Antibiotice

Antibiotice

Antibioticul ideal• toxicitate selectiva

• spectru larg de activitate antimicrobiana

• concentratii active in tesuturi

• persistenta in forma activa timp suficient

• nu favorizeaza aparitia rezistentei

• nu determina reactii de sensibilizare

• nu interactioneaza cu alte medicamente

• cost redus

Antibiotice – criterii de clasificare

• Modul de obtinere

• Spectrul de actiune– ingust

– larg

• Efect asupra microorg*– cid - omoara

– static – inhiba multiplicarea

* Unele Atb pot avea efect bactericid fata de unele bacterii si bacteriostaticfata de altele;

Antibiotice

Efect bactericid dependent de

• concentratie (aminoglicozide, fluorochinolone, carbapeneme)

– Activitatea - dependenta de concentratia Atb raportata la CMI

– Efect bactericid rapid

– Nr redus doze/ 24 ore

• timp (peniciline, cefalosporine, glicopeptide)

– Activitatea – dependenta de timpul cat concentratia Atb > CMI

– Efect bactericid lent

– Doze repetate /24 ore

Antibiotice

Antibiotice – criterii de clasificare

• Structura chimica

• Mecanismul de actiune

1. Inhibarea sintezei peretelui celular

2. Afectarea functiilor membranei citoplasmice

3. Afectarea sintezelor proteice

4. Afectarea sintezei acizilor nucleici

Antibiotice – mecanisme de actiune

Relatia antibiotic - bacterie

Definita

• in vitro

– CMI

– CMB

• in vivo – tulpini

– Sensibile

– Rezistente

– Intermediare


• in vitro

• concentratia minima inhibitorie (CMI) –cantitatea minima de antibiotic care inhibacultivarea unei tulpini bacteriene in conditiistandardizate

• concentratia minima bactericida(CMB) –cantitatea minima de antibiotic care omoaracel putin 99,9% din bacteriile unei tulpini in conditii standardizate


• Atb bactericide – CMB/CMI < 4

• Atb bacteriostatice – CMB/CMI ≥ 4

Tulpini tolerante – CMB >> CMI


• in vivo – tulpini– Sensibile la un Atb – administrarea Atb in doze

uzuale asigura cu mare probabilitate succesterapeutic

– Rezistente la un Atb – administrarea Atb in doze uzuale se asociaza cu mare probabilitate cu esecterapeutic

– Intermediare – efectul terapeutic se obtine numaiin anumite conditii (cresterea dozelor, administrare/ concentrare locala a Atb)

Relatia antibiotic – bacterie - gazda

1. Aparare antimicrobiana

2. Infectie

3. Farmacocinetica

4. Efecte adverse

5. Actiune antibacteriana

6. Rezistenta la Atb

Gazda

ATB Bact

1

2

3

4

5

6


• in vivo – tulpini– Sensibile – CMI < nivelul mediu de Atb in focarul de infectie

– Rezistente – CMI > nivelul mediu de Atb in focarul de infectie

– Intermediare – CMI apropiat de nivelul mediu de Atb in focarul de infectie

• categorii definite de concentratii critice (puncte de ruptura); Ex.: concentratiile critice ale penicilinei pentru infectii pneumococice (non-

meningite): 0.06 µg/ml si 2 µg/ml; tulpinile S au CMI< 0.06 µg/ml , celeR ≥ 2 µg/ml

www.eucast.org

I. Antibiotice care inhiba sintezaperetelui celular

A. Atb care inhiba sinteza peptidoglicanului– β lactamine

– Glicopeptide

– Fosfomicina

B. Atb care inhiba sinteza acizilor micolici sauarabinogalactanului– Izoniazida

– Pirazinamida

– Etambutol

I. A. Antibiotice β lactamice

• Contin inelul β lactam

• Similitudine structurala cu D-alanil – D -alanina

• Mecanism de actiune: fixare pe enzime din membrana citoplasmatica (proteine de legare a penicilinelor, PLP) implicate in sintezapeptidoglicanului


• Efect bactericid in faza de multiplicareexponentiala

• Efect bactericid dependent de timp (cu exceptiacarbapenemelor, cu efect bactericid dependent de concentratie, inclusiv in faza stationara)

• Farmacocinetica – administrare orala, i.m. sau i.v.; eliminare renala

• Toxicitate redusa; pot determina reactii de sensibilizare


1. Peniciline

2. Cefalosporine

3. Carbapeneme

4. Monobactam


1. Peniciline

• de biosinteza (produse de Penicillium)

– benzil-penicilina, fenoximetil-penicilina (adm orala), benzatin–penicilina (adm i.m. resorbtie lenta)

- Spectru antimicrobian: coci si bacili Gram +, coci Gram neg, bact anaerobe, spirochete

• de semisinteza

a. Rezistente la penicilinaza stafilococica (grup M)

- meticilina, oxacilina, cloxacilina

- Spectru: stafilococi


b. Aminopeniciline (grup A)

- ampicilina, amoxicilina, bacampicilina

- Spectru: similar cu penicilinele de biosinteza, plus bacili Gram neg din genurile Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella

c. Peniciline cu spectru largit

• Carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina

• Ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina, piperacilina

- Spectru: asemanator aminopenicilinelor, plus specii de Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus (indologeni), Pseudomonas


d. Peniciline asociate cu inhibitori de β lactamaza

- Ampicilina + sulbactam, amoxicilina+ ac clavulanic, piperacilina + tazobactam

- Spectru: specii de Staphylococcus, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus, Escherichia coli, Klebsiella, Shigella, Bacteroides fragilis


2. Cefalosporine (derivati semisintetici ai cefalosporinei produsa de Cephalosporium)

• Generatia 1

– parenterale – cefalotina, cefazolina

- orale – cefalexin, cefradin, cefadroxil

- Spectru antimicrobian: asemanator aminopenicilinelor, dar active si pe stafilococi producatori de penicilinaza, specii de Klebsiella; inactive pe enterococi, Haemophilus, Listeria, anaerobi


2. Cefalosporine

Generatia a 2-a

a. cefalosporine

- Parenterale: Cefuroxim, cefamandol, ceforanid

- Orale: cefaclor, cefuroxim-axetil, cefprozil

- Spectru: asemanator Cef 1, dar active si pe Haemophilus, Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni

b. Cefamicine – cefoxitina, cefotetan (parenterale)

- Spectru – similar cu Cef 2, dar active si pe anaerobi


• Generatia a 3-a

– parenterale – cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona

- orale – cefixima, ceftibuten

- Spectru antimicrobian: asemanator Cef2, dar mai active peenterobacteriacee (stabilitate superioara fata de βlactamaze)

• Generatia a 4-a

– cefepima, cefpirom (parenterale)

- Spectru – similar cu Cef 3, dar active in egala masura pe bactGram poz si Gram neg, inclusiv Pseudomonas


3. Carbapeneme (derivati semisintetici de tienamicina)

- Imipenem + cilastatin, meropenem, ertapenem

- Spectru antimicrobian: bact Gram poz si Gram neg, aerobe si anaerobe, fiind mai rezistente la β lactamaze; inactive asupra Mycobacterium, Mycoplasma, Chalmydia, Rickettsia

4. Monobactam

- Aztreonam

- Spectru: doar bacili Gram neg din familia Enterobacteriaceaesi genul Pseudomonas

I. A. Glicopeptide

• Vancomicina, teicoplanina

• Ef bactericid in faza de crestere exponentiala, dependent de timp; bacteriostatic fata de enterococi

• Spectru: bact Gram pozitive aerobe si anaerobe (Staphylococcus aureus meticilino-rezistent, enterococi multirezistenti)

• Adm parenterala (nu se absorb digestiv), buna distributie in tesuturi, eliminarea predominant renala

• Oto si nefrotoxice

I.A. Fosfomicina

• Spectru de activitate: bact aerobe (Gram poz si Gram neg), inclusiv SAMR, Pseudomonas aeruginosa, enterococi

