ANTIBIOTICELE

1. Antibioticele sunt substanţe produse de:a. fungi sau bacteriib. Prin sinteză sau semisintezăc. Medicamente capabile să distrugă sau să înhibe specii microbiene.

Caracteristicile esenţiale ale antibioticelor

Activitatea antibacteriană se caracterizează în practică prin:- concentraţie minimă inhibitorie asupra creşterii bacteriene in vitro – CMI;- concentraţie minimă bactericidă (lasă un număr de bacterii supravieţuitoare

egal sau inferior la 0,01% dintr-un inocul bacterian standardizat de 106) CMB;

- diferitele specii bacteriene sunt clasificate în trei categorii privind activitatea unui antibiotic:o specii sensibile – CMI-ul antibioticului pentru tulpina sălbatică

aparţinând acestor specii este mai mic decât concentraţia critică inferioară;

o specii moderat sensibile sau intermediar – CMI-ul antibioticului pentru tulpina sălbatică este situat între cele două concentraţii critice superioară şi inferioară;

o specii rezistente – CMI-ul antibioticului pentru tulpina sălbatică este superior concentraţiei habituale obţinută in vivo.

Rezistenţa bacteriană la antibiotice- Rezistenţă naturală prezentă la toate bacteriile unei aceleiaşi specii;- Rezistenţă dobândită de anumite tulpini bacteriene în cadrul unei specii

teoretic sensibile- Mecanismele de rezistenţă bacteriană la antibiotice pot fi:

o Secreţia de enzime. Ex: betalactamazeo Modificarea ţintei de acţiune a antibioticuluio Diminuarea permeabilităţii membranare (porine) la antibioticeo Mecanisme de eflux.o Informaţia genetică care induce rezistenţa:

Mutaţie cromozomică; Achiziţia de plasmide sau transposon

Caracteristici farmacocinetice ale antibioticelor

AbsorbţiaBiodisponibilitatea antibioticelor administrate pe cale orală este influenţată

de absorbţia digestivă care poate fi diminuată de ingestia de alimente, de administrarea concomitentă de antiacide pe bază de cationi bivalenţi (calciu, aluminiu, magneziu). Unele antibiotice au biodisponibilitate foarte scăzută sau absentă şi trebuie administrate strict pe cale parenterală (aminoglicozide, polipeptide, unele betalactamine).

DifuziuneaSe defineşte prin volumul de distribuţie care poate interesa preferenţial

anumite organe (aminoglicozidele au un volum de distribuţie scăzut exceptând rinichiu). Difuziunea este moderată pentru: betalactamine, aminoglicozide, este bună pentru tetracicline, macrolide, fluorochinolone, cefalosporine de generaţia a III-a administrate parenteral.

Situsurile cele mai dificie accesibile pentru antibiotice lichidul cefalorahidian, creierul, osul, prostata, globul ocular, vegetaţiile endocardice .

Timpul de semiviaţă seric a antibioticelor (T50) Este utilizat pentru determinarea intervalului dintre doze.

EliminareaSe realizează fie urinar fie biliar sub formă metabolizată sau componenţi

activi.

Formula Cockroft pentru clearance de creatinină:(140 – vârsta)x Greutatea (kg)/creatininemie x R

R = 1,23 la bărbaţi şi 1,04 la femei

Modalitatea de utilizare a unui antibiotic:- Indicaţiile principale - Farmacocinetica (absorbţie, difuziune, T50, eliminare )- Precauţii - Contraindicaţii- Efecte indezirabile- Mod de prezentare- PosologieAntibioticoterapia poate fi:

a) curativă

b) profilactică: postoperator, prevenirea endocarditei bacteriene, meningita cerebrospinală epidemică, reumatismul articular acut.

Prelvări bacteriologice prealabile: în infecţii severe germeni variaţi cu sensibilitate inconstantă la antibiotice (în

septicemii, endocardite, meningite, infecţii urinare, infecţii parenchimatoase, colecţii supurative)

la imunodeprimaţi, tuberculoza, infecţii nozocomiale

Alegerea antibioticului în funcţie de următoarele criterii: a. focarul infecţios: localizare, obţinerea de concentraţii eficiente de atb.,

b.tipul de germeni, c. caracteristicile organismului gazdă.

Asocieri de antibiotice justificare: obţinerea de efect sinergic, limitarea riscului de rezistenţă lărgirea spectrului tipul de germeni cauzali: micobacterii, brucele, infecţii cu gram-

negativi

Calea de administrare : i.v. în infecţii graveorală i.m.: la antibiotice cu T50 lung la bolnavi fără tulburări de coagulare.locală : infecţii ale pielii, ale vaginului, oculare.

Durata tratamentului : este variabilă exemplificări: angina streptococică 10 zile.

pneumonia pneumococică 10 zilemeningita meningococică 7-10 zileendocarditele infecţioase 30-45 zile

1. BETALACTAMINECea mai importantă familie de antibiotice cu strctura chimică de bază: ciclu

betalactam. Se clasifică în:- peniciline derivate ale acidului 6-amino-penicilamic.- cefalosporine derivate ale acidului 7-amino-cefalosporanic- carbapenem - monobactam

Peniciline Penicilina G şi V Penicilina G şi V, benzatinpenicilinaPeniciline A Ampicilina, Pivampicilina, Bacampicilina,

AmoxicilinaPeniciline M Oxacilina, CloxacilinaCarboxipeniciline TicarcilinaUreidopeniciline Mezlocilina (baypen), PiperacilinaInhibitor de betalactamaze

Acid clavulanic, tazobactam, sulbactam

Carbapeneme Imipenem cilastatin

Imipenem cilastatin, meropenem

Monobactam Monobactam AztreonamCefalosporine C1G Cefalotin, cefalexin, cefapirin, cefaclor,

cefazolin, cefadroxil, cefatrizin, cefradinC2G Cefamandol, cefuroxincefamicine Cefoxitin, cefotetanC3G Cefotaxim, ceftizoxim, cefoperazonă,

cefriaxonă, ceftazidim, cefsulodim, cefepim, cefpiromC3G orale: cefixim, cefpodoxim proxetil, cefotiam exepil

Mecanisme de acţiuneInhibă sinteza peretelui bacterian fixându-se pe proteinele structurale,

situsurile de acţiune se numesc proteine de legătură ale penicilinelor ”Penicillin-binding protein” (PBP).

Efect bactericid Se asociază sinergic cu aminoglicozide, aditiv sau indiferent cu

fluorochinolonele.

Mecanisme de rezistenţă trei tipuri:- modificarea proteinelor ţintă;- producerea de enzime (betalactamaze)- diminuarea permeabilităţii membranei externe (descrise exclusiv la BGN)

Farmacocinetica

Absorbţia- absorbţie digestivă moderată- numeroase betalactamine cu spectru larg nu sunt disponibile decât pe care

parenterală- substanţele cu absorbţie orală mai bună realizează concentraţii serice mai

scăzute decât cele realizate prin administrarea parenterală a acestoraDifuziunea tisulară a betalactaminelor este satisfăcătoare, legarea de

proteinele serice este variabilă de la o substanţă la alta.Toleranţa la betalactamine

- manifestări imunoalergice: unele grave până la şoc anafilactic, edem Quincke

- accidente toxice: tulburări neurologice de tip convulsii (imipenem şi penicilină în doze mari în context de insuficienţă renală şi patologie cerebrală subdiacentă)

- anemie hemolitică, leuconeutropenie, trombopenie- leziuni hepatice de tip hepatită cu sau fără citoliză- rar nefropatii- tulburări de coagulare- insuficienţă cardiacă sau renală, ţinând cont de aportul de sodiu (ticarcilina,

penicilina G).

2. AMINOGLICOZIDE: Antibiotice puternic şi rapid bactericide.Activitatea lor depinde de concentraţie – efect post-antibiotic important.Mecanismul de acţiune - inhibă sinteza de proteine legându-se între cele 2 unităţi ribozomale 30S şi 50S.Rezistenţa bacteriană: - mecanismul principal este reprezentat de enzime plasmidice;- alterarea ţintei de acţiune (modificarea unui aminoacid din structura unei proteine ribozomale);- mutaţii care afectează difuziunea pasivă la nivelul porinelor.FarmacocineticăAminoglicozidele se administrează parenteral, i.m. sau i.v. Nu se absorb pe

cale enterală. T50 este în jur de 2 ore.Se recomandă ca administrarea i.v. să se facă în microperfuzii de scurtă

durată şi nu în bolus.Neomicina şi paromomicina se administrează pe cale orală.Metabolizare AGZ cu acţiune sistemică nu se metabolizează, se elimină renal prin filtrare

glomerulară. Se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.Difuzarea în parenchime

moderată în lichidele seroase, secreţii bronşice, parenchimul pulmonar, scăzută în LCR. difuziunea este importantă prin traversarea barierei placentare în

sângele fetal şi lichidul amniotic nivele înalte de AGZ se realizează în cortexul renal şi lichidul sinovial.

AGZ realizează concentraţii diferite în corelaţie cu terenul. La pacienţii cu insuficienţă renală se realizează concentraţii serice înalte,

prelungirea timpului de eliminare, diminuarea concentraţiilor urinare, sunt uşor hemodializabile.

La nou-născut eliminarea renală este mai lentă, volumul de distribuţie mai important, necesită adaptarea dozelor terapeutice.

La vârstnici eliminarea AGZ este independentă de vârsta pacientului dar în strânsă corelaţie cu funcţia lui renală.

La neutropenic creşte volumul de distribuţie.Reacţii adverse

Nefrotoxicitatea – incidenţă 10% din tratamente, Factorii de risc:

- utilizarea de doze prea mari,- tratamente prelungite peste 10 zile- insuficienţă renală preexistentă

- tulburări hemodinamice- acidoza- tulburări hidroelectrolitice- asocierea cu alte medicamente nefrotoxice.

Se manifestă prin reducerea filtrării glomerulare, afectare tubulară proximală (scade densitatea urinară), proteinurie, apariţia de cilindrii granuloşi, creşterea ureeei şi a creatininei, eventual oligurie.

Nefrotoxicitatea este reversibilă la oprirea tratamentului.Ototoxicitatea – afectarea cohleară şi vestibulară 3-14% Factori de risc:

- posologie cotidiană crescută- tratament prelungit peste 10 zile- un tratament anterior cu aminoglicozide- administrarea de alte medicamente ototoxice- insuficienţa renală preexistentă.

Afectarea cohleară este ireversibilă.Blocada neuromusculară – reacţie rară dar severă, risc pentru bolnavii cu

miastenia gravis, boala Parkinson, botulism, cei care primesc curarizante, anestezice, transfuzii masive de sânge cu anticoagulant pe bază de citrat.

Tratament: Ca gluconic i.v.Manifestări clinice:

paralizii de tip flasc ROT mult diminuate până la abolire dispnee (afectarea musculaturii respiratorii)

Efectul poate să apară indiferent de calea de administrare, incidenţa în ordine descrescătoare este următoarea:

- Streptomicină- Kanamicină- Tobramicină- Gentamicină- Amikacină- Netilmicină

Reacţii alergice minore: rash cutanat, urticarie.

Interacţiuni medicamentoaseSe evită asocierea AGZ cu diuretice active de ansă, cu alte substanţe oto- sau

nefrotoxice (amfotericina B, polimixine etc).AGZ pot potenţa acţiunea miorelaxantelor, anestezicelor generale.Se evită amestecul unui AGZ în acelaşi flacon sau seringă cu un alt

medicament din cauza incompatibilităţii fizico-chimice.Contraindicaţii şi precauţii de administrare:

alergie la antibioticele familiei AGZ

miastenia gravis nu se recomandă administrarea la gravide din cauza toxicităţii otenţiale

a aparatului cohleo-vestibular al fătului precauţiuni la pacienţii cu anomalii vestibulare şi cohleare preexistente ajustarea posologiei la pacienţii cu insuficienţă renală la sugari se administrează doar în caz de strictă necesitate, în infecţii

severe cu BGN evitarea tratamentelor prelungite la pacienţii vârstnici

Indicaţii terapeuticeAGZ se prescriu aproape întotdeauna în asociere cu: betalactamine,

fluorochinolone.Infecţii severă cu BGN aerobi ( infecţii urinare, pulmonare,

abdominale, cutanate, osteoarticulare)Infecţii severe cu P-aeruginosaInfecţii sistemice sau stafilococ meti-S în asociere cu o penicilină M

sau glicopeptidEndocardite streptococice în asociere cu o betalactamină sau un

glicopeptidTratamentul pe criterii de probabilitate în stările febrile la pacienţii

neutropenici şi imunodeprimaţi numai în asociere.Listerioză în asociere cu peniciline AIndicaţii particulare:Infecţii urinare cu germeni multirestenţi la betalactamine, la

fluorochinolone documentat bacteriologicTuberculoză pentru streptomicinăInfecţii cu micobacterii atipice şi nocardia – amikacinăInfecţii gonococice acute – spectinomicinăAntibioprofilaxia endocarditei infecţioase în intervenţii urogenitale şi

digestive – gentamicină

Clasificarea aminoglicozidelorÎn funcţie de momentul apariţiei AGZ se împart în trei generaţii:

Generaţia I include AGZ clasice, naturale:- Streptomicina;- Neomicina;- Kanamicina;- Spectinomicina;- Paromomicina;

Generaţia II include AGZ biosintetice naturale:- Gentamicina;- Tobramicina;

- Sisomicina;Generaţia III include AGZ semisintetice:

- Amikacina;- Dibekacina;- Netilmicina;- Sagamicina;- Episisomicina

Posologie şi administrareClasic se administrează de 3 ori pe zi sau 2 ori pe zi, cercetări recente

(efectul post-antibiotic) recomandă administrarea în doză unică jurnalieră în perfuzie lentă de 30’.

La pacienţii sub 65 ani cu funcţie renală normală durata tratamentului nedepăşind 7 zile în infecţii altele decât cu Enterococ, Pseudomonas, Serraţia.

Se impune determinarea nivelului plasmatic pentru adaptarea dozei următoare mai ales în tratamente prelungite peste 7 zile, la pacienţi critici: politraumatizaţi, cu mucoviscidoză, cu arsuri extinse....

3. CICLINE.Tetracicline (Tetraciclina);Limecicline (Tetralysal);Doxicicline (Vibramicină, Doxiciclină);Minocicline (Mynocin).

4. MACROLIDE: M. vechi: Eritromicina

Spiramicina M. noi: Roxitromicina

Claritromicina Azitromicina

5. KETOLIDE:Telitromicina

6. SINERGISTINE: Pristinamicină (Piostacin);Quinupristin;Dalfopristin.

7. LINCOSAMIDE Lincomicina

Clindamicina8. GLICOPEPTIDE

VancomicinaTeicoplaninaDaptomicina

9. RIFAMPICIMARifampicinRifabutin

10. CLORAMFENICOLCloranfenicolTiamfenicol

11. CHINOLONEVechi - Ac. nalidixicNoi - Fluorochinolone

NorfloxacinaEnoxacinaOfloxacinaPefloxacinaCipofloxacinaSparfloxacinaTemafloxacinaLomfloxacina

12. POLIPEPTIDE

Polimixina E: ColistinPolimixina B (topic)

13. ACID FULSIDIC (Fucidin)14. FOSFOMICINE (Fosfocin)15. MUPIROCINE:

BactrobanMupiderm

16. OXAZOLIDINONELinezolid (Zyvoxid)

17. NITROFURANI18. IMIDAZOLI:

MetronidazolOrnidazolTinidazol

19. ANTITUBERCULOASE:IzoniazidaPiraziamidaEtambutol

20. SULFAMIDE:SulfametizolSulfadoxin + Pirimetamină - FansidarSulfametoxazol + Trimetoprin - CotrimoxazolSulfadiazină