CAPITOLUL I ANTIHISTAMINICE

Sunt antagonişti competitivi ai histaminei. Nu împiedică eliberarea histaminei, nu inactivează

histaminaza ci blochează receptorii histaminergici, datorită asemănării structurale cu histamina,

împiedicând fixarea acesteia pe receptori. Corespunzător celor două tipuri de receptori histaminergici

există două grupe de antihistaminice H1 şi H2. În manifestările alergice sunt importanate mai ales

efectele histaminei obţinute prin activitatea receptorilor H1. Aceste efecte pot fi combătute, prin

antihistaminice H1.

ANTIHISTAMINICE H1

Baze fizico – chimice

Medicamentele anti H1 sunt antihistaminicele

clasice, cu structura generală: care conţine gruparea

etilamină, prezentă şi în molecula histamine.

Această grupare se găseşte şi alte amine natural

(acetilcolina, adrenalina şi noradrenalina, serotonina) şi în

structura multor antagonişti (anticolinergice,

ganglioplegice, adrenolitice, anestezice locale,

antispastice). De aceea multe antihistaminice, pe lângă acţiunea principală, de antagonizare a

efectelor histamine au şi unele din acţiunile acestor antagonişti iar substanţele din grupele respective

sunt şi antihistaminice.

Gruparea etilamină este prezentă în formă liniară, la cele mai multe antihistaminice, dar la

unele se găseşte într-o structură ciclică. În formula generală X poate fi azot, oxigen sau carbon,

rezultând respectiv:

a) Derivaţi de etilenamină;

b) Derivaţi de etanolamină (eteri aminoalchilici);

c) Derivaţi de alchilamină.

X poate fi azot făcând parte dintr-un nucleu fenotiayinic, când rezultă:

d) Derivaţi de fenotiazină. Printre antihistaminice mai sunt cuprinse şi substanţe cu alte

structuri.

De atomul reprezentat prin X se leagă „nucleul” antihistaminicicelor, R3 şi R4, având cel

puţin două grupări aril sau arialchil şi greutatea moleculară mai mare decât 150. Introducerea unui

substituient în para, la unul din inelele nucleului creşte acţiunea. R1 şi R2 sunt deobicei metil, care

conferă activitatea optimă dar pot fi şi radical pirolidinic.

Clasificarea antihistaminicelor H1 se face după structura chimică:

Etilendiamine: mepiramină, cloropiramină,

Fenotiazine: prometazină,

Etanolamine (eteri aminoalchilici): clemastină, clorfenoxamină,

Alchilamine (propilamine): feniramină,

Alte structuri: ciproheptadina, terfenadina, astemizol, acid spaglumic.

Antihistaminice H1 clasice (sedative) – au fost initial introduse in terapeutica; ele sunt inca

prescrise, deoarece efectul lor sedativ poate fi uneori benefic (de exemplu, in pruri-tul nocturn).

Dintre acestea fac parte: Clorfenoxamina – drajeuri; Prometazina – (Romergan, drajeuri,

sirop, fiole); Feniramina – comprimate; Nilfan – comprimate; Clemastina (Tavegyl – comprimate,

fiole); Ciproheptadina (Peritol – comprimate, sirop).

Avand o molecula lipofila, acest tip de antihistaminice H1 trec usor bariera hemato-encefalica,

producand somnolenta.

Antihistaminicele H1 de ge-neratia a-II-a, nesedative:

Astemizol (Hismanal), Cetirizina (Zyrtec), Loratadina (Claritine), Terfenadina (Teldane).

Generatia a II-a, avand o lipofi-lie scazuta, penetreaza greu prin bariera hemato-encefalica (lipofobe)

si au o afinitate redusa pentru receptorii H1 din sistemul nervos central, ceea ce inseamna ca nu au

efect sedativ si au, astfel, o toleranta imbunatatita comparativ cu antihis-taminicele clasice, putand fi

administrate si ziua.

Disocierea de receptorii H1 a antihistaminicelor de generatia a II-a este mai lenta comparativ

cu prima generatie de antihistaminice H1, prin urmare au un efect clinic prelungit si, astfel, ritmul de

administrare va fi la 12-24 ore, deci o mai buna complianta. AntiH1 clasice tind sa fie inlocuite de

antiH1 moderne, fara efect sedativ.

Baze farmacocinetice

Antihistaminicele H1 se absorb repede după administrare orală sau parenterală dar au

biodisponibilitate limitată datorită efectului primului pasaj hepatic. Picul seric se realizează după 2 - 3

ore, cu variaţii individuale mari. Legare de proteine 80 – 90%. Biotransformare înaltă cu eliminare

urinară. Astemizol şi terfenadina au circuit enterohepatic cu eliminare importantă în fecale.

Unii metaboliţi îşi păstrează activitatea (terfenadina şi astemizolul), iar alţi metaboliţi au chiar

activitate mai mare decât a substanţei iniţiale. Unele antihistaminice H1 sunt inductoare enzimatice.

