Anticolinesterazice ireversibile

Din punct de vedere chimic sunt: derivaţi organo-fosforici; alchilfosfaţi (C.O.P.)

Compuşii organo-fosforiciSe fixează pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legături covalente, pe care îl

blochează ireversibil. Complexul format reacţionează foarte lent cu apa ( nu hidrolizează) fiind practic ireversibil, de aceea durata acţiunii este lungă. Este necesară sinteza unor noi cantităţi de colinesterază pentru a relua funcţiile enzimei blocate.

Colinesteraza serică se reface în 10 – 20 zile,- cea din hematii în 120 zile,- iar cea din creier în 50 zile.

Reacţia derivaţilor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibilă în prezenţa unor substanţe cu structură de oxime sau acizi hidroxamici denumite şi reactivatori de colinesteraze. Datorită blocării colinesterazelor derivaţii organo-fosforici produc:

- efecte muscarinice blocate de atropină, - efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu , - efecte centrale diminuate de atropină. În principiu toate efectele lor pot fi înlăturate prin reactivatori ai colinesterazei.

Utilizări: utilizarea este limitată doar în aplicări locale în glaucom având avantajul unui

efect durabil; se utilizează :

Fluostigmina şi Paraoxonul (Mintacol). Aceştia se utilizează pentru acţiunea miotică în glaucom soluţie 0,02 %. Efectul apare în 10 minute şi durează 3 – 10 zile;

Parathion (Nitrostigmin ) are sulf în loc de oxigen şi este un compus pesticid-insecticid. În organism se transformă în Paraoxon foarte toxic.

Compuşii T.E.P.P. (Tetraetilpirofosfat) se utilizează ca pesticide şi pot da intoxicaţii periculoase putându-se absorbii şi prin pielea intactă.

Ecotiopatul este mai stabil în soluţie şi mai puţin liposolubil. Se utilizeaza in tratamentul glaucomului cu o durata de actiune de 100 ore.

Legatura covalenta se întăreste în timp ducînd la fenomenul de îmbatrînire a complexului enzima- inhibitor.

Intoxicatia acută cu anticolinesterazice se numeşte criza colinergică şi se manifestă prin efecte muscarinice, nicotinice şi central nervoase.

Efecte muscarinice: la nivelul aparatului digestiv: scăderea poftei de mîncare, anorexie,

greţuri, vărsături, colici abdominale datorită creşterii mobilităţii gastrice, scaune diareice involuntare, micţiuni frecvente;

creşterea secreţiei tuturor glandelor exocrine;

mioză, cu estomparea imaginilor vizuale prin tulburarea acomodării cristalinului;

bradicardie, hipotensiune; bronhoconstricţie, hipersecreţie bronşică, constricţie toracică, deprimarea

centrului respirator, cianoză.Efecte nicotinice:

contacţii fasciculare ale musculaturii striate până la paralizie.Efecte centrale:

la nivel SNC: ameţeli, tremor, anxietate, labilitate emoţională, insomnie, cefalee, apatie, somnolenţă, confuzie, convulsii şi comă.

La doze mari moartea se produce prin deprimarea centrului respirator, paralizia muşchilor respiratori, bronhospasm şi hipersecreţie bronşică. În caz de supravieţuire pot persista leziuni nervoase datorită unui proces de demielinizare la nivelul axonului.

Tratamentul intoxicaţiilor: trebuie să se facă cât mai rapid; se adminstrează doze mari de atropină 2 – 5 mg la intervale scurte; se mai administrează reactivatori de colinesterază:

Obidoxima (Toxogonin ); Pralidoxima

Aceste oxime, intră în competiţie cu enzima pentru toxic pe care îl fixează preferenţial, îndepărtează fosfatul de pe enzimă, dar trebuie administrate înaintea îmbătrânirii complexului.

oxigenarea organismului, reaspiraţia artificială, bronhoaspiraţia; combaterea eventualelor convulsii cu anticonvulsivante.

PARASIMPATOLITICE

Parasimpatoliticele se mai numesc: - antagoniste M colinergice,- anticolinergice, colinolitice, - antiacetilcolinice,- antimuscarinice,- vagolitice.

Mecanism de acţiune: se fixează pe receptorii M muscarinici din sinapsele neuroefectoare parasimpatice, pe care îi blochează împiedicând formarea complexului receptor-acetilcolina. Prin acest mecanism împiedică apariţia efectelor parasimpatomimetice ale acetilcolinei endogene sau exogene şi a tuturor substanţelor de tip acetilcolină. Nu împiedică eliberarea acetilcolinei în terminaţiile parasimpatice. Receptorii N nicotinici nu sunt blocaţi de parasimpatolitice la doze terapeutice dar pot fi influenţaţi în anumite condiţii.

Alcaloizii din solanacee: Atropa Belladona, Hyosciamus Niger, Datura Stramonium.Atropina Este un racemic format dintr-un amestec în părţi egale de L şi D hiosciamină. În

plantele proaspete se găseşte mai ales L hiosciamina care este activă farmacodinamic. Atropina este esterul acidului tropic cu tropina sau cu tropanolul.

Efectele principale ale atropinei sunt: antisecretor, antispastic şi midriatic . Efectul antisecretor :

scade secreţia salivară cu uscăciunea gurii, sete, greutate în deglutiţie, iar în doze mari răguşeală şi greutate în vorbire;

secreţia gastrică este puţin influenţată de atropină în doze terapeutice şi este influenţată numai în prima fază deoarece în fazele următoare este reglată prin mecanisme hormonale (gastrină). Doze mari de atropină pot reduce secreţia de HCl în perioadele interdigestive. Această acţiune este mai slabă la bolnavii de ulcer gastro-duodenal. Secreţia gastrică stimulată prin histamină, alcool, cafeină este diminuată dar nu suprimată de atropină;

împiedică secreţia sudoripară; scade secreţia bronşică.Efectul antispastic: scade spasmele musculaturii netede, împiedică influenţa stimulantă a nervilor

parasimpatici, fiind considerată antispastic neurotrop, antagonizează specific acţiunea spstică a neurotransmițătorului , acetilcolinei;

la nivelul tubului digestiv produce relaxare şi inhibarea mobilităţii fazice. Are acţiune inhibitoare şi asupra tonusului, amplitudinii şi frecvenţei mişcărilor gastrice şi intestinale, scade peristaltismul gastro-intestinal. Efectul este şi mai evident asupra mişcărior peristaltice violente produse de purgativele drastice sau pilocarpină;

antispastic moderat asupra vezicii şi căilor biliare, favorizează retenţia de urină. Asupra spasmului căilor biliare produs de morfină efectul atropiunei este mai slab decât al teofilinei sau al nitriţilor.

Efecte la nivelul ochiului: efect midriatic , cel mai uşor vizibil prin aplicare locală; dilatarea pupilei, -midriaza- se datorează paraliziei muşchiului circular al

irisului, prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul muşchiului neted circular al irisului, rezultînd relaxarea/ paralizia acestuia;

cicloplegia adică paralizia muşchiului ciliar ceea ce duce la aplatizarea cristalinului şi împiedicarea vederii de aproape;

împiedică reacţia pupilară la lumină generând fotofobie; creşterea presiunii intraoculare este consecinţa midriazei şi a cicloplegiei,

paraliziei celor doi muşchi circular al irisului şi ciliar. Se produce îngreunarea scurgerii umorii apoase prin canalul Schlem şi a spaţiilor Fontana datorită relaxării (paraliziei celor doi muşchi). Prin această acţiune pot duce la glaucom, respectiv la agravarea galucomului.

În oftalmologie – efectele atropinei sunt de lungă durată – 7 zile generînd fotofobie, de aceea se utilizează derivaţi cu acţiune mai scurtă.(pt. diagnostic).Efecte cardiovasculare: tahicardie deoarece diminuează controlul vagal al inimii, valoarea tahicardiei fiind

în funcţie de tonusul vagal; atropina - poate diminua bradicardia produsă de digitalice; suprimă reflexele vagale cardioinhibitorii; înlătură bradicardia şi tulburările de conducere atrio-ventriculare de origină

vagală; tensiunea arterială se modifică în mică măsură; în doze mari produce vasodilataţie periferică la nivel cutanat (mecanism de

termoreglare prin împiedicarea transpiraţiei); pune în libertate histamina din ţesuturi (alcaloid).Efecte centrale: stimulează centrul respirator în doze terapeutice;

dozele terapeutice au acţiune excitantă slabă asupra centrilor bulbari; atropina – parasimpatolic, are -efecte favorabile în parkinsonism; în doze mari poate produce -agitaţie psihomotorie, deprimare centrală, comă,

deprimare respiratorie.Efecte asupra aparatului respirator: în doze terapeutice stimulează centrul respirator mai ales dacă acesta este deprimat

prin diferite inhibitoare SNC, crescând frecvenţa şi profunzimea respiraţiei; în doze mari produce deprimarea centrului respirator. Când centrul respirator este

intens inhibat atropina nu-l poate stimula, ci dimpotrivă îl poate deprima suplimentar;

scade secreţia glandelor căilor respiratorii uscând mucoasele, efectul fiind mai intens când secreţia este exagerată;

în crizele de astm acţiunea este mai slabă decât a adrenalinei.

Utilizări: în sialoree, pentru diminuarea secreţiei salivare în chirurgia generală; antivomitiv, antigreţos în kinetopatii; chirurgia maxilo-facială; la bolnavii tuberculoşi în prevenirea transpiraţiei; preoperato r (medicaţie preoperatorie) pentru a împiedica arimiile, bradicardia,

hipotensiunea datorate unei stimulări vagale excesive; în gasto-enterologie, în boala ulceroasă; în astmul bronşic mai mult ca adjuvant; ca antispestic, în spasme ale musculaturii netede care însoţesc diferite tulburări la

nivelul aparatului digestiv, respirator, urinar fiind unul dintre antispasticele cele mai des utilizate în colici biliare, renale, veziculare;

în oftalmologie în examenul fundului de ochi, în scop diagnostic în tratamentul inflamaţiilor irisului şi corneei;

în parkinsonism combate rigiditatea şi hipersalivaţia; în intoxicaţii cu parasimpatomimetice: pilocarpină, muscarină, ciuperci din genul

Amanita muscaria.

Farmacocinetica:Se absoarbe repede după administrarea parenterală sau digestivă difuzând în

toate organele şi ţesuturile. O parte se transformă în ficat în metaboliţi inactivi. Se elimină pe cale urinară 80%, 1/3 nemetabolizată. Iepurele este mai puţin sensibil la atropină, secretând o enzimă: atropin-esterază care inactivează atropina. T1/2 = 12 – 38 ore.

Efecte secundare:- efecte secundare de tip atropinic- la nivelul aparatului digestiv scade tonusul şi peristaltismul intestinal ducând la

constipaţie; scad secreţiile mai ales cea salivară cu tulburări de deglutiţie şi afonie; scade tonusul vezicii urinare cu disurie; la nivelul ochiului: midriază, cicloplegie, fotofobie, glaucom sau agravând

glaucomul.Contraindicaţii: glaucom;

ileus paralitic;