• Adm orala,buna distributie in tesuturi, eliminare prin urina si fecale

• Ef adv: digestive

I. Antibiotice care inhiba sintezaperetelui celular

A. Atb care inhiba sinteza peptidoglicanului– β lactamine

– Glicopeptide

– Fosfomicina

B. Atb care inhiba sinteza acizilor micolici sauarabinogalactanului– Izoniazida

– Pirazinamida

– Etambutol

I. B. Atb care inhiba sinteza ac. micolici

• Izoniazida (hidrazida acidului izonicotinic)– Antituberculos de prima linie

– Ef bactericid fata de bacili extra- si intracelulari

– Adm oral, concentrare in tesuturi si LCR, eliminare renala

– Ef adv: hepatotoxic, neurotoxic

• Pirazinamida– Antituberculos de prima linie

– Ef bactericid fata de bacilii intracelulari, la pH acid


– Ef adv: hepatotoxic

I. B. Atb care inhiba sintezaarabinogalactanului

• Etambutol

– Ef bacteriostatic fata de bacili extracelulari


– Ef adv: neuropatie periferica

II. Atb care altereaza membranelecitoplasmatice

Polimixine

• Polimixina B, polimixina E (colistin)

• Altereaza struct membranelor citoplasm

• Ef bactericid in toate fazele de crestere

• Spectru: bact Gram neg aerobe-facultativ anaerobe

• Adm parenterala, concentratii active urinare

• Ef adv: nefrotoxice si neurotoxice

III. Atb care inhiba sinteza proteinelor

A. Atb care se fixeaza pe subunitatea 30S ribosomala– Aminoglicozide– Tetracicline

B. Atb care se fixeaza pe subunitatea 50S ribosomala– Fenicoli– Macrolide– Lincosamide– Sinergistine– oxazolidinone

C. Alte mecanisme– Acid fusidic– Mupirocin

III.A. Aminoglicozide

• Streptomicina, kanamicina, tobramicina, gentamicina, amikacina, netilmicina

• Transport transmembranar dependent de oxigen• Ef bactericid in faza exponentiala de crestere, dependent de

concentratie• Spectru:

– bacili Gram neg facultativ anaerobi, specii de Staphylococcus– tobramicina, gentamicina, amikacina, netilmicina – si fata de Pseudomonas– ef sinergic cu peniciline sau glicopeptide fata de enterococi– Streptomicina – activa fata de Mycobacterium, Yersinia pestis

• Adm i.m. sau i.v., se concentreaza in tesuturi (nu si LCR); eliminarerenala

• Ef adv: ototoxice (streptomicina), nefrotoxice (gentamicina, tobramicina)

III.A. Tetracicline

• Tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina

• Blocheaza legarea ARNt de complexul ARNm- ribosomi

• Ef bacteriostatic

• Spectru larg: bact Gram poz si Gram neg, aerobe (cu exceptia Pseudomonas) si anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii

• Adm orala, concentratii active tisulare (nu si LCR); eliminare urinara si biliara

• Ef adv: contraindicate la gravide si la copii < 8 ani

III.B. Fenicoli

• Cloramfenicol, tiamfenicol

• Ef bacteriostatic (bactericid fata de Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, S pneumoniae)

• Spectru larg, inclusiv pe anaerobi si bact intracelulare

• Adm orala sau parenterala, concentrare in tesuturi (si LCR); conjugare hepatica, eliminare renala sub forma inactiva

• Ef adv: toxice medulare, reversibile, dependente de doza; aplazie medulara ireversibila (1/40.000 cazuri)

III.B. Macrolide

• Reprezentanti– eritromicina, roxitromicina, claritromicina (14 atomi C)

– Azitromicina (15 atomi C)

– Spiramicina, josamicina, rokitamicina (16 atomi C)


• Spectru variabil: bact Gram poz aerobe si anerobe(Moraxella catarrhalis, Boretella pertussis, Legionellapneumophila, H. influenzae, Campylobacter, Helicobacter, Mycoplasma)

• Adm orala, concentrare tisulara (nu si LCR); eliminare bil

• Ef adv: digestive

III.B. Lincosamide

• Lincomicina, clindamicina


• Spectru asemanator macrolidelor: bact Gram poz (cu exceptia enterococilor)

• Adm orala, concentratii active tisulare (os)

• Ef adv: alergice si toxice medulare

III.B. Sinergistine

• Pristinamicina, quinupristina/dalfopristina

• Ef bactericid

• Spectru asemanator macrolidelor, plus SAMR, Enterococcus faecium rezistent la vancomicina

III.B. Oxazolidinone

• Linezolid


• Spectru: bact Gram pozitive aerobe si anaerobe, indiferent de rezistenta la alte Atb (SAMR, enterococi multirezistenti etc)

• Adm orala, distributie tisulara buna, eliminare renala

III.C.

• Acidul fusidic

– Formeaza complex stabil cu factorul de elongatie G

– Ef bacteriostatic

– Spectru: bact Gram pozaerobe si anaerobe, mai ales S aureus

(se adm numai in asociere cu macrolide, chinolone s.a.)

– Concentratii active tisulare (nu si LCR); eliminare biliara

– Ef adv: digestive, icter colestatic

• Mupirocin

– Spectru: bact Gram poz (inclusiv S aureus)

– Adm locala

IV. Atb care inhiba sinteza acizilor nucleici

• Chinolone

• Rifampicina

• Metronidazol

• Sulfamide

• Cotrimoxazol

IV. Chinolone

• Interactioneaza cu ADN-giraza si topoizomeraza IV, implicate in replicarea ADN

• ef bactericid dependent de concentratie

• Buna distributie tisulara, eliminare predominant urinara

• Ef adv: intoleranta digestiva, cefalee; fotosensibilizare cutanata (sparfloxacin)

IV. Chinolone

• Gen 1 (urinare): acid nalidixic

– Bacili Gram neg din fam. Enterobacteriaceae

• Gen a 2a: norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, pefloxacin– Bact Gram neg (inclusiv P. aeruginosa), Mycoplasma,

Chlamydia

• Gen a 3a: levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin– Spectru similar gen 2, plus S pneumoniae,

• Gen a 4a: trovafloxacin– Spectru similar FQ 3, plus bact anaerobe

IV. Rifampicina

• Inhiba sinteza ARN prin legare de ARN-polimeraza ADN-dependenta

• Ef bactericid

• Spectru: Mycobacterium tuberculosis, M avium-intracellulare, M leprae; coci gram poz (inclusiv SAMR), coci Gram neg, chlamidii

• In monoterapie selecteaza rapid rezistenta

• Adm orala, penetrabilitate buna tisulara, LCR siintracelulara; eliminare urinara si biliara

• Ef adverse: eruptii cutanate, icter colestatic, afectarerenala

IV. Metronidazol

• Ef bactericid

• Spectru: bact anaerobe; protozoare

• Adm orala, concentratii active tisulare; eliminare renala

IV. Sulfamide

• Sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfona (dapsona)

• Inhiba sinteza acidului folic


• Spectru: coci si bacili Gram poz, coci si bacili Gram neg (cu exceptia Pseudomonas); dapsona – M leprae

• adm orala, distributie in tesuturi , eliminare renala

• Ef adv: renale, reactii de sensibilizare

IV. Alte Atb

Cotrimoxazol• Asociere sinergica sulfametoxazol – trimetoprim• Ef bactericid

Nitrofurani• Nitrofurantoin, furazolidon• Ef bactericid• Spectru: bacili Gram neg (Enterobacteriaceae, cu

exceptia Proteus)• adm orala• Ef adv digestive

Rezistenta la Antibiotice

A. Naturala – caracter de specie

B. Dobandita – caracter de tulpina

A. Mecanisme de rezistenta naturala

• Permeabilitate redusa a peretelui bact (micobacterii, Pseudomonas)

• Absenta tintei (micoplasme vs β lactamine, anaerobi vs aztreonam)

• Inactivarea prin enzime constitutive (Klebsiella vs aminopeniciline)

B. Mecanisme de rezistenta dobandita

• Scaderea permeabilitatii peretelui celular– Modificarea porinelor – rezistenta P aeruginosa fata de

carbapeneme

• Eliminarea rapida a Atb – pompe membranare de eflux– Tetracicline, macrolide, fluorochinolone

• Modificarea structurii tintei– Subunitatea ribosomala 50S (macrolide) sau 30S

(aminoglicozide)

– PLP – pneumococi, stafilococi

– ARN-polimeraza – rezistenta fata de rifampicina

– ADN giraza, topoizomeraza (fluorochinolone)


• Inlocuirea tintei cu o alta molecula

– D –Ala – D – Lactat sintetaza – enterococi rezistenti la vancomicina

• Inactivarea enzimatica a Atb

– Transferaze, fosforilaze – amonoglicozide

– Cloramfenicol – acetil transferaza – cloramfenicol

– β lactamaze (constitutive sau inductibile) – atb β lactamice


• Mutatii in gene endogene

• Transfer de gene exogene (transformare, transductie, conjugare)

Noi Bacterii Rezistente

Bacterii sensibile

Bacterii Rezistente

Transfer Gene Rezistenta

Aparitia rezistentei la Atb

Bacterii rezistente rare

Bacterii rezistentedominante

Antibiotic

Selectia rezistentei la Atb

Testarea sensibilitatii la Atb a uneitulpini bacteriene – metode calitative

Antibiograma difuzimetrica• bact aerobe sau facultativ anaerobe cu crestere rapida

• Necesar

– Cultura in faza exponentiala a tulpinii de testat

– Cultura in faza exponentiala a tulpinii de referinta

– Agar Mueller - Hinton

– Microcomprimate cu concentratii standardizate de Atb

• Incubare la 35 C, 18-24 ore

– Cresterea bacteriilor

– Difuzarea atb in mediu, cu realizarea unor concentratiidescrescatoare proportionale cu distanta fata de microcomp

Testarea sensibilitatii la Atb a uneitulpini bacteriene

Antibiograma difuzimetrica

• Cultura - inhibata in zona in care concentratia Atb ≥ CMI

• Citire – masurarea diametrului zonei de inhibitie

• Interpretare – comparare cu diametrele critice

Testarea sensibilitatii la Atb a uneitulpini bacteriene – metode cantitative

Determinarea CMI• Indicatii

– Sensibilitatea la penicilina a pneumococilor izolati din sange sau LCR

– Rezistenta S aureus la vancomicina

– Infectii severe cu tulpini cu rezistenta intermediara la unele Atb


a. Metoda dilutiilor in mediu lichid• Necesar



– Dilutii binare succesive ale Atb in bulion Mueller - Hinton


• Martori

• Cultivare

• Controlul sterilitatii mediului

• Tulpina de referinta

• Citire – concentratia cea mai mica de Atb care inhiba vizibilcresterea bacteriana, comparativ cu martorii


b. Metoda dilutiilor in mediu solid• Necesar



– Dilutii succesive ale Atb in agar Mueller - Hinton


• Martori

• Cultivare

• Controlul sterilitatii mediului

• Tulpina de referinta

• Citire – concentratia cea mai mica de Atb care inhiba vizibilcresterea bacteriana, comparativ cu martorii


c. E-test

Criterii in initierea si conducereaterapiei cu Atb

1. Aprecierea necesitatii tratamentului Atb– Infectii bacteriene vs virale vs stari febrile de cauze neinfectioase

2. Recoltarea probelor biologice pentru ex microbiologic, inainte de initierea terapiei cu Atb

3. Testarea sensibilitatii in vitro la antibiotice4. Alegerea Atb

– Sensibilitatea agentului etiologic (criterii clinice, epidemiol, laborator)

– Localizarea infectiei– Particularitati individuale: varsta, stari fiziologice (sarcina), boli

asociate ( insuf renala, hepatica etc), reactii de sensibilizare, status imun (imunodepresii)

– Criterii ecologice– Cost

Criterii de utilizare a asocierilor Atb

• Terapie de prima intentie a unor infectii severe

• Infectii mixte

• Obtinerea unui efect sinergic (ef antibacterian maimare decat suma efectelor atb asociate)

• Prevenirea selectarii de mutante rezistente(Rifampicina etc)

Antibiotice

Documents

Transcript of Antibiotice