La copii epurarea poate fi mai rapidă. În insuficienţa hepatică, dimpotrivă epurarea este mai lentă.

Căi de administrare - Preferabil p.o., se pot administra i.m. şi i.v.

Unele sunt active şi topic (cutanat şi pe mucoase). Se evită această modalitate de aplicare din

cauza sensibilizării şi fotosensibilizării şi a efectelor iritante, mai ales pe mucoase (antazolina ca şi

colir este mai puţin iritantă).

Baze farmacodinamice

Au două tipuri de acţiuni:

a) De antagonizare a fecetelor H1 ale histaminei;

b) Efecte proprii.

Primele nu apar decât dacă administrarea substanţelor este concomitentă cu existenţa în

organism a unei cantităţi de histamină liberă care produce efectele ei specifice evidente. Activitatea

antihistaminicelor de exprimă în numărul de doze letale de histamină contra cărora protejează

experimental. Substanţele diferă între ele prin intensitatea efectelor antiH1, durata acţiunii, tipul şi

intensitatea efectelor proprii.

AntiH1 inhibă intens acţiunnea histaminei asupra muşchilor netezi viscerali împiedicând

spasmul bronşic, intestinal, uterin. Inhibarea contracţiilor intestinale produse de histamină apare la

concentraţii de antiH1 mai mici, în comparaţie cu alte antispastice (neurotrope sau musculotrope). În

schimb antiH1 au efecte slabe asupra contracţiilor produse prin spastice neuro- sau musculotrope.

Acţiunile vasculare ale histaminei sunt numai parţial antagonizate de antiH1, întrucât vasele

conţin receptori H2 a căror activare are efecte asemănătoare cu H1. AntiH1 nu influenţează practic

secreţia gastrică spontană, nu inhibă dar uneori accentuează efectul stimulator al histaminei asupra

acestei secreţii, prin activarea anhidrazei carbonice.

Au acţiune antialergică inhibând fenomenele dependente de receptorii H1, îndeosebi cele

vasculare (dilataţie, permeabilitate) dar nu pe cele celulare, infiltrative. În doze mari diminuă sau

întârzie fenomenele inflamatoare, slăbind rezistenţa fiziologică la infecţii.

Dintre acţiunile proprii ale antiH1 importante sunt efectele inhibitoare asupra SNC ale

derivaţilor de etanolamină şi fenotiazină. Acestea sunt active în rău de mişcare, parkinsonism,

potenţează anestezicele generale, hipnoticele, analgezicele, anticonvulsivantele. Alte efecte ale

antiH1: parasimpatolitice, adrenolitice, antiserotonice, anestezice locale. Unele dintre aceste efecte

sunt utile terapeutic, altele reprezintă efecte adverse.

Baze farmacotoxicologice

Antihistaminicele produc relativ frecvent efecte adverse care sunt în general uşoare şi chiar

dispar după întreruperea tratamentului. Deprimarea SNC se manifestă prin astenie, somnolenţă,

ameţeli, tulburări de concentrare. Pentru a combate aceste efecte se administrează doza mai mare

seara iar în timpul zilei se asociază cu cafeină. Unele antiH1 pot produce stimularea SNC cu euforie,

nelinişte, insomnie, confuzie, tremurături, halucinaţii.

Aceste tulburări apar mai ales în supradozare la copii (probabil efecte anticolinergice).

Persoane cu leziuni cerebrale pot prezenta convulsii la supradozarea antiH1. AntiH1 mai produc:

tulburări digestive (hipoxie, hiposalivaţie, vome, diaree, constipaţie); reacţii alergice, mai frecvent

după aplicaţii locale; tulburări sanguine (leucopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică). AntiH1 cu

efecte anticolinergice pot produce hiposalivaţie, tahicardie, greutate la micţiune, tulburări de vedere.

Cele cu efecte antiserotoninice (ciproheptadina, ketotifen) produc creşterea apetitului.

Intoxicaţia acută. Antihistaminicile H1 pot provoca intoxicaţii acute, voluntare sau

accidentale, ultimile întâlnite mai ales la copii. Fenomenele dominante sunt somnolenţă sau somn,

până la comă şi acţiuni de tip anticolinergic (midriază, tahicardie, hiperemia tegumentelor). Uneori

fenomenele de inhibiţie a SNC pot fi precedate de simptome de excitaţie, până la convulsii.

Farmacoterapie

AntiH1 reprezintă un tratament simptomatic-patogenic al manifestărilor alergice. Efectele lor

sunt cu cât participarea histaminei la manifestările respective este mai mare. În măsura în care

intervin şi alte autacoide, efectele antiH1 sunt mai mici. AntiH1 nu influenţează procesul de

sensibilizare, nu se opun reacţiei antingen-anticorp. Nu au efecte evidente asupra reacţiilor alergice

inflamatorii. Influenţează predominant reacţiile alergice imediate, modificând mai ales tulburările de

permeabilitate capilară.

În polenoze (febra de fân, coriza spastică sezonieră, rinita spasmodică periodică, guturai de

fân) efectele sunt adesea intense dar uneori sunt necesare doze mari. Antihistaminicele scad

hipersecreţia nazală şi frecvenţa strănutului dar influenţează mai puţin congestia mucoasei. Uneori ,

chiar dacă un antihistaminic este inactiv la un bolnav, o altă substanţă poate fi eficace.

Mai mult după o perioadă de eficacitate un antihistaminic poate deveni inactiv. În acest caz se

schimbă substanţa. Când, după un timp, aceasta nu mai are efect, se poate reveni la prima.

Antihistaminicele sedative sunt mai eficiente în rinita alergică. Efectele bune se obţin cu

antihistaminice H1 în urticarie, edem angioneurotonic, afecţiuni pruriginoase (prurit anal sau vulvar,

prurit din ictere, dermatite de contact, înţepături de insecte, alergii la medicamente). Pot fi utile

pentru prevenirea unor efecte nefavorabile ale extractelor alergenice, în cursul hiposensibilizării. Nu

se obţin efecte evidente în virozele căilor respiratorii superioare, în criza de astm, boala serului

(diminuă fenomenele cutanate, nu influenţează tulburările articulare), dermatita atopică şi de contact.

Antihistaminicele H1 cu efect antiemetic sunt active în rău de mişcare. Alte indicaţii: vome

postoperatorii şi de sarcină, sindrom Ménière, în preanestezie (antiH1 cu efecte sedative), sindrom

parkinsonian, prurit în boala Hodgkin, la bolnavi cu radioterapie.

În prescrierea antiH1 se va avea totdeauna în vedere efectele asupra SNC. Substanţele sedative

ale SNC (fenotiazine, clorfenoxamina) se folosesc ca ,,antihistaminice de noapte”, înainte de culcare

şi la bolnavi care stau la pat. Sunt preferate în cazurile cu hiperexcitabilitate neuropsihică.

Substanţele fără efecte sedative sunt numite ,,antihistaminice de zi” şi sunt recomandate în tratament

ambulator (cloropiramina, feniramina). Trebuie subliniat că există bolnavi care reacţionează diferit la

antihistaminice, în ce priveşte efectul asupra SNC. De exemplu clorfenoxamina, puternic sedativ, la

mulţi bolnavi, nu produce deloc sedare la unii, în timp ce feniramina, bine suportat în general,

determină în unele cazuri efecte sedative intense.

Farmacoepidemiologie

Contraindicaţii: primul trimestru al sarcinei. Antihistaminicele H1 care produc fenomene de

deprimare SNC, cu somnolenţă, ameţeli, diminuarea reflectivităţii, nu vor fi administrate la

conducătorii auto şi la cei care au nevoie de integritatea coordonării neuromotorii în exercitarea

profesiunii (mecanici de locomotivă, dispeceri, instalatori de cabluri electrice, conducători

automacarale, coşari, zidari care lucrează pe schele). Alte contraindicaţii: insuficienţă hepatică,

renală, stări depresive. Nu se folosesc extern preparate topice cu antihistaminice H1 datorită riscului

crescut de sensibilizare.

Intoxicatia acutã cu antihistaminice AH1. Este favorizată de larga utlizare, ca automedicaţie, a

acestor medicamente; surprinzător, intoxicaţia acută cu AH1 este (totuşi) relativ rară; indicele

terapeutic ridicat oferă o siguranţă crescută în utilizare şi reduce astfel riscul apariţiei intoxicaţiilor

acute severe.

Intoxicaţia severă se caracterizează prin: edem cerebral, comă profundă, hipotensiune, colaps;

poate fi urmată de deces. Debutul simptomatologiei este evident la 30 minute - 2 ore, iar moartea se

poate produce la 2-18 ore sau uneori la câteva zile de la intoxicaţie;

Tratamentul intoxicaţiei cu antihistaminice H1. Aspirare şi spălături gastrice, dacă

medicamentul se mai găseşte în stomac. Repaus la pat, într-o cameră liniştită. Fenomenele de

excitaţie centrală, inclusiv convulsiile, necesită diazepam sau fenobarbital i. m., tiopental sodic sau

clorpromazină. Stările hipotensive grave se tratează cu substituenţi de plasmă. Dacă este necesar se

instituie respiraţie controlată.

Interacţiuni

Antihistaminicele H1 pot accentua: efectele deprimante centrale ale anestezicelor generale,

antidepresivelor (nu IMAO selectiv A), hipnoticelor, sedativelor, tranchilizantelor, clonidinei,

rezerpinei, opioidelor, alcoolului; efectele parasimpatolitice ale anticolinergicelor, antidepresivelor

triciclice, antiparkinsonienelor, anticolinergice, disopiramidei. AntiH1 diminuă efectele

anticoagulantelor de sinteză, androgenilor, progesteronului (inducţie enzimatică). Asocierea antiH1 cu

fenotiazine accentuează efectul sedativ şi cel anticolinergic. IMAO (inhibitor de monoaminoxidază)

produc creşterea efectelor antihistaminicelor.