MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR

Antiastmaticen aceast grup terapeutic sunt cuprinse substane utile n tratamentul profilactic sau curativ al crizelor de astm bronic fiind utile, n msur diferit, pentru controlul variatelor forme clinice de astm bronic (astm intrisec, astm extrinsec, astm mixt, sindroame astmatice).Indiferent de tipul clinic, astmul bronic se caracterizeaz printr-o scdere permanent a diametrului bronic, cu exacerbri n perioadele de criz ca urmare a unui proces inflamator la nivelul cilor aeriene pulmonare. Fenomenul patogenic primar este reprezentat de o hiperreactivitate a musculaturii netede bronice manifestat printr-o reacie acut (apare n primele 1-2 ore i se caracterizeaz prin bronhoconstricie) i una tardiv (survine dup 2-3 ore, se menine timp ndelungat, se caracterizeaz prin exacerbarea inflamaiei) i care determin un rspuns bronhospastic important la stimuli tolerai de persoanele normale (alergeni, aer rece, efort) etc.n producerea i meninerea la nivel respirator a inflamaiei, bronhospasmului precum i a hipersecreiei bronice vscoase intervin factori patogeni multipli: aglomerare de celule inflamatorii diverse i substanele produse de acestea, leziuni epiteliale, permeabilitatea crescut a capilarelor, dezechilibre neurovegetative.Printre autacoizii formai sau eliberai de diferite celule inflamatorii la nivel bronic care au un rol important n meninerea inflamaiei i producerea bronhospasmului se pot enumera: histamina, prostanoizii (prostaciclin, PGE, TxA2), leucotrienele (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4), factorul de agregare plachetar (PAF) etc.n ceea ce privete dezechilibrele vegetative, musculatura neted bronic este influenat att colinergic ct i adrenergic. Influenele adrenergice sunt datorate predominant adrenalinei circulante (musculatura bronic este slab inervat simpatic) care prin intermediul receptorilor beta2 produce bronhodilataie. Influenele colinergice care sunt predominant vagale prin intermediul receptorilor de tip M, determin bronhoconstricie i hipersecreie bronic i presupun, n principal, reflexe locale cu punct de plecare traheobronic. Reflexele parasimpatice sunt importante mai ales la astmaticii cu hipertonie vagal. Pe lng mecanismele adrenergice i colinergice, mecanisme nervoase peptidergice, care folosesc ca neurotransmitori VIP i substana P, intervin n controlul activitii musculare netede i al activitii secretorii la nivel bronic. Imporana lor este ns incert.La bolnavii cu astm bronic au fost descrise un deficit al receptorilor adrenergici beta2 la nivelul bronhiilor, o eliberare inadecvat a adrenalinei, o hipertonie vagal precum i o modificare a raporturilor dintre diferii mesageri secunzi, mai ales n ceea ce privete nucleotizii ciclici (raport AMPc/GMPc < 1).Actual, n tratamentul astmului bronic se folosesc mai ales substane cu aciune bronhodilatatoare i antiinflamatoare la nivel bronic i alte diferite msuri terapeutice: evitarea expunerii la stimuli declanatori, desensibilizarea specific, administrarea de antibiotice, expectorante, oxigenoterapie, combaterea acidozei. Substanele bronhodilatatoare pot fi mprite n: simpatomimetice, parasimpatolitice i musculotrope. Ca antiinflamatoare se folosesc glucocorticoizii.n profilaxia crizelor de astm se folosesc inhibitori ai degranulrii mastocitelor.La aceste grupe terapeutice se adaug antagonitii receptorilor pentru leucotriene i inhibitorii de LOX.Cu posibil efect bronhodilatator incriminm: blocantele canalelor calciului, compui care elibereaz oxid nitric i compui care deschid canalelele de potasiu.I. Simpatomimeticele bronhodilatatoareSimpatomimeticele sunt printre cele mai active substane n tratamentul i pentru profilaxia crizelor de astm bronic. Asemenea compui sunt inclui n majoritatea schemelor de tratament antiastmatic.Beneficiul terapeutic n astmul bronic este datorat n principal stimulrii receptorilor beta2 adrenergici care provoac bronhodilataie. Tot la nivel pulmonar, stimularea receptorilor beta2 adrenergici mai produce: creterea clearance-ului mucociliar, inhibarea neurotransmisiei colinergice, meninerea integritii vaselor mici i inhibarea degranulrii mastocitelor. Este mpiedicat formarea i/sau eliberarea de histamin, leucotriene i prostaglandine din mastocite, din bazofile i din alte celule pulmonare. Aceste aciuni nu influeneaz ns semnificativ inflamaia cronic de fond. Efectele beta2-adrenergice sunt produse ca urmare a stimulrii adenilatciclazei i creterii consecutive de AMPc intracelular. AMPc prin intermediul unei PK crete activitatea NA-K-ATP-azei i scade Na intracitoplasmatic. Consecutiv este activat schimbul Na/Ca cu scderea Ca intracelular. Scderea Ca intracelular duce la relaxarea musculaturii netede bronice i la inhibarea degranulrii mastocitelor.Stimularea alfa-adrenergic produs de simpatomimeticele neselective, cu vasoconstricie i decongestionarea mucoasei, de asemenea poate fi util n astm, contribuind la dezobstruarea bronhiilor. Efectul bronhoconstrictor alfa adrenergic al simpatomimeticelor neselective este nesemnificativ (la nivelul bronhiilor receptorii beta2 sunt predominani).n condiii clinice, beta2stimularea poate nltura criza astmatic, poate mpiedica producerea crizelor previzibile i realizeaz profilaxia de durat a crizelor de astm bronic, micornd intensitatea i frecvena acestora. Probele spirometrice i ventilaia sunt ameliorate, presiunea CO2 n sngele arterial scade (scade acidoza).Simpatomimeticele folosite ca antiastmatice prezint afiniti diferite pentru receptorii adrenergici. Sunt folosite simpatomimetice cu aciuni alfa i beta adrenergice adrenalinei cu aciuni beta, dar fr aciuni alfa izoprenalina sau agoniti beta2 selectivi salbutamol, fenoterol (risc redus de reacii adverse).Adrenalina i izoprenalina au durat scurt de aciune i sunt folosite numai pentru tratamentul curativ al crizei astmatice. Salbutamolul, fenoterolul i terbutalina au durat medie de aciune i sunt avantajoase att pentru tratamentul crizelor ct i pentru profilaxia acestora. Salmeterolul are durat lung de aciune i este folosit exclusiv profilactic.Bronhodilatatoarele simpatomimetice pot fi administrate inhalator, intern sau injectabil.Administrarea inhalatorie poate fi util att curativ ct i profilactic, contribuie la bronhoselectivitate i micoreaz importana reaciilor adverse sistemice. Acestea reprezint cel mai frecvent mod de administrare a bronhodilatatoarelor simpatomimetice. Se pot folosi: aerosoli presurizai dozai, dispozitive cu pulbere uscat sau dispozitive de aerosolizare (nebulizare). Cele mai larg utilizate sunt flacoanele presurizate dozate (coninnd substana activ micronizat n particule de 1-5 microni (particulele mai mari se depun la nivelul orofaringelui i sunt nghiite, iar cele mai mici nu se depun la nivel bronic i sunt expirate). Pentru un beneficiu terapeutic maxim, pentru evitarea supradozrii acute i dezvoltarea toleranei n condiii cronice, folosirea flacoanelor presurizate dozate trebuie fcut corect:se agit energic flaconul nainte de ntrebuinare, se scoate capacul de protecie a piesei bucale, se ine piesa bucal a inhalatorului la 4 cm n faa gurii deschise, se expir lent i complet, apoi se inspir lent i, la mijlocul inspirului se oprete respiraia timp de 8-10 secunde, dup care se expir lent pe nas.Principalul dezavantaj al utilizrii flacoanelor presurizate dozate este reprezentat de importana sincronizrii respiraiei cu momentul administrrii. Acest incovenient este nlturat prin utilizarea unui dispozitiv de expansiune (spacer), un cilindru sau un rezervor (de 750 ml) interpus ntre flacon i gur, care crete disponibilitatea substanei active pentru broniile mici i micoreaz cantitatea depus n gur i faringe.Administrarea intern poate fi util n cazul unui tratament profilactic de durat al crizelor de astm, mai ales la copii mici sau cnd aerosolii nu pot fi utilzai. n acest caz efectul se instaleaz mai lent dar este de durat mai lung. Dezavantajul principal este reprezentat de riscul mare de reacii adverse comparativ cu aerosolii (concentraiile plasmatice realizate sunt mult mai mari ceea ce poate duce la pierderea beta2-selectivitii).Injectarea, subcutanat sau intramuscular, este folosit preponderent pentru oprirea crizei astmatice. De asemenea, poate fi util n astmul sever, n scopul realizrii bronhodilataiei maxime posibile. Reaciile adverse sