrii 3.1Cadrul conceptual al patogenezei bolii infecioase 3.1I. Intlnirea microbului cu gazda 3.2II. Ataarea i ptrunderea microbilor n interiorul gazdei 3.3III. Multiplicarea i rspndirea microbilor n organismul gazdei 3.3IV. Conflictul microorganism-gazd 3.5

1. Factorii de agresiune microbieni 3.52. Mecanismele de aprare ale gazdei 3.83. Strategii microbiene de evitare/inactivare amecanismelor de aprare ale gazdei 3.16

V. Apariia leziunilor tisulare 3.16a. Mecanisme directe 3.17b. Mecanisme indirecte 3.171. Inflamaia 3.172. Imunopatologia 3.22

Alte efecte/rezultate ale infecieiFebra 3.22Erupiile cutanate 3.25Forme generale de manifestare a infecie 3.25Evaluare 3.32

4. Elemente de epidemiologie a bolilor infecioase 4.1Obiectivele nvrii 4.1Factorii epidemiologici determinani 4.1

VI

Factorii favorizani ai procesului epidemiologic 4.5Formele de manifestare a procesului epidemiologic 4.5Msuri generale de prevenire i combatere a bolilor transmisibile 4.7Evaluare 4.8

5. Laboratorul clinic n bolile infecioase 5.1Obiectivele nvrii 5.1Observaii generale preliminare 5.1Metode i tehnici de stabilire a diagnosticului etiologic 5.2Erori n utilizarea laboratorului clinic 5.8Evaluare 5.9

6. Principii de diagnostic n bolile infecioase 6.1Obiectivele nvrii 6.1Probleme generale 6.1Procesul de dezvoltare a diagnosticului unei boli infecioase 6.3Opiuni decizionale 6.5Evaluare 6.6

7. Principii de tratament in bolile infecioase 7.1Obiectivele nvrii 7.1.I. Combaterea agentului etiologic 7.2

Date generale despre antibiotice 7.2Clasificarea antibioticelor 7.2Mecanismele de aciune 7.4Reaciile adverse 7.4Rezistena microbian la antibiotice 7.6Elemente de farmacocinetic a antibioticelor 7.7Caracterizarea pricipalelor clase de antibiotice 7.9Principii de terapie antimicrobian 7.32Alegerea antibioticului 7.32Stabilirea schemei de tratament 7.34Laboratorul n conducerea tratamentului cu antibiotice 7.36Antibioticoterapia n situaii speciale 7.37Asocierea de antibiotice 7.39Profilaxia cu antibiotice 7.40Erori n folosirea antibioticelor 7.42Eecul terapeutic 7.42Medicaia antiviral 7.43Medicaia antifungic 7.47

II. Restabilirea macroorganismului gazd 7.51Tratamentul patogenic 7.51Tratamentul imunomodulator 7.52Tratamentul de susinere i corectare a dezechilibrelorfuncionale 7.55Tratamentul simptomatic 7.55

III. Tratamentul igieno-dietetic 7.56Evaluare 7.58

8. Infecii cu manifestri majore la nivelul tegumentelor i mucoaselor 8.1Obiectivele nvrii 8.1Aspecte generale 8.1I. Boli infecioase cu erupie generalizat 8.3

Scarlatina 8.3Rujeola 8.10Rubeola 8.15Exantemul subit 8.19Varicela 8.20Variola i vaccina 8.24Rickettsiozele 8.25

II. Boli infecioase cu manifestri cutanate localizate 8.31Erizipelul 8.31Herpes zoster 8.34

Infecii cu virus herpes simplex 8.38

VII

Evaluare 8.419. Infeciile tractului respirator 9.1

Obiectivele nvrii 9.1Introducere n bolile infecioase respiratorii 9.1I. Infeciile cilor respiratorii superioare 9.1II. Infeciile cilor respiratorii inferioare 9.4

Coriza acut 9.8Faringitele acute 9.11Difteria 9.14Gripa 9.21Gripa aviar 9.32Infecii cu adenovirusuri 9.36Infecii cu virusuri paragripale 9.39Infecii respiratorii produse de enterovirusuri 9.43Pneumonii 9.44Pneumonia cu Legionella pneumophila 9.47Pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae 9.50Febra Q 9.53Ornitoza-psitacoza 9.56Pneumonia cu Pneumocystis jiroveci 9.58Sindromul respirator acut sever (SARS) 9.61Tusea convulsiv 9.66

Evaluare 9.7210. Infeciile aparatului digestiv 10.1

Boala diareic infecioas (BDI) 10.1Obiectivele nvrii 10.1Aspecte generale 10.1Etiologie 10.2Patogenie 10.3Clinica i diagnosticul BDI 10.5Diagnostic 10.7Principii de tratament 10.9Dizenteria bacilar 10.15Febra tifoid 10.21Febrele paratifoide 10.28Holera 10.29Toxiinfecii alimentare 10.35Gastroenterite virale 10.41Alte diarei infecioase (Salmonella, E. coli, Campylobacter sp. C. difficile) 10.44Evaluare 10.57Infecia urlian 10.59Evaluare 10.64Hepatite acute virale (HAcV) 10.66Model general clinico-evolutiv i diagnostic al unei HacV 10.67Particularitile formelor etiologice de HVA 10.74I. Hepatite cu transmitere fecal-oral 10.74

I. a. Hepatita acut viral de tip A 10.74I. b. Hepatita acut viral de tip E 10.77

II. Hepatite acute virale cu transmitere predominent parenteral 10.78II. a. Hepatita acut viral de tip B 10.78II.b. Hepatita acut viral de tip C 10.84II. c. Hepatita acut viral de tip D 10.87II.d. Hepatita acut viral de tip G 10.89

Principii de tratament in hepatita acut viral 10.90Evaluare 10.94

11. Infecii ale sistemului nervos 11.1Obiectivele nvrii 11.1Aspecte generale 11.1Meningite 11.6Meningite acute bacteriene - forme etio-clinice 11.14

VIII

I. Meningite la nou-nscut 11.14II. Meningite bacteriene comunitare dup vrsta de nou-nscut 11.16

1. Meningita meningococic 11.162. Meningita pneumococic 11.183. Meningita cu H. influenzae tip b 11.20

Alte meningite acute bacteriene 11.21Meningite virale 11.23Meningite cronice 11.27Encefalite 11.32Rabia 11.41Poliomielita 11.46Botulismul 11.54Tetanosul 11.56Evaluare 11.63

12. Sindromul mononucleozic 12.1Obiectivele nvrii 12.1Aspecte generale 12.1Mononucelza infecioas 12.3Citomegaloviroza 12.12Toxoplasmoza 12.16Evaluare 12.23

13. Infecii la persoane cu mecanisme de aprare deficitare 13.1Obiectivele nvrii 13.1Definirea cadrului problemei 13.1I. Infecii la persoane cu deficite de aprare primare 13.2II. Infecii la persoane cu deficite de aprare secundare 13.3Corelaii ntre categoriile majore de PDAS i modificrilemecanismelor de aprare 13.4Corelaii ntre deficitele de aprare i etiologia infeciilor 13.4Elemente de evaluare, management i profilaxie 13.6Infecii la diverse categorii de PDAS 13.7I. Infecii asociate cu vrstele extreme 13.7

I.1. Nou-nscutul i sugarul mic 13.7I. 2. Vrstnicii 13.11

II. Infecii asociate cu malnutriia 13.14III. Infecii asociate cu suferine hepatice cronice 13.16IV. Infecii asociate cu diabetul zaharat 13.17V. Infecii asociate cu bolile maligne 13.19VI. Infecii asociate cu cateterele intravasculare 13.22VII. Infecii asociate cu dializa 13.24VIII. Infecii asociate cu tratamente imunosupresive 13.26IX. Infecii asociate cu consumul de substane recreaionale 13.28Infecia cu virusul imunodeficienei umane 13.34

Etiologie 13.34Patogenie i imunopatologie 13.36Epidemiologie 13.38Aspecte clinice asociate cu infecia cu HIV 13.43Clasificarea infeciei cu HIV la aduli (CDC, 1993) 13.49Diagnostic 13.49Indicaiile testrii i consilierea 13.51Aspecte particulare ale infeciei cu HIV la copii 13.53Infecia cu HIV la femei 13.58Tratamentul infeciei cu HIV 13.60Supravegherea activ a persoanelor infectate cu HIV 13.63Profilaxia primar a infeciei cu HIV 13.64

Evaluare 13.6814. Strile septicemice i ocul septic 14.1

Obiectivele nvrii 14.1Probleme conceptuale (septicemie, SIRS, sepsis) 14.1Elemente de fiziopatologie 14.3

IX

Sindromul rspunsului antiinflamator compensator (CARS) 14.4Atitutidine practic n faa unei stri septicemice 14.6Septicemia cu bacili gram-negativi aerobi 14.11Septicemia cu stafilococi 14.13ocul septic 14.15Sindromul ocului toxic stafilococic 14.17Sindromul ocului toxic streptococic 14.18Principii de tratament 14.18Evaluare 14.21

15. Zoonoze 15.1Obiectivele nvrii 15.1Aspecte generale (Importana problemei, clasificare, epidemiologie) 15.1Antrax 15.6Boala ghearelor de pisic 15.13Borelioza 15.15Bruceloza 15.19Leptospiroze 15.23Trichineloza 15.30Evaluare 15.34

16. Bioterorism, arme biologice, boli infecioase 16.1Obiectivele nvrii 16.1Definiia bioterorismului 16.1Istoric 16.1Ageni biologici folosii ca arme biologice 16.3Tipuri de atac bioterorist 16.5Elemente indicatoare pentru un atac terorist 16.6Rspunsul la atacul bioterorist 16.6Rolul medicului din reeaua primar n prevenireai combaterea unui atac bioterorist 16.6Antraxul de inhalaie (pulmonar) 16.7Variola 16.9Tularemia de inhalaie 16.11Pesta pulmonar 16.13Botulismul de inhalaie 16.15Evaluare 16.19

17. Infecii nozocomiale 17.1Obiectivele nvrii 17.1Aspecte generale 17.1Epidemiologie 17.2Clasificarea i clinica infeciilor nosocomiale 17.3Infecii nosocomiale virale 17.7Infecii nosocomiale fungice 17.8Profilaxia 17.8Evaluare 17.11

18. Boli infecioase asociate cu turismul internaional i imigraia 18.1Obiectivele nvrii 18.1Aspecte generale 18.1Probleme infecioase asociate cu turismul internaional 18.2Diareea turistului 18.5Malaria 18.5Leishmanioza 18.9Amibiaza 18.10Schistosomiaza 18.11Febrele hemoragice 18.12Evaluare 18.18Sindromul TucidideRspunsuri la evaluri

XSindromul Tucidide

n cartea a doua, capitolul 49, a Rzboiului Peloponesian, istoricul grec Tucidide a descriso boal care a decimat populaia din Atena n perioada 430-427 .Ch. (cca 300000 de mori, i.e.30% din populaie), nsui scriitorul supravieuind numai printr-o minune zeiasc teribilei epidemii(cf II.48).

Boala ncepea brusc cu febr (thermai), congestie (erythemata) i senzaie de arsur(phlogosis) a globilor oculari (dysodes). Faringele i limba bolnavului erau intens congestionate(haimatodes), iar respiraia era dezgusttoare (atopos) i fetid (dysodes).

n evoluie, simptomatologia se amplifica i se diversifica, aprnd strnuturi (ptarmos),rgueal (branchos) i tuse tenace (bex). Bolnavul mai putea prezenta vrsturi bilioase (chole)i spasme gastrice (spasmos). Tegumentele erau umede i livide, adesea cu vezicule sau pustule(phlyktaina). Temperatura corporal era att de ridicat nct bolnavul nu suporta hainele saulenjeria de pat, solicitnd n permanen ap rece pentru a-i domoli setea intens (dipsa). Mulibolnavi nu se puteau odihni (aporia) i prezentau insomnie (agrypnia) rebel.

Decesul survenea de obicei ntre a 7-a i a 9-a zi. La supravieuitori, suferina se extindeala intestine, aprnd ulceraii (helkosis) i diaree sever (diarrhoia). Nu rareori, bolnavii prezentaucontracturi ale extremitilor i afectarea organelor genitale (aidoia). Fotii bolnavi i puteau pierdevederea sau prezentau alterri ale memoriei (lethe).

Istoricul mai noteaz c animalele au fost i ele afectate de molim.

De-a lungul timpului au fost numeroase ncercri de identificare a teribilei maladii ateniene, fra se ajunge la un diagnostic de certitudine unanim acceptat.

Parcurgnd cursul de boli infecioase ai ansa s gseti soluia enigmaticei boli !

Tucidide (gr. , Thoukudds, cca 460-398 .Hr.), om politic i istoric grec,autor al unei ample cronici a Rzboiului peloponesiac, care a angajat Atena (ajutat deLiga de la Delos) i Sparta (mpreun cu aliatele ei) n cea de-a doua jumtate a secoluluiV .Cr.

Despre sindromul Tucidide:Olson, E., Hames, C., Benenson, A.S., Genovese, E.N. The Thucydides syndrome : Ebola dj vu ? (or Ebola reemergent?)

Emerg Infec. Dis 1996, 2, 15556.Retief , F.P., Cilliers, L. - The epidemic of Athens, 430426 BC. S Af. Med. J. 1998, 88, 5053.Langmuir, A.D., Worthen, T.D., Solomon, J. et al.- The Thucydides syndrome : a new hypothesis for the cause of the

plague of Athens. NEJM 1985, 313, 102730David , E.M.- The good and the bad dying indiscriminately: the Athenian plague reconsidered. Pharos of Alpha

Omega Alpha Spring 2000, 63, 47Holladay ,A.J. - The Thucydides syndrome: another view. NE JM 1986, 315, 117073

1. 1

Bolile infecioase- o permanen planetar

La sfritul cursului, absolventul trebuie :- s argumenteze permanena i importana bolilor infecioase n evoluia uman;

- s descrie caracteristicile evoluioniste alerelaiilor microbi - om;

- s defineasc particularitile bolilor infecioasen paleolitic i neolitic (revoluia neolitic - efecte asuprabolilor infecioase);

- s explice conceptul de tranziie epidemiologic is descrie comparativ prima i a doua tranziie;

- s aduc argumente n favoarea celei de a treiatranziii epidemiologice;

- s prezinte situaia actual n lume a bolilorinfecioase (emergene, re-emergene infecioase, bolicronice infecioase, expansiunea microbilor rezisteni);

- s cunoasc prioritile n cercetarea tiinific in activitile de prevenire i combatere a bolilor infecioase.

La nivel Planetar, bolile infecioase au reprezentat dintotdeauna componenta cea mai important a suferinei umane,depind de departe oricare alt cauz, inclusiv dezastrelenaturale i toate rzboaiele cu impact asupra condiiei umanedin cele peste 2 milioane de ani de evoluie.

La nceptul mileniului III, bolile infecioase continu sreprezinte, la nivel mondial, cauze majore de morbiditate imortalitate. n raportul Worldwatch Institute, din 2005, dedicatstrii de sntate a Planetei, se consemneaz c, n cursul anului2002, rzboaiele au realizat 0,3% din totalul deceselor, n vremece bolile transmisibile s-au fcut responsabile de 26%! Seestimeaz c, n toate rzboaiele purtate de-a lungul secoluluiXX, cumulativ, au murit 111 milioane de militari i civili, adic nmedie 1,1 milioane/an; bolile infecioase ns, omoar anual decca 14 ori mai multe persoane.

n zilele noastre, mor anual cca 2,3 milioane depmnteni prin 8 boli care ar putea fi prevenite prin vaccinare.Se apreciaz c n fiecare or bolile infecioase omoar cca1500 de persoane, cu precdere n rile cu resurse limitate.

Astfel, cu toate progresele senzaionale ale omenirii nconfruntarea cu lumea agresorilor microbieni (i.e. antibiotice,vaccinuri, msuri de igien i sanitaie), starea de beligeranpersist, i capt chiar aspecte noi, ngrijortoare.

I. TrecutulLa nceput au fost microbiiDac este greu de spus cu exactitate cnd a aprut

(sau a ajuns !) Viaa pe Pmnt, exist ns suficiente argumentec microbii, prin precursorii lor, sunt prezeni aici de cel puin 3,5

1

F 1.2. Arborele universal al vieii.

Rezultat din secvenionarea ss rARN, include treidomenii majore ale viului: Archaea, Bacteria i

Eucaryota.

Distana evoluionist ntre dou organisme esteproporional cu distana dintre sfritul unei ramuri la

un nod de la sfritul ramurii de comparat. Ex omul(HOMO) este mai aproape de porumb (zea) dect de

alge i evident n alt domeniu dect bacteriile.(www.textbookofbacteriology.net)

F 1.1. Primele cauze de deces prin boliinfecioase

(Klauke, 2002)

1. 2

Convertit la dimensiunea unui an calenderastic Ani anterior

(nu scal) Eveniment Cu ct timp nainte

Ora i data

Climatul actual; omul modern; mamiferele contemporane.

40 000 Glaciaiunea recent; variate specii umane; mamuii 6 minute 23,54 h 31 Dec

1 640 000 Specii apropiate de om, australopitecii. 4 ore 20 h 31 Dec 5 200 000 Maimuele se extind; apar savanele.

Se dezvolt rumegtoarele. 13 ore 11 h 31 Dec

23 300 000 Evolueaz familia hominide i maimuele. 2 zile 10 ore 14 h 28 Dec 35 400 000 nfloresc prosimienii; precursorii i primele maimue. 3 zile 17 ore 07 h 27 Dec 56 500 000 Primele primate (protoprosimienii). 5 zile 19 ore 05 h 25 Dec 65 000 000 Extincie 6 zile 19 ore 05 h 24 Dec Mamifere i psrile arhaice ncep s nlocuiasc

dinozaurii; plantele cu floare.

146 000 000 Domin dinozaurii; disemineaz mamiferele primtive; primele psri cu dini; broate i salamandre.

15 zile 16 Dec

208 000 000 Primatele timpurii (protoprosimienii). 22 zile 09 Dec 245 000 000 Extincie 25 zile 06 Dec Disemineaz reptilele i insectele. 290 000 000 Domin amfibienii; pduri de conifere.

Apar reptilele i insectele actuale 30 zile

01 Dec

363 000 000 Extincie 37 zile 24 Nov Domin petii; apar amfibienii 409 000 000 Primele plante de cmpie; petii cu mandibul; 43 zile 18 Nov 439 000 000 Extincie 45 zile 16 Nov Domin nevertebrale; primii peti cu mandibul 510 000 000 Extincie 53 zile 08 Nov

Domin nevertebrale; viermii, trilobiii etc.; Primele plante ?

Stratul de ozon format? 570 000 000 Extincie 59 zile 02 Nov Predomin unicelularele; primele multicelulare ca

nevertebrate

Explozia eukariotelor Nivel nalt de oxigen 800 000 000 Eukariote aerobe cu mitocondrii i cloroplaste ca

protociste fagocitate; 83 zile

07 Oct

1 500 000 000 Predomin formele unicelulare; se dezvolt oxigenul atmosferic

156 zile 26 Iul

1 800 000 000 Predomin unicelularele; cianobacteriile; algele roii 187 zile 24 Iul Apare oxigenul 2 000 000 000 Predomin unicelularele. 208 zile 03 Iun 2 700 000 000 Predomin unicelularele.

Primele eukariote (anaerobe fr mitocondrii). 281 zile 22 Mar

3 000 000 000 Prima dovad de via; prokariotele. 321 zile 20 Feb Prima form de via 3 400 000 000 3 500 000 000

Compui de carbon simpli gsii n roci din acest timp. 354 zile 10 Ian

Crusta permanent a oceanelor i atmosfer ofer condiii favorabile apariiei vieii.

Viaa devine posibil 4 000 000 000 4 600 000 000

Se formeaz planeta Pmnt.

15 000 000 000 BIG BANG To 0,0 01 Ian

T.1.1. Sinopsis cu cronologia principalelor evenimente din evoluia Viuluipe planeta Pmnt

Se observ precedena cu miliarde de ani amicrobilor fa de Homo Sapiens (cruia i aparin doar

cteva minute de la sfritul unui an din calendarul imaginar)al Evoluiei).

1. 3

miliarde de ani (v. T 1.1.), prokariotele fiind vreme de 500 demilioane de ani chiar singurii locuitori ai planetei. n timp, microbiiau ajuns s ocupe, singuri, toate niele fundamentale ale acesteia,mai mult dect tot restul formelor de via la un loc.

Apariia, cu cca 2 milioane de ani anterior, i evoluiaulterioar a hominidelor pn la Homo sapiens sapiens aupresupus o permanent competiie, nu neaprat i nu ntotdeaunadumnoas, uneori fiind vorba chiar de parteneriate reciprocavantajoase, ntre cele dou entiti: micro- i macroorganisme.

n evoluie, fiecare competitor i-a dezvoltat strategiiproprii de cooperare sau, dup caz, de confruntare cu anse dectig imediat sau pe termen lung.

Considerai, tradiional, dumanii nverunai ai omului(pe principiul Noi suntem buni, ei sunt Rul), asimilai cuputrefacia i boala, considerai forme primitive de via, microbiisunt n realitate o paradigm evolutiv diferit fa de celelalteentiti vii.

Probabil, primele bacterii au fost iniial anaerobe,consumnd din materia din jur (supa primitiv), ca prokarioteindependente, trind fr oxigen i mitocondrii, dar n condiiilecreterii concentraiei oxigenului atmosferic, s-au adaptat rapidnoii situaii dezvoltnd fotosinteza i alte mijloace de utilizare aenergiei solare pentru construcia propriei structuri.

Obligate s nfrunte, perioade geologice ndelungate,condiiile de mediu cele mai stresante (temperaturi extreme, pH-uri i condiii de umiditate variabile, anaerobioz etc), bacteriileau ctigat enorm n plasticitatea i flexibilitatea genetic. Pede alt parte ns, dei se confrunt i consum reciproc, attde numeroasele specii bacteriene, contribuie cu informaiegenetic la gsirea unor soluii ulterioare, succesele fiindtransmise descendenilor codificate genetic. Bacteriile au ajunss constituie, la scar planetar, o librrie uria cu soluiicumulate de cteva miliarde de ani, iar fondul informativ este npermanent mbogire. Astfel, microbii evolueaz n timp, iarctigtorii n confruntarea cu adversarii i pot prolifera rapidgenele de succes (informaia) i pot folosi aceste mbuntiri,cel puin pe termen scurt, pentru a trece eficient la o nou gazd.

Studii experimentale pe diverse bacterii au dovedit clarevoluia molecular rapid, urmat de schimbri extinse n genom. E.coli, de exemplu, n numai 4 ani de adaptare la un mediu n caremicrobii au primit zilnic nutrimeni, a prezentat modificri geneticesemnificative Divergena cu strmoii a crescut n timp, iar diversitateagenetic cu fiecare populaie. Divergene evoluioniste i diversificaregenetic se produc n mod asemntor chiar i n absena suportuluinutritiv , dar mai lent.

Diversele specii microbiene se remarc printr-oplasticitate genetic surprinztoare. Mutaiile spontane, carereprezint un aspect important, deloc neglijabil, sunt estompatede variaiile genetice induse de diverse provocri mutagenenaturale sau de artefacte (e.g. lumina solar, anticorpii, noxeleindustrializrii, antibioticele i chimioterapicele etc), iar microbiihaploizi pot imediat s-i exprime variaiile genetice. Schimburile

y Care este cea mai puternic forcare conduce evoluia uman? Uniispun c este mediul, alii argu-mentez c ar putea fi sexul. Dar

dovezi noi, extrem de incitante, pledeaz pentru unjuctor la care nu ne-am fi ateptat - microbii. Separe c bacteriile, virusurile i ali profitori carencearc s triasc n organismul nostru ne-aumodelat genomul ntr-o msur mult mai maredect ne-am fi putut vreodat imagina, i continus o fac i n prezent.

David Weatherallgenetician, Oxford Univ.

Dac majoritatea microbilor are o soartstrns legat de gazd, n mod deosebitvirusurile, unele bacterii, datorit capa-citii de a forma spori n condiii demediu vitrege, pot s- i pstreze,perioade ndelungate de timp, neal-terat, informaia genetic (n atep-

tarea unor vremuri mai bune!).

Cercettorii de la California PolytechnicUniversity au reuit s extrag dintr-un

chihlimbar vechi de 25 de milioane de ani oalbin, n stomacul creia au evideniat prezena

unor spori bacterieni, pe care i-au separat icultivat. Modelul genetic unic al bacteriei care s-a

dezvoltat este similar cu Bacillus sphaericus,microb ntlnit i la albinele moderne (cu rol n

digestie, i productor al unui antibiotic natural).

Early Creatures Are Found Intact, The New YorkTimes, 1993. Scientists Revive Very Old BacteriaEntombed In Extinct Bee, Associated Press, 1995

1. 4

genetice conduc la proliferarea mecanismelor de depire/atenuare a presiunii stressorilor i contribuie la diversitateaspeciilor. n plus, microbii beneficiaz de mecanisme de repararea erorilor (controlate la rndul lor genetic), dei unele speciisunt nalt mutante tocmai datorit nereparrii ADN-ului propriu.Pe de alt parte, plasmidele disemineaz larg n lumeamicrobian, putnd depi graniele fungiilor i bacteriilor.

Patogenitatea, toxicitatea, rezistena la sistemele deaprare .a. sunt legate de transferul lateral de informaiegenetic, nefiind limitate la nivelul unei singure clone proliferate.S-a dovedit c sistemele bacteriene de restricie sunt mult maipermisive la introducerea de ADN strin, probabil datorit unorcondiii n care doar modificarea genetic este soluiasupravieuirii.

S-a vorbit de o inteligen a microbilor, dar microbii,cel puin dup cunotinele actuale, nu tiu ce mutaii trebuie sefectueze ca rspuns la diverse provocri ale mediului; ns,mutaia de succes, odat realizat, este rapid transmisdescendenilor.

Relaiile microbilor cu lumea Viului sunt surprinztor decomplexe, desfurate pe o palet foarte larg, de la indifereni ignorare pn la agresivitate fatal . Dificultile deprevizionare a relaiilor din lumea microbian sunt recunoscute.

Iat cteva exemple. n urm cu 2,5-3 miliarde de ani,eukariotele primitive anaerobe au fost invadate de bacterii cu capacitioxidative, care au devenit mitocondriile regsite azi n toate celulelespeciilor eukariote (i au constituit premiza evoluiei multicelulare,tisulare). Un alt exemplu: n genomul uman sunt integrate 4-500 deretrovirusuri umane endogene (HERV), probabil dinainte de separareaHomo sapiens de restul liniei hominidelor. Prezena HERV, implicate nmodificrile genetice, face posibil duplicarea genelor, diversitateaalelelor i polimorfismul, care probabil influeneaz nivelul de diversitateal genelor umane polimorfe, ca cele din complexul major dehistocompatibilitate, MHC (la genele MHC clasa II s-au identificatHERV i uniti repetitive terminale HERV). De asemenea, exprimareagenelor HERV ar putea produce imunosupresia timpurie din sarcin,care permite pstrarea produsului de concepie; imunosupresiatranzitorie din timpul diferenierii sinciio-trofoblastului ar putea explicaun posibil avantaj adaptativ n evoluia mamiferelor placentare.

Originea virusurilor nu este cunoscut, dar este sigurc ele interacioneaz cu genomul gazdei n diverse feluri (v. iexemplele anterioare): particulele pot prsi oricare genom,devenind entitii vii libere (uniti replicative autonome,independente n celulele gazdei) i pot reintra n genom (caretrovirusurile), repetnd acest ciclul de numeroase ori. Evoluialor este ns greu, dac nu imposibil, de anticipat pe termenlung, oricnd fiind posibile limitri, unificri, bifurcri saureemergene de noi specii.

Microbii, s-a spus pe drept cuvnt, au o abilitate specialde a mbolnvi omul, a-l omor i chiar s-i recicleze n geosferrmiele pmnteti. Pe termen lung ns, interesul specieieste ca gazda s supravieuiasc, domesticirea gazdei aprndca o strategie mult mai util. Mitocondriile la eukariote (la plante,cloroplastele) sunt exemple de succes microbian n procesul de

...la primii pai pe Lun,

Permanena microbilor

De la primii pai ai hominidelor(site-ul arheologic Laetoli/Tanzania) ...

Omul a fost n permanen nsoit, supravegheat(i modelat) de lumea microbilor!

1. 5

endosimbioz. La polul opus se situeaz insuccesul modificrilorcelulelor canceroase de ctre microbi, cu pierderea gazdeifurnizoare de nutrimeni. ntre ele se situeaz strategia unorparazii de a fora intrarea n gazd cu producerea unor fenomenetoxice locale pentru depirea aprrii gazdei, urmate detemperarea virulenei.

i apoi, Omul

Cu cca 55 milioane de ani anterior, n aceast lumemicrobian complex, au aprut primele primate (proto-prosimienii), iar acum 6 milioane de ani s-au desprins maimueleantropoide de hominini. Primii hominizi primitivi (mers biped,creier mic, dini mari, niciun fel de unelte de piatr) se vordiversifica de-a lungul ctorva milioane de ani, pentru ca Homosapiens s se rspndeasc mai apoi din Africa (cf. modeluluiout of Africa) n regiunile nvecinate, ajungnd n cele din urmn Australia, Europa i cele dou Americi (probabil pn la 60 000,40 000 i respective 15 000 de ani n urm). Studiul ADN-uluimitocondrial sugereaz c singurul strmo comun alcontemporanilor n via a trit n Africa anterior cu cca 171 000de ani (Eva mitocondrial).

Pe toat durata acestei evoluii, strmoii notri i-audezvoltat i au vehiculat cu ei propria flor endogen, dar idiverse specii parazitare, trind permanent noi i noi experienemicrobiologice. Omul a ajuns s gzduiasc mai muli ageniinfecioi dect oricare form de via studiat, i pentru c aintrat n lume nzestrat cu mecanisme de aprare complexe,unele nscute (vechi de cnd lumea vie!), altele dobndite iperfecionate n evoluia sistemelor vii complexe, superioare.

Rspunsul imun adaptativ (anticipativ) a aprut destulde recent, fiind construit pe mai vechiul filogenetic rspuns imunnnscut, de care este controlat i susinut. n absena rspunsuluiimun nnscut, rspunsul anticipativ ofer o protecie slab (faptevident la pacienii cu granulocitopenie).

Imunitatea nnscut a aprut nainte de separarea verte-bratelor de nevertebrate. Ultimul strmo comun al insectelor imamiferelor a trit cu mai bine de 500 milioane de ani anterior. n acelevremuri s-a produs divergena fundamantal ntre fiziologia insectelori animalelor: aprarea nscut bazat pe peptide antimicrobiene lainsecte i inflamaia mediat de citokine la mamifere. Multe organismemulticelulare depind exclusiv de sistemul de aprare nnscut, careacioneaz fr expunere anterioar la microb, intervine instantaneu iofer protecie fa de o gam larg de agresori.

Fagocitul, prezent la toate animalele existente i care, probabil,a existat de asemenea la majoritatea speciilor disprute, ofer un sprijinn trasarea dezvoltrii unei componente majore a sistemului de aprarede-a lungul timpului evoluionist (geologic). Fagocitoza fiind tot attde veche ca viaa animal nsi, este probabil ca arsenalul fagocitars fie la rndul su la fel de vechi.

Protistele, plantele i animalele au dezvoltat ns sisteme deaprare nnscut mult mai diverse i eficiente. Strmoii vertebratelorau folosit componentele complementului, inhibitori de proteaz,proteine de legare a metalului, proteine de legare a carbohidrailor i

venim dup un lung ir de eecuri. Suntemmaimue antropoide, un grup care era aproapes dispar cu cincisprezece milioane de ani n

urm n competiia cu maimuele mai bineproiectate. Suntem primate, un grup care

aproape a disprut cu 40 de milioane de ani nurm n competiia cu roztoarele mai bine

proiectate. Suntem cordate, o categorie care,cu 500 de milioane de ani n urm, n

Cambrian a supravieuit pe muchie de cuit ncompetiia cu artropodele, care nregistraser

un succes strlucitor. Succesul nostruecologic vine mpotriva unor anse absolut

modeste

Ridley, M. - Genome: The autobiographyof a species in 23 chapters.2000, HarperCollins Publishers,New York, NY

1. 6

alte molecule plasmatice ca ageni umorali de aprare. Imunocitele cureceptori Toll-like erau nzestrate cu un repretoriu de comportamentedefensive - producia de radicali de oxigen toxici i de oxid de azot,peptide antimicrobiene i enzime litice.

Multe din componentele rspunsului nnscut al never-tebratelor au fost pstrate i joac un rol esenial n funcionareasistemului imun al vertebratelor (ex. omologul uman al proteinei Tollntlnit la Drosophila, care induce activarea limfocitelor T umane naivedup recunoaterea unor produi microbieni).

Capacitatea de autoprotecie fa de microbii i paraziiipotenial patogeni, ca i fa de neoplazii (imunocompetena) aaprut timpuriu n evoluia vieii. Imunocompetena presupuneexistena unor celule i molecule care recunosc i neutralizeazagresorul, iar organismele eukariote posed astfel de componenteeseniale.

Trecerea filogenetic de la sistemul imun al nevertebratelorla cel al vertebratelor este marcat de apariia imunitii adaptative.Diversitatea sistemului imun adaptativ depete ca magnitudinenumrul total de gene al unui individ

La originile sale, braul adaptativ (limfoid) al sistemului imunal vertebratelor a fost subordonat braului aprrii nnscute. Existdovezi c sistemul imun nnscut i impune experiena evoluionistlimfocitelor, instruindu-le pentru declanarea unui tip de rspunsadecvat. Astfel, limfocitele, nzestrate cu capacitatea nou de a producereceptori capabili s recunoasc specific o gam larg de epitopi, seasociaz arsenalului complex, competent i diversificat al mecanismelorde aprare nnscute, care pot astfel s-i exercite mai bine funciile.

Vertebratele cu mandibul posed un sistem imun adaptativ(anticipativ) bazat pe moleculele complexului major de histo-compatibilitate (MHC), receptorii celulelor T (TCR) i imunoglobulinesau receptorii celulelor B (Ig sau BCR), denumite de imunologi sfntatreime. n cadrul sistemului de aprare, pe lng tripleta fundamental,mai acioneaz mii de alte molecule, n absena crora sistemul deaprare ar suferi serios. O parte important din genomul uman privete,direct sau indirect, mecanismele de aprare fa de toate tipurile deagresori

Conflictul dintre microb i macroorganism este omniprezentde-a lungul tuturor formelor de via, dar numai vertebratele posedun sistem imun adaptativ (anticipativ), care devine astfel atributuldefinitoriu al mecanismelor de aprare ale acestora. Sistemele de aprareale vertebratelor au un grad avansat de omogenitate: de la petiicartilaginoi la mamifere, sunt prezente, ntr-o form sau alta, toateelementle sistemului imun. Toate vertebratele au capacitatea de adistinge selful de non-self; broatele, petii i omul au esuturi limfaticedifereniate, dezvoltate, afieaz la suprafaa celulelor molecule aleMHC clasa I i II, au celule B productoare de anticorpi cu o gamlarg de specificiti de legare a antigenului.

Conservarea de-a lungul evoluiei a sistemului imun lavertebrate este dovada plasticitii, desenului elegant i soliditiifuncionale n att de diversele ecologii ale bolilor infecioase n lume.Sistemul imun s-a conservat att de bine (spre deosebire de alte sistemefiziologice care s-au adaptat specific strmilor mamifere i hominide),probabil i datorit faptului c desenul sistemului de aprare al gazdeise bazeaz pe proprieti funcionale mediate specific ontogenic, carerepet ele nsele procesul evolutiv la nivelul individului n care opereaz.

Bayne, J. C. - Origins and EvolutionaryRelationships Between the Innate and AdaptiveArms of Immune Systems Integ Comp Biol., 2003,43(2), 293-99 icb.oxfordjournals.org/cgi/reprint/

Karlen, A - Man and Microbes,Disease andPlagues in History and Modern TimesG.P. Putnams Sons, New York, 1995

Kimbrell, D. A., Beutler, B.- The EvolutionAnd Genetics Of Innate Immunity Nature 2001, 2,256-67 www.nature.com/reviews/genetics

Klein , J. - Did Viruses Play a Part in theOrigin of the Adaptive Immune System ( adaptiveimmune system / vertebrates / RAG / MHC /evolution ) Folia Biologica (Praha), 2004, 50, 87-92

Papadopoulos, D. et al - Genomic evo-lution during a 10 000-generation experiment withbacteria Proc Natl Acad Sci U S A 1999, 30, 96(7),380712

Stringer, C., Andrews, P.- Istoria completa evoluiei umane (trad. rom), Ed. Aquila, 2006

Woolhouse, M.E., Gowtage-Sequeria, S.-Host range and emerging and reemerging patho-gens. Emerg Infect Dis 2005, 11 (12), 1842-

1. 7

Toate vertebratele adevrate prezint celule clar identificabileca limfocite i pot efectua funcii de celul T (ex. respingerea grefei) idovedesc capacitatea celulelor B de a sintetiza i secretaimunoglobuline. Ganglionii limfatici adevrai nu sunt prezeni lavertebratele mai primitive dect mamiferele, dar psrile posed agregatede esut limfatic cu funcie similar.

Oamenii posed 5 izotipuri de imunoglobuline: molecula deIgM este prima care apare ontogenetic, i prima aprut filogenetic.Ciclostomele, rechinii i unii peti osoi prezint exclusiv IgM, psrileposed IgM i IgA. IgG similare celor ntlnite la om i la mamifereleadevrate se mai ntlnesc numai la membrii subclaselor de mamifereplacentare, marsupiale i mamiferele poikiloterme ovipare. Naturaexact a precursorilor elementelor specifice ale sistemului imun nevoluie rmne de stabilit, dar evenimentele genetice i celulare careau condus la capacitatea de recunoatere imun specific, diversificarei reactivitate au aprut timpuriu n evoluia vertebratelor.

Omul este nzestrat cu un sistem de aprare puternic,peste 5 % din genomul uman este destinat funcionrii sistemuluide aprare (nnscut i adaptativ). Dar sistemul imun s-amodificat foarte puin de la originile sale la vertebratele timpurii(cca 200000 ani anterior). n intimitatea sa, imunitatea este unproces darwinist - o diversificare randomizat a leucocitelorcare sunt pregtite n colectiv pentru o confruntare pe duratavieii cu agresori impredictibili. Deoarece confruntrile au loc nsoma gazdei, rezultatele pozitive ale confruntrilor nu rmnconsemnate genetic i n consecin nu sunt transmise urmailorgazdei.

Unele modificri genetice umane dezvoltate n timpconfer protecie fa de unele boli infecioase, cum este cazulhemoglobinopatiilor heterozigote cu efecte protectoare fa demalarie, dar cu un efect pervers ns: homozigotismul aduce cusine greaua povar a siclemiei.

Rspunsurile adaptative la presiunile exercitate de mediu potinfluena genomul, morfologia i chiar comportamentul primatelor.Microbii au fcut parte, de mii/milioane de ani din mediul primatelor iarvariaia n susceptibilitate la infecie i boal observat la primatesugereaz c genomurile unora sunt mai bine adaptate pentru co-existena cu anumii microbi.

nceputurile umanitii, nceputul bolilorinfecioase

La nceputurile lor, oamenii au trit n mici grupurinomade, de culegtori-vntori. Acetia erau mai nali dectdescendenii lor sedentari, aveau o diet preponderent vegetal,cu puine proteine animale i o durat medie de via de 40 deani.

Grupurile umane se aflau ntr-o continu deplasare,pendular, circular chiar, n limitele unui anumit teritoriu, sezonier, nfuncie de anotimp i de animalul vnat; acest fenomen, evident ncla nivelul paleoliticului mijlociu, l prezint pe omul primtiv nu ca unnomad propriu-zis, ci mai curnd ca un seminomad: n pofida realelorsale deplasri, oamenii se menineau, totui, n limitele unui anumitteritoriu, care poate fi chiar conturat.

F 1.3. Pduchele de cap a fost ntre primeleparazitoze ale omului din Paleolitic.

O serie de studii au confirmat c pduchelecimpanzeului i cel al omului au suferit odivergen n urm cu 5,6 milioane de ani

(consistent cu dovezile divergenei cimpanzeilori oamenilor dintr-un strmo comun).

Unele mijloace de combatere se menin de sutede ani aceleai (un pipeten egiptean din sec VI i

actualul piepten ignesc)

1. 8

Fiind organizai n grupuri mici, dipersate, ntr-opermanent micare n spaiu, oamenii din Paleolitic nu ofereauun suport eficient microbilor transmisibili, obinuit ntlnii ncomunitile dense sedentare, n special celor care aveau caunic gazd omul i o evoluie endemo-epidemic.

n procesul de adaptare la mediu, strmoii notri s-auconfruntat cu dou categorii de boli:

- boli produse de organisme deja adaptate hominidelor,cu care au stabilit relaii pe termen lung, acestea devenindadevrate moteniri de familie, cum ar fi paraziii intestinali(ex. Enterobius vermicularis), ectoparaziii (Pediculushumanus) sau unii enteropatogeni, ca Salmonella sp.

- unele boli trecute accidental de la animale la om(zoonoze) prin nepturi sau dejecte de insecte, mucturi sauzgrieturi de animal, n timpul pregtirii i consumului crnii :tripanosomiaza, trichineloza, tularemia, leptospirozele,tuberculoza, rabia .a.

Bolile s-au diversificat pe msur ce primii oameni auexploatat noi i noi nie ecologice, ca i prin trecerea de laclimatul glaciar la cel al perioadelor interglaciare, precum i prinMarea Deplasare dinspre Africa spre Asia i Europa.

Revoluia neoliticAcum cca 14 000 de ani, la sfritul perioadei glaciare,

vremea s-a nclzit, hrana a devenit, dup mii de ani, relativ maiabundent. Spre 10 000 .Cr., oamenii ncep s devin mai stabili,domesticesc animale (capre, oi, vite, porci), selecteaz i cultivanumite cereale (gru, secar, ovz) pentru hrana unor grupurimari, pe care nva s le depoziteze i pstreze peste iarn. njurul anului 7 000 .Cr. agricultura i creterea animalelor devinocupaiile principale n Orientul Mijlociu, dar i n ampl extinderen sudul Europei i n nordul Africii. Schimbrile produse naceast perioad vor conduce la o cretere a populaiei de 10-50 de ori fa de cea din paleolitic, precum i la modificriimportante, cu implicaii sociale, economice, ecologice, spiritualei de sntate, cu rsunet pn n zilele noastre.

Starea de sntate a populaiei va fi influenat decisivde coexistena, pentru prima oar n istorie, ntr-un acelaiperimetru stabil, a unor grupuri mari de oameni, animale, reziduurifecaloid-menajere i gunoaie. Aceasta a permis selectarea unormicrobi cu transmisibilitate interspecii s afecteze pentruprima oar un numr mare de oameni.

Bolile infecioase emergente, att de discutate -justificat!- n prezent, au nsoit in facto omul pe tot parcursulevoluiei sale, cu precdere dup apariia agriculturii. Incidenabolilor infecioase a crescut semnificativ prin dezvoltarea unorcondiii favorizante:

- sedentarismul, la care a obligat activitatea agricolalimentar deliberat, a nlesnit extinderea bolilor parazitare princontactele mai strnse cu reziduurile fecaloid-menajere (pe cndculegtorii-vntori se deplasau permanent, lsnd n urm acesterezervoare de microbi !); aezrile umane s-au organizat napropierea surselor de ap, care erau cu uurin expusecontaminrii microbiene.

- domesticirea animalelor a oferit un suport i un vectoreficient pentru zoonoze (iclusiv prin roztoarele atrase dedepozitele de hran); produsele de origine animal folosite n

Tranziia epidemiologic (TE)

Concept n demografie, formulat deOmran Adnan, n 1971, care se refer la schim-barea modelului dominant de boal ntr-ocomunitate, de la boli infec ioase spre bolidegenerative; de ex. TE se produce ntr-o ar pemsur ce aceasta se dezvolt economic i semodernizeaz.

Clasic se disting 2 tranziii:Prima TE, legat de trecerea omului de

la stadiul de culegtor-vntor la cel de productorde hran, sedentar, este dominat de boliinfecioase i parazitoze.

A doua TE, asociat perioadei post-industrializare, din rile dezvoltate, cu un controlmai eficient al bolilor infecioase, este carac-terizat de o cretere semnificativ a bolilorcronice, non-infecioase, degenerative; conco-mitent, rile n curs de dezvoltare continu s fieafectate n principal de bolile infecioase.

Exist sufic iente argumente pentru asusine apariia, n contemporaneitate, a unei atreia tranziii epidemiologice, reprezentat deemergena i re-emergena bolilor infecioaseacute, extinderea bolilor cronice infecioase i acelor provocate de microbi rezisteni la antibiotice.

Omran, R. A. The Epide-miologic Transition. A Theory of theEpidemilogy of Popultion Change

2005 Milbank Quarterly, 83, 4, 731-57 (reproducereintegral a textului original din 1971).

Armelagos, J.G., Barnes, K.C., Lin, J. Disease in human evolution: the re-emergence ofinfectious disease in the third epidemiologicaltransition AnthroNotes, 1996, 18,3, 1-7

Barrett, R., Kuzawa, W.C., McDade, T.,Armelagos, J.G. Emerging and Re-emergingInfectious Diseases: The Third EpidemiologicTransition Annu Rev Anthropol 1998, 27, 247-71

1. 9

alimentaie i n gospodrie (lapte, carne, piele, ln .a.) auputut fi la originea unor mbolnviri de bruceloz, tuberculoz,antrax, febr Q .a.

- despduririle, irigaiile au favorizat circulaia intens aunor vectori de tipul narilor anofel i extinderea malariei i aschistosomelor bilharziozei. Unii vectori transmitori ai febreigalbene, tripanosomiazei s-au adaptat sngelui uman.

- utilizarea dejectelor umane i animale ca ngrmintenaturale a contribuit la extinderea diareii infecioase.

Multe din bolile nou aprute sau extinse (emergente)n neolitic (ex. tuberculoza, rujeola, gripa, rabia, salmonelozale,malaria, diverse parazitoze digestive), cu toate progreselemedicinei, se regsesc n populaia Lumii contemporane, cu toateefectele lor negative.

Tranziiile epidemiologice

Prima tranziie epidemiologic- agro-pstoritul i urbanizarea

Bolile infecioase au nsoit omul pe tot parcursul evoluieisale, cu precdere dup apariia agriculturii, cnd, aa cum s-aprecizat, s-au creat condiii favorabile pentru apariia idiseminarea unor variai ageni patogeni.

Mai merit reinut c, schimbarea alimentaiei (i.e.trecerea agricultorilor la o alimentae mai monoton n nutrimeni)a antrenat malnutriia i carene de oligominerale (desigur,amplificate de concomitena unor parazitoze), oferind terenuripropice unor variate grefe infecioase.

Dezvoltarea oraelor, iniial n Orientul Mijlociu, apoi pecelelalte continente, a fcut ca, printr-o urbanizarea suficientde larg a populaiei, s apar condiii favorabile suplimentarepentru evoluia endemic a unor boli. Or, starea de endemiepoate oricnd genera epidemii severe cu afectarea (prin migrare,cltorii, comer etc.) altor grupe populaionale, aa cum a fostcazul Ciumei Negre, din secolul XIV, care a omort aproximativ

F1.4. Micile grupuri de vntori-culegtori, ncontinu micare pentru cutarea hranei, nu

ofereau un suport bun pentru implantareainfeciilor endemo-epidemice; caracteristice erau

parazitozele i zoonozele sporadice..

F 1.5.Odat devenit pstor-agricultor sedentar,riscul infecios a crescut considerabil pentru Om,n bun parte i din cauza modificrilor de mediupe care le-a produs pe msura extinderii speciei

i a creterii standardelor de via.

1. 10

un sfert din populaia Europei. Deci, prima tranziie epide-miologic este dominat de boli infecioase endemo-epidemice.

Marile contacte ntre centrele de civilizaie, ncepute cu 2500de ani n urm, au nlesnit schimburile de boli i au acceleratdiseminarea lor. Cltoriile transoceanice dup secolele XIV iXV au dus la un schimb mai intens: ciuma bubonic din Asia nEuropa, variola, rujeola i gripa din Europa n America, la schimbcu o spirochetoz care avea s devin sifilisul de nimeni asumat(de unde i numeroasele denumiri cu implicarea adversarului:boala de Neapole, boala francez, boala polonez, boala chinez,boala cantonez .a. ).

n vremea Imperiului Roman, drumurile comercialelegau Europa, Asia i Africa ntr-un uria mediu de culturpentru microbi - milioane de romani a fost omori n 15 ani,cnd variola a ajuns la Roma n secolul II (molima luiAntonius, 165-180 d.Cr.). La jumtatea secolului al VI-lea

d. Cr., ciuma bubonic lovete pentru prima oar puternic Europa(ciuma lui Justinian, 542-543 d.Cr.); dup zece secole, Y. pestisavea s revin ucigtor (Moartea Neagr), datorit noilordrumuri comerciale cu China, pe care vor ajunge din AsiaCentral n Europa, blnuri de animal infestate cu purecii-vectorai bacilului. n timpurile moderne, drumul tirurilor de-a lungulcoastei de est a Africii a favorizat circulaia HIV ntre populaialocal, prostituate, oferi, iar prin comportamentul permisiv sexualdin anii 60- 70, diseminarea intra- i intercontinental.

Aadar, procesul de cunoatere a Lumii, urbanizarea iindustrializarea au condus la intensificarea schimburilor depersoane i bunuri, la migrarea forei de munc (liber sau prinsclavie), marile drumuri comerciale fiind i culoare de circulaiea microbilor dintr-o regiune n alta (evolund, adaptndu-se, larndul lor, noilor condiii ntlnite). Revoluia industrial, nceputcu 2 secole anterior n Europa, ca i marile conflagraii mondiale,au adus cu ele importante modificri ecologice i sociale, careau favorizat rspndirea variolei, tifosului, tuberculozei, rujeolei,gripei, pneumoniilor .a.

n acelai timp, industrializarea i progresele tehnologice

Pandemii istorice0 Ciuma neagr din Evul mediu (sec. XIV),importat n Europa, favorizat de creterearezervorului, obolanul, n oraele n extindere0Holera, din antichitate, siflisul din secolul XV nEuropa, urmnd deplasrile unor grupuri umanemari0Malaria i febra tifoid0Tuberculoza - a decimat populaia urban nsec XIX0 Variola omniprezent, scarlatina, rujeola,difteria (bolile copilriei, aproape tot secolul XX nEuropa)0Gripa spaniol la nceputul secolului XX

F 1.6. Colapsul populaiei native din Mexic n secXVI. Cocoliztli nume dat de amerindieni unei

boli cu totul nou pentru ei = gripa.

Revista Boli Infecioase Emergente, a CDC/USA

www.cdc.gov/ncidod/EID/

1. 11

au permis dezvoltarea tiinelor fundamentale n general, a celormedicale n particular, o cunoatere mai bun a bolilor i aepidemiologiei acestora. mbuntirea condiiilor de via i agradului igienico-sanitar individual i comunitar, apariiachimioterapicelor, antibioticelor i vaccinurilor, au facut ca lumeaoccidental dezvoltat s apar mai puin penetrabil la marileflageluri infecioase, pe primul plan, n vitrina patologiei, fiindetalate diverse suferine non-infecioase.

A doua tranziie epidemiologic- boli cronice i degerative

Apariia celei de a doua tranziii epidemiologice caracterizat de creterea bolilor cronice i degerative (HTA,diabet, obezitate, colagenoze, boala Alzheimer, cancere .a.),este legat tocmai de progresele tehnico-tiinifice, de prelungireaduratei de via, precum i de controlul relativ bun al bolilorinfecioase tradiionale. De aici, i un sentiment de siguran,de sfidare arogant i minimalizare a pericolului bolilorinfecioase de ctre autoritile din Lumea Occidentaldezvoltat.

Pe la mijlocul anilor 60, o nalt autoritate guver-namental american, cu responsabiliti n domeniul sntiipublice, spunea c a venit vremea s nchidem cartea desprebolile infecioase i s ne ndreptm toat atenia naional (idolarii) spre ceea ce se numete Noua dimensiune a sntii:bolile cronice. n anii care au urmat, America, dar i multe alteri dezvoltate economic, a fost copleit de o gam larg deboli infecioase emergente, ntre care boala legionarilor, sindromulocului toxic, SIDA, boala Lyme, encefalita West Nile, SARS.a. Se confirmau afirmaiile fcute cu decenii n urm deautentici oameni de tin: n domeniul viului, nimic nu estedefinitiv.

n ultimele decenii ale secolului XX, venise vremeaemergenelor i re-emergenelor infecioase!

II. Prezentul...

A treia tranziie epidemiologic boli infecioase emergente i re-emergente

Apariia sau reapariia unei boli este rezultatul interaciuniidintre modificrile sociale, demografice i de mediu, ntr-uncontext ecologic global, n care adaptarea i genetica microbiansunt influenate de presiunile exercitate de comerul i turismulinternaionale, de transformrile tehnologice, de deficienele nsistemele de sntate public, modificrile ecologice (F1.7.).

n prezent asistm la un adevrat mozaic de boliinfecioase, n care coexist:

- boli infecioase caracteristice primei perioade detranziie epidemiologic (ex. tuberculoz, sifilis, malarie);

- boli infecioase emergente, re-emergente;- boli anterior cunoscute, cu etiologie infecioas

recent identificat/suspectat;

F1.7. Modelul convergenei determinaniloremergenei bolilor infecioase - zona central

reprezint zona de convergen a factorilorasociai cu emergena bolilor infecioase;periferia alb a acestuia reprezint datele

cunoscute despre factorii de emergen, nvreme ce zona neagr pe cei necunoscui.

Actorii principali n procesul de emergen/re-emergen sunt microbii i gazda uman.

Interaciunea dintre acetia este influenat deintervenia altor determinante ale emergenei:factori genetici, biologici, ecologici, de mediu,

sociali, politici, economici, culturali.(dup IOM, AAP, 2003)

1. 12

- boli provocate de microbi rezisteni la antibiotice.

1. Boli infecioase emergente ire-emergente

Dei boli infecioase noi au aprut permanent n evoluiaumanitii, conceptul modern de emergen-reemergen s-aconturat la nceputul anilor 90 din secolul trecut.

DefiniiiO boal infecioas este considerat emergent dac

este de apariie recent, se manifest (devine vizibil) ntr-omanier nou sau inedit,se propag rapid i potenial poate aveaun impact medical local, regional sau internaional. Boalaemergent trebuie distins de creterile aparente ale incideneiunor boli prin ameliorarea recent a metodelor de diagnostic ide depistare i/sau a modalitilor de supraveghere epidemiologici/sau prin sporirea mediatizrii.

Termenul nu trebuie folosit fr menionarea coordo-natelor temporo-spaiale corespunztoare.

Boli infecioase re-emergente sunt entiti nosologicecunoscute, care au reaprut, adesea sub o form diferit, ngeneral mai sever, dup un declin semnificativ al incidenei,precum i boli cunoscute care depesc, mai mult sau mai puinrapid, fluctuaiile medii cunoscute (ex. epidemii cu salmonelle,BTS prin modificri de comportament sexual, encefalita WestNile n bazinul mediteraneean n 2000-2001).

Incidenn ultimele 3 decenii, 37 de noi ageni patogeni au fost

identificai ca ameninri morbide pentru om, i se estimeaz c12% din microbii patogeni cunoscui au fost recunoscui caemergeni sau reemergeni.

Factori cauzali i favorizaniCauzele emergenei i re-emergenei bolilor

infecioase sunt numeroase, cu ponderi variabile, adeseaacionnd intricat:

Factori umani i de mediu - sunt numeroi: schimbrileclimaterice - renclzirea planetei; modificrile diversitiibiologice, globalizarea; comportamentul uman; comerul, turismuli transporturile internaionale; rzboaiele i conflictele armate;migraiile umane i animale; urbanizarea; managementul surselorde ap; zootehnia i agricultura intensive; modificarea vectorilor;managementul reziduurilor fecaloid-menajere, spitaliceti iindustriale; deficienele n sistemele de sntate public;

Factori medico-sanitari: tehnicile invazive de diagnostici tratament; securitatea transfuzional; extinderea chimioterapieii a tratamentelor imunosupresive; antibioticoterapia abuziv;insuficiena politicilor i strategiilor de prevenire (discontinuitin programele de vaccinare, de ex.) i combatere a bolilorinfecioase; programe indecvate de lupt antivectorial.

Factorii legai de microbi: apariia unor variante noi,cu patogenitate diferit, sau chiar a unor microbi anteriornecunoscui (HIV-1980, Hendra 1994, Nipah- 1999, SARS-CoV n 2003) ; producia de toxine noi; modificri antigenicemajore (cazul pandemiilor de grip); lipsa vacinurilor pentru noile

GRUP I Microbi i boli nou-identificate n ultimele doudecenii

AcanthamebiazaLyssavirusul liliacului australianBabesioza, atipicBartonella henselaeEhrlichiozaEncephalitozoon cuniculiEncephalitozoon hellemEnterocytozoon bieneusiHelicobacter pyloriHendravirus sau virusul bolii ecvineVirusul hepatitic CVirusul hepatitic EHerpesvirus uman 8Herpesvirus uman 6Boala LymeMicrosporidioza

GRUP II Microbi re-emergeni

Enterovirus 71Clostridium difficile (din iunie 2006)Coccidioides immitisVirusul urlian (din iulie 2006)Bolile prionice (encefalopatiispongiforme)Streptococcus, grup AStaphylococcus aureus

GRUP III Microbii potenialutilizabili n bioterorism

- categoriile A, B i C

- v. capitolul 16

Boli infecioase emergente i re-emergente(NIAID, SUA, 2006)

1. 13

variante microbiene; introducerea microbilor, prin purttori saubolnavi, umani sau animali, n regiuni pn atunci indemne.

Factori legai de vectori: schimbarea climatului i aregimului vnturilor, deplasrile rezervorului animal; interveniaunor mecanisme antropice n deplasarea vectorilor n noi zonegeografice; vectori rezisteni la insecticide; vectori cu virulenmodificat.

Factori legai de gazda vertebrat: diversificarearezervoarelor animale; modificarea terenului gazdei (lipsaimunizrii n zone endemice, creterea numrului gazdelor cuaprare modificat; gazde cu comportamente la risc, i.e.prostituie, toxicomanie; gazde cu susceptibilitate geneticcrescut).

Clasificare1. Boli infecioase nou aprute1. 1. Boli necunoscuteMicrobul i/sau condiiile de mediu nu au existat nainte

ca primele manifestri clinice s fie detectate (ex. SIDA n anii80, sindroamele cardio-pulmonare cu Hantavirus din 1993, nouavariant a bolii Creutzfeld-Jakob (nv-MCJ) n 1995, SARS-CoV(2003).

1.2. Boli noi pentru omBoli ntlnite la animale, dar care nu au mai fost

raportate vreodat la om, iar transmiterea interuman este dificil(ex. gripa aviar H5N1, care n 1997 a fost raportat la om nAsia, apoi n Orientul Mijlociu i n Africa).

2. Boli infecioase cunoscute2.1. Boli fr o nosogragrafie cunoscut : boala a

existat, dar nu a fost difereniat i recunoscut ca entitatenosologic la om (ex. legioneloza, boala Lyme, hepatita viralC, E, G) sau boala era cunoscut fr a fi fost asociat cu agentetiologic infecios pn la introducerea unor tehnici diagnosticenoi (ex. gastrita i/sau ulcerul gastro-duodenal - Helicobacterpylori, cancerul de col uterin - Human Papillomavirus,carcinomul hepatic v. hepatitice, unele limfoame HTLV I).

2.2. Schimbri semnificative cantitative sau calitative:Calitative - apariia de variante de microbi, care prezint

sensibilitate mai redus la antibiotice, la testele de depistaresau au o patogenitate modificat (virulen crescut, produciede toxine noi), induc forme clinice noi;

Cantitative epidemii sau aglomerri de cazuri cu bolicare preau s nu mai fie de actualitate (boli transmise prinvectori, alimente sau bioterorism).

2.3. Schimbarea teritoriului geografic al boliiO boal care nu a mai existat ntr-o regiune nainte de a

fi introdus din alte zone. (encefalita cu West Nile n America in Romnia, virusul fiind adus de psrile cltoare; arbovirozacu Chikungunya (Alphavirus, Togaviridae), endemic nAfrica, care a afectat regiuni din Oceanul Indian i India n2005 i 2006).

3. Boli infecioase re-emergente- Boli transmisibile cunoscute care au re-aprut, adesea

sub o form diferit de cea cunoscut, de obicei mai sever(ex. tuberculoza, recrudescent n rile dezvoltate, febra

La nceputul anului 1962, pentru c treioameni fuseser izola i n spital cuvariol, n faa clinicilor din Birminghamse ntindeau nesfrite cozi n atep-

tarea vaccinrii. n aceeai perioad, n oramureau sptmnal peste 100 de persoane dincauza gripei dar aceasta nu a provocat mareagitaie public.

T.H. Flewett Postgrad Med J 1963, 39, 563

Dup 4 decenii , percepia defor-mat a emergen ei (re-emergen ei)rmne nealterat la nivelul populaiei (dedata aceasta, cazurile de encefalit WestNile vs grip, n SUA, de ex.); media au ocontribu ie important n apari ia intreinerea falselor emergene

(apud Prevention Arizona Bureau Epid, 2003)

1. 14

Onyongnyong (Flavivirus, Togaviridae) re-aprut dup 35de ani n Africa, formele actuale severe de febre hemoragice);

- Boli cunoscute care depesc, mai mult sau mai puinrapid, fluctuaiile medii obinuite (bolile cu transmitere sexual,legat de comportamentul la risc, reemergena salmonelozelor).

4. False emergeneBoli cunoscute ca stabile, percepute ca emergene prin

supradimensionare mediatic: n multe ri exist o mai bunsupragherere epidemiologic i mijloace de diagnosticare maiperfecionate, ceea ce face ca o boal anterior subdiagnosticatdin motive obiective, s apar n cretere, mai ales dac secupleaz cu un prognostic sever (general sau la anumite categoriide pacieni) ex. legionelloza la vrstnici sau listeriozele lavrste extreme.

5. Eecul emergeneiAnumite boli pot, la un moment dat i ntr-o anume

regiune, s provoace episoade repetate de izbucniri/aglomerride cazuri ngrijortoare, dar care, n timp, nu mbrac totuicaracteristicile emergenelor. Aa s-a ntmplat de exemplu, nAustralia, cu virusul Hendra, care, n 1994 i 1995, a produs 3mbolnvri la om, cu dou decese, ca virusul s reapar n1999 i n 2004, dar numai la cai.

6. Re-emergena unui riscO aceeai boal infecioas poate fi emergent ntr-o

ar, re-emergent n alta i s constituie o ameninare/risc deemergen n altele.

2. Boli recent recunoscute/suspectate caavnd o etiologie infecioas

Suspiciunea etiologiei infecioase a unor boli croniceinflamatorii fr vreo cauz dovedit, ca i a unor cancere nueste nou. Cu circa un secol n urm, medicii au asociat cancerulcervical cu promiscuitatea sexual sau unele cancere animalecu virusuri; mycoplasmele au fost propuse cauz a artriteireumatoide n 1930, i curnd s-au confirmat ca implicate cauzaln artritele cronice ale animalelor. Pn recent, n lipsa izolriiunui agent infecios ntr-o boal cronic, dar n prezena unor

argumente clinico-epidemiologice, obliga la investigaii centratepe mecanismele inflamaiei, tumorogenezei, probe terapeutice.

Progresele biologiei celulare i moleculare, ca i noiletehnologii de diagnostic microbiologic i imunologic au readus n

Boala Agent etiologic Ateroscleroz accelerat post transplant Citomegalovirus Anemie, artrita Parvovirus B19 Boala inflamatorie pelvin Chlamydia trachomatis Boala ulceroas peptic gastro-duodenal H. pylori Crioglobulinemie mixt VHC Paraparez spastic tropical HTLV-I Poliarterit nodoas VHB Sindrom Guillain Barre Campylobacter jejuni Sindrom hemolitic uremic E. coli O157 H7

T 1.2.. Boli cronice cu dovezi ferme pentru oetiologie infecioas

File de istorie

Charles Nicolle laureat al premiului Nobel

A publicat, n anul 1928, monografia:Naterea, viaa i moartea bolilor infecioase ,titlu care sugereaz ideea actual de emergen.n lucrare, Ch. Nicole nota : Bolile infecioasesunt nso itoare fatale, constante ale vie iinoastre... ... O boal infecioas se schimb,evolueaz fr ncetare ... ... Boala infec-ioas este un fenomen biologic ca oricare altul.Ea are caracterele vie ii care caut s se

perpetueze Vorfi deci boli noi. Esteinevitabil.De asemenea, inevi-tabil este i faptul cnoi nu vom ti nicio-dat s le depistmde la nceputul lor.Cnd vom avea noiu-nea acestor boli, elevor fi deja constituite,mature am putea

spune. Ele vor aprea ca Atena, ieind gatanarmat din creierul lui Zeus. Cum vom recu-noate aceste boli noi, cum vom suspectaexistena lor nainte de a-i mbrca haina desimptome? Trebuie s ne resemnm cuignorarea primelor cazuri evidente. Nu vor firecunoscute, vor fi confundate cu boli dejaexistente i abia dup o lung perioad de tatonrivom desprinde noul tip patologic din taboulsuferinelor deja clasate

1. 15

atenia cercettorilor boli i suferine orfane etiologic pn nprezent (T1.2., T1.3.).

nelegerea tot mai bun a mecanismelor de aprare alegazdei, a faptului c rezultatele infeciei sunt determinate n esende genetica gazdei i a microbului sugereaz c o parte dinbolile cronice cu etiolgie neidentificat ar putea fi cauzate deun microb. Ar putea fi vorba de: microbi cunoscui, dar extremde pretenioi, care nu au permis identificarea curent i decinici evaluarea potenialului patogen; ageni infecioi neidentificaipn n prezent; microbi inductori ai unui rspuns autoimunresponsabil de o inflamaie cronic, persitent dup dispariiamicrobului din gazd. i n primele dou situaii, n absenarecunoaterii etiologiei i implicit administrrii tratamentuluiadecvat, prin intervenia unor factori intrinseci gazdei sauintrinseci se pot dezvolta inflamaii cronice.

Numeroase studii au dovedit rolul microbilor netiopatogeneza unor boli cronice, ntre carediverse tipuri de cancere (T 1.3.) i o marevaritate de boli cardio-vasculare, gastrointestinale,respiratorii, neuropsihice (T 1.4.).

n plus, exist i un numr de boli cronicen care etiologia infecioas este posibil, dar nusunt dovezi peremptorii (ex. asocierea ntreinfecia cu Chlamydia pneumoniae i dez-voltarea aterosclerozei la om i la modele animale(T 1.4.).

n alte boli cronice s-a sugerat o etiologieinfecioas: n boala Crohn - Mycobacteriumparatuberculosis sau E. coli aderent; ncancerul colorectal - Streptococcus bovis i schistosoma.

Microbii ar mai putea fi implicai n patogeneza unorsuferine cronice urologice i renale (i.e. nefrolitiaza, prostatitacronic, cistita interstiial, unele glomerulonefrite sau boli renaleprin complexe imune), hepatice i gastro-intestinale (colita

T 1.3. Boli maligne de etiologie infecioasdovedit

F 1.8. Focare de infecii emergente ire-emergente 1996-2001

(Klauke, 2002)

1. 16

Categoria de boli Boala Microb(i) posibil de implicat Accidente vasculare cerebrale

Ch. Pneumoniae, infecii periodontale

Ateroscleroza Ch. pneumoniae, CMV Cardiovasculare Cardiomiopatie de dilataie Virusuri Coxsackie Boala Crohn Mycobacterium paratuberculosis .a

(Clostridium, Campylobacter jejuni, C. faecalis, L. monocytogenes, Brucella abortus, Yersinia pseudotuberculosis, Y. enterocolitica, Klebsiella sp., Chlamydia sp., Eubacterium sp., Peptostrep-tococcus sp., Bacteroides fragilis, Enterococcus faecalis, E. coli)

Boli digestive

Ciroza biliar primitiv Helicobacter pylori, retrovirus Boala Alzheimer Chlamydia pneumoniae Epilepsie Plasmodium falciparum, helmini Paralizia Bell Virus herpes simplex Oboseala cronic HTLV-1, virus Epstein-Barr Scleroza multipl Virus Epstein-Barr Schizofrenia Expunere intrauterin la v gripal,

Toxoplasma gondii, virus herpes simplex2, Bornavirus

Scleroza lateral amiotrofic Prioni

Boli neuropsihice

Ticuri i tulburri compulsiv- obsesive

Streptococcus agalactiae Grup A

Diabet zaharat tip 1 Enterovirusuri (Coxsackie), rubeola congenital

Boala Sjogren H. pylori Sarcoidoza Mycobacterium sp

Endocrine, imunologice, diverse

Cancer de prostat Virus BK

T1.4. Boli cronice pentru care se suspecteaz/speculeaz o etiologie infecioas

ulcerativ, sprue tropical, enterocolita necrotizant, boala celiac,colangita sclerozant, atrezia biliar, achalasia, hepatiteleautoimune i criptogenetice, insuficiena hepatic acut),obezitate, diabet zaharat tip 1.

3. Boli produse de microbi rezisteni latratamentul etiologic

Rezistena la antibioticeFenomenul rezistenei (-R) la antibiotice a fost semnalat

curnd dup introducerea acestora n practic, la nceputuldeceniului cinci din secolul trecut, dar semnalele de alarmserioase sunt trase ncepnd cu anii 60-70.

Printre bacteriile-R emergente, cele mai serioaseprobleme sunt puse de :

Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (MRSA),care s-a extins din spitale spre comunitate, dup anul 1990. Pela sfritul anilor 90 s-a semnalat i apariia S. aureusvancomicino-R (VRSA)?

Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium suntmicrobi emergeni, care au devenit recent rezisteni lavancomicin (EVR) i la alte glicopeptide. S-a descris transferulunei gene (vanA) de la EVR la MRSA.

Enterobacteriile secretoare de beta-lactamaz cuspectru extins (ESBL), precum Klebsiella pneumoniaerezistent la imipenem, devin o problem n unitile de ngrijirea persoanelor cu mecanisme de aprare modificate.

Streptococcus pneumoniae a devenit tot mai rezistentla penicilin (PRSP), carbapeme, fluorochinolone, macrolide(eritromicina), precum i la noua clas a ketolidelor (Telitro-

pune de-un chat!

Sunt microbii biei detepi cu bun tiin?

1. 17

micina).n rile cu resurse limitate s-au raportat rezistene la

antibiotice a numeroi microbi : Haemophilus influenzae,Neisseria meningitidis, ageni etiologici ai meningitelor, S.pneumoniae, N. gonorrhoea, Salmonella typhi, Shigella sp.,Vibrio cholerae.

Rezistene la multiple antibiotice (-MDR) s-au raportatla Salmonella typhi, agentul patogen al febrei tifoide, dar maiales la Mycobacterium tuberculosis, agentul cauzal altuberculozei. Bacilii ultrarezisteni (UR) la toate anti-tuberculoasele actuale au fost identificai n toate regiunileGlobului (Europa fiind printre cele mai expuse).

Rezistena la antiviraleDei nc puine, antiviralele s-au dovedit inductoare de

rezisten. Este de acum binecunoscut cazul antiretroviralelorutilizate n tratamentul infeciei HIV/SIDA, la care mai devremesau mai trziu apar tulpini rezistente. S-au descris tulpini de HIVla pacieni naivi (i.e. fr tratamente antivirale n antecedente)rezistente la toate antiretroviralele existente la un moment datn circulaie. De asemenea, sunt n emergen virusurilehepatitice B i C rezistente la antivirale (Lamivudina, Entecavir).

Rezistena la antiparazitarePlasmodium falciparum, agentul etiologic al celei mai

grave forme de malarie, a nceput s devin rezistent la clorochinla nceputul anilor 50, ca astzi, n unele ri, nivelul de rezistens ating 100%, iar multirezistena este n continu extindere.

III. Viitorul bolilor infecioase...

Ferete-ne, Doamne, derzboaie, foamete i molime

n prezent planeta Pmnt este locuit de cca 6,5miliarde de oameni, majoritatea (61%) n regiunile asiatice, iarrestul n cele dou Americi (14%), Africa (13%) i Europa(12%), precum i n numeroase insule din Oceania. Spre 2030,se apreciaz c vor fi cca 8-9 miliarde, iar la sfritul secoluluicca 11-14 miliarde. De curnd, ponderea populaiei din centreleurbane a depit 50%. Ce se expecteaz la o populaie deasemenea dimensiuni este prezentat n T1.5.

Vor fi n continuare, i probabilntotdeauna, boli infecioaseExist numeroase motive pentru care bolile infecioa-

se vor rmne i n deceniile urmtoare o provocare serioas.Este dificil ca omul s concureze n cursa evoluiei cu

microorganisme la care durata replicrii se msoar n minute,ale cror populaii se msoar n exponeni de ordinul 1012-14 ncteva zile i care se bucur de o plasticitate i flexibilitategenetic uimitoare. Mai mult, pn n prezent cunoatem maipuin de 1% din speciile microbiene existente la nivel planetar!

Este foarte probabil c, la scara evolutiv, bolileinfecioase sunt abia la nceputul lor.

Modaliti de evoluie a bolilor infecioase cuetiologie iniial necunoscut(dup Toma, B., Thiry, E., 2003)

SITUAIA 2 : Situaei similar precedentei, darboala nu este permanent prezent (cazuri

sporadice)

SITUAIA 1 Infecia este prezent, dar nu a fostnc detectat n regiune (+/- n lume); sunt boli

care vor fi descoperite n viitor.

SITUAIA 3 Situaie apropiat de 1, dar la unmoment dat, incidena depete pragul dedetecie i boala este descoperit sau

prezena sa este identificat n regiune: o boalnou, o boal care apare. Dac incidena revinerapid la un nivel inferior pragului de detecie, nu

se poate vorbi de emergen fiind o prezenaccidental; este mai curnd o tentativ de

emergen sau emergen nereuit

1. 18

Din fericire, Omul, graie inteligenei superioare, a maidezvoltat, pe lng propriile sisteme imunologice defensive, icomplexe sisteme culturale i comportamentale de aprareantimicrobian.

Organizaia Mondial a Sntii, consider necesarfocalizarea ateniei organizaiilor guvernamentale i neguver-namentale asupra unor probleme int, hotrtoare pentrusuccesul activitii de prevenire i control a bolilor infecioase lanivel Planetar:

Srcia - n cretere, expune zilnic milioane de oamenicu condiii de via mizere riscului infecios: cca 1/5 din populaiaglobului se afl ntr-o srcie extrem i 1/3 din copii suntsubnutrii; din populaie nu are acces regulat la majoritateamedicamentelor eseniale;

Creterea populaiei Globului (90% din cretereaprevizionat pentru deceniile urmtoare se va produce n Africa,Asia i America Latin) i urbanizarea rapid (s-a depit pragulde 50% populaie urban) cu supraaglomerri umane n condiiineigienice, deficite n aprovizionarea cu ap i n ndeprtareareziduurilor fecaloid menajere;

Sisteme de sntate - insuficiente, ineficiente sauchiar lips, responsabile de resurgena unor boli cndva subcontrol sau controlabile;

Migraia i micrile n mas a milioane de refugiaisau persoane deplasate dintr-o ar n alta ca rezultat alrzboaielor, frmntrilor civile sau dezastrelor naturale;

Creterea semnificativ a transporturilor aerieneinternaionale i a traficului comercial i turistic (cca 5 000 deaeroporturi cu orare internaionale; cretere anual cu 7% azborurilor internaionale n ultimii 20 de ani i o cretereprevizionat de 5% anual n urmtoarele 2 decenii);

Permisivitatea crescut a comportamentelor sexualei expunerea crescut la boli cu transmitere sexual (1 milionde infecii noi/zi);

Creterea schimburilor internaionale de hran ialimente cu noi oportuniti pentru diseminarea infeciilor

Grad de ncredere n producerea evenimentuluii

Consecinele atingerii pragului de 10 miliarde de locuitori pe Pmnt (dup Louria, D.B., Carbon, C.)

Sigur S Rzboaie i conflicte armate interstatale S Migraie i dislocri masive de populaie S Distrucia pdurilor tropicale S Dispariia solurilor mltinoase Probabil SPierderea considerabil a unor specii SPercepia scderii calitii vieii Posibil T Aprovizionarea cu ap (ar putea fi evitat cu ajutorul noilor

tehnologii) S Creterea srciei (ar putea fi evitat prin creterea

economic) S Creterea potenialului de diseminare a bolilor infecioase Incert S Creterea malnutriiei severe i a foametei (se poate evita

cu ajutorul noilor tehnologii de producere a hranei i prin creterea economic)

T 1.5. Efectele estimate ale creterii populaiei

mondiale la 10 miliarde

Carbone, K. M. etal - Microbial trig-gers ofchronic human illness, American Academy of Microbiology,New Orleans, Louisiana, 2004 (www.asm.org)

Drexler, M. - Secret Agents: The Menace ofEmerging Infections Madeline 2002 Joseph Henry Press,Washington, D.C. (www.nap.edu/catalog)

Ending the War Metaphor: The Changing Agendafor Unraveling the Host - Microbe Rela-tionship - WorkshopSummary, 2006, IOM, National Academy of Sciences.(www.nap.edu)

1. 19

(transportul de animale de hran; producia, depozitarea icomercializarea hranei; schimbarea obiceiurilor alimentare);

Schimbrile sociale cu expunerea unor grupe de vrstla un risc infecios crescut (copii n centre de zi, vrstnici ninstituii de ngrijire pe termen lung);

Extinderea ariilor umane de locuit cu riscul de expunerela microbi anterior necunoscui sau rar ntlnii; modificrileclimatice (nclzirea global a vremii); utilizarea n continucretere a antibioticelor; diseminarea rezistenelor microbienela antibiotice;

Pe lng aceste inte, trebuie avute n vedere costurileeconomice i sociale deloc neglijabile pentru indivizi, familii icomuniti.

n rezolvarea crizei actuale trebuie luai n considerarei o serie de factori politici, sociali, environmentali, precum imulte dintre binefacerile lumii moderne.

Prioriti actuale n cercetarea tiinific in activitile de prevenire i combatere a bolilorinfecioase

Inteligena noastr contra genelor lor Joshua Lederberg, genetician american, laureat al premiului Nobel (1958)

1. nelegerea factorilor de mediu care favorizeazapariia, meninerea i transmiterea acestor boli;

- efectele despduririlor, cu extinderea localitilor i/sau activitilor umane; efectele dezvoltrii barajelor hidro-tehnicei a sistemelor de irigaie; efectele secetei sau a ploilor abundente;efectele nclzirii globale asupra vectorilor; ecologia urban i avectorilor; definirea grupelor de populaie cu risc crescut dembolnvire; evoluia focarelor naturale etc.

2. Cunoaterea evoluiei microbilor n urma schimbrilorn patogenitate, virulen, transmisibilitate, adaptare;

- descifrarea codului genetic a microbilor importani npatologia uman n vederea elaborrii de vaccinuri i tratamentenoi; descifrarea mecanismelor biochimice i genetice moleculareimplicate n replicarea i dezvoltarea microbian (inte terapeuticepoteniale); mecanismele de rezisten la antibiotice; dezvoltareaunor tehnici moleculare care s permit o mai bun urmrireepidemiologic; identificarea tipurilor de transmitere inter-regional etc.

3. Identificarea caracteristicilor gazdei care influeneazapariia i transmiterea noilor infecii;

-mecanismele de aprare; efectele imuno-supresiei;mecanismele moleculare responsabile de sechelele pe termenlung a infeciilor; comportamente de risc; fatori demografici,economici, sociali, culturali care influeneaz apariia idiseminarea infeciilor; abuzul de antibiotice;

4. Dezvoltarea de tehnici i tehnologii de diag-nostic,tratament, control i profilaxie;

- aplicarea achiziiilor din domeniul diagnosticului nsistemele de supraveghere i control; transfer de tehnologii noi

SITUAIA 4: Situaie similar cu 3, dar tentativade emergen apare dup o evoluie cu cazuri

sporadice.

SITUAIA 5 : Emergen adevarat :boala apare iar incidena sa urmeaz un trend

ascendent lent.

SITUAIA 6: Boala recent descoperit, are unpotenial epidemic (epizootic) mai mare dect n

situaia 5, se aprinde n flacr .Emergena este flagrant (ex. o nou pandemie

de grip).Emergena real trebuie distins de falsele

emergene.

1. 20

n producia de vaccinuri i medicamente; eficientizareasistemelor de supraveghere prin proceduri de avertizare globale,supraveghere sindromatic etc; identificarea i neutralizareasurselor de contaminare a apei, alimentelor; dezvoltarea unormodele animale experimentale pentru bolile infecioaseemergente/reemergente umane, pentru testarea de vaccinuri imolecule noi; simulri matematice pentru nelegerea dinamiciitransmiterii etc.

5. Pregtirea infrastructurii n vedereaunui rspuns adecvat la provocrile emer-genelor i re-emergenelor;

- reele de supraveghere activ i dengrijiri n condiii de siguran; laboratoarecu niveluri de sigurn biologic adecvat;asigurarea de reactivi i consumabile ncantiti suficiente pentru situaii epidemice;asigurarea i actualizarea rezervei adecvatede materiale biologice i antibiotice;pregtirea profesional continu; exerciii demobilizare a forelor de intervenie rapid,inclusiv mobilizarea rezervitilor (infec-ioniti, epidemiologi, microbiologi, nursepensionare pstrate n programe de pre-gtire); susinere material corespunztoareetc.

6. Diseminarea informaiei privindbolile infecioase emergente;

- buletine informative, cursuri, ghiduri,criterii comune de diagnostic i raportare; pregtirea publiculuilarg: media, cu evitarea senzaionalui i a emergenelormediatice...

7. Dezvoltarea unor reele i baze de date care s oferedovezile necesare pentru adoptarea strategiilor adecvate;

- sisteme naionale, regionale i globale, bazate pe ITmoderne; reele umane de calitate pentru colectarea, stocarea,prelucrarea i circularea informaiilor specifice; colaborare iparteneriat internaional ntre comunitile de clinicieni,microbiologi, epidemiologi, veterinari pentru mbuntireainfrastructurii naionale i regionale, pregtirea n epidemiologiei tehnici de laborator; dezvoltarea de ghiduri de supravegherestandardizate; editarea de buletine profesionale specifice etc

yLa nivel Planetar, bolile infecioase aureprezentat din totdeauna componenta cea maiimportant a morbi-mortalitii umane.

yCu toate progresele omenirii n confrun-tarea cumicrobii (i.e. antibiotice, vaccinuri, msuri de igien i sanitaie),starea de conflict persist, i capt chiar aspecte noi,ngrijortoare prin perspectiva escaladrii n viitor.

yn Paleolitic, oamenii au suferit boli produse de microbiadaptai hominidelor, cu care au stabilit relaii pe termen lung,cum ar fi paraziii intestinali (ex. Enterobius vermicularis),ectoparaziii (Pediculus humanus) sau unii enteropatogeni, ca

F 1.9. Cadrul de supraveghere global a bolilorinfecioase: o reea de reele

Sistemul de avertizare precoceGlobal (global early warning

system (GLEWS) s-a lansat n 2006 de UN Foodand Agriculture Organization (FAO), the WorldOrganization for Animal Health (OIE) and the WorldHealth Organization (W HO) - primul programcomun de alertare prococe i rspuns cu scopulde a anticipa i rspunde la bolile animalelor,inclusive zoonoze, la nivel mondial.

1. 21

Fagherazzi-Pagel, H. - Maladies mergentes etrmergentes chez lhomme (Concepts, Facteursdmergence, Les dernires alertes, russitesmergentielles, Stratgies de riposte et cooprationmondiale), 2006, CNRS

Knobler, S.L., OConnor, S., Lemon, S.M., Najafi,M. (Editors) - The Infectious Etiology of Chronic Diseases:Defining the Relationship, Enhancing the Research, andMitigating the Effects, 2004, National Academies Press,Washington, DC http://www.nap.edu/catalog/11026.html

Pirages, Dennis. 2005. Containing infectiousdiseases. Pp 42-59 In State of the W orld 2005 Worldwatch Institute, WRI.

Toma, B., Thiry, E. - Quest-ce quune maladiemergente Epidmiol. et sant anim., 2003, 44, 1-11

Salmonella sp., i boli trecute accidental de la animale la om(zoonoze).

yn neolitic, prin coexistena, ntr-un acelai perimetrustabil, a unor grupuri mari de oameni, animale, reziduuri fecaloid-menajere i a gunoaielor, s-a ajuns la selectarea unor microbi cutransmisibilitate interspecii, capabili s afecteze pentru primaoar un numr mare de oameni. Condiiile favorizante pentruapariia unor boli infecioase (fa de paleolitic): sedentarismul,la care a obligat activitatea agricol, domesticirea animalelor(zoonoze), despduririle, irigaiile (circulaia vectorilor), utilizareadejectelor umane i animale ca ngrminte naturale (bolidiareice infecioase).

yPrima tranziie epidemiologic a fost legat de agro-pastoralism i urbanizare, fiind caracterizat de boli infecioasecu potenial endemo-epidemic mare.

yA doua tranziie epidemiologic, caracterizat depredominana bolilor cronice i degerative n defavoarea celorinfecioase, a fost apanajul rilor dezvoltate economic dupRevoluia Industrial.

yA treia tranziie epidemiologic i-a nceput evoluiadup 1990 i este caracterizat de un mozaic de boli infecioaseemergente (nou aprute), re-emergente (reaprute dup operioad de acalmie), boli cronice cunoscute anterior cu etiologieinfecioas recent dovedit, boli prin expansiunea microbilorrezisteni la antibiotice.

yBoala infecioas emergent apare i se manifest(devine vizibil) ntr-o manier nou sau inedit,se propag rapid,i potenial poate avea un impact medical local, regional sauinternaional. Termenul nu trebuie folosit fr menionareacoordonatelor temporo-spaiale corespunztoare.

yn ultimele 3 decenii, cca 40 de noi ageni patogeni aufost identificai ca ameninri morbide pentru om, i se estimeazc 12% din microbii patogeni cunoscui au fost recunoscui caemergeni sau reemergeni.

yBolile infecioase sunt n perioada lor de pionierat, elevor continua, n condiii naturale, s apar, s se modelezeepidemiologic, s dispar i s reapar, cu fee schimbate, maidevreme sau mai trziu.

yPrevenirea i combaterea bolilor infecioase presupunenu numai msuri de ordin medico-sanitar, ci i intervenii la nivelsocial, economic, politic, cultural, comportamental.

yLa nivel naional, regional i mondal, sunt necesareinvestiii consistente, umane i materiale, pe termen mediu ilung, n cercetarea tiinific a bolilor infecioase i a sistemelorde supraveghere i control a bolilor emergente i reemergente.

evalueaz-te

1. Omul primitiv culegtor-vnator, fr stabilitateteritorial, suferea cel mai probabil de:a). Ectoparazitoze b). Endoparazitoze c). Zoonozed). Boli bacteriene cu evoluie endemo-epidemic

e). Boli virale cu evoluie endemo-epidemic

n foarte interconectatul i uor de strbtut satglobal al vremurilor noastre, problema unei

naiuni devine repede problema fiecrei naiuni

Microbial Threats to Health: Emergence, Detection, andResponse, Institute of Medicine, 2003

n cazul bolilor infecioase, indiferena, lipsa detransparen i comunicare constituie importani

factori de emergen

1. 22

2. Care boli infecioase sunt comune omului din neolitic icelui contemporan: a). tuberculoza b). infecia cu HIV c).malaria d). rujeola e). sifilisul

3. Afirmaii adevrate n legtur cu prima tranziieepidemiologic: a). este caracteristic vntorilor culegtori dinpaleolitic b). este dominat de boli infecioase sporadicec).evoluia bolilor infecioase este asociat cu stabilizareateritorial (sedentarismul) i practicarea agriculturii d).estedominat de boli infecioase cu evoluie endemo-epidemic e).lanivel Global, s-a ncheiat odat cu dezvoltarea RevoluieiIndustriale (sec.XVIII)

4.Afirmaii adevrate n legtur cu a doua tranziieepidemiologic: a).a aprut n rile dezvoltate dup RevoluiaIndustrial b). bolile epidemice i pandemice sunt dominante c).evoluia bolilor infecioase este asociat cu creterea duratei devia, creterea gradului de igien individual i comunitar,dezvoltarea antibioticelor, programele de prevenie vaccinald). este dominat de boli cronice i degenerative e). este prezentla nivel Global i astzi

5.Afirmaii false n legtur cu a treia tranziieepidemiologic: a). este caracterizat de boli infecioaseemergente i re-emergente b). a nceput n anii 80-90 aisecolului XX c). este asociat cu creterea semnificativ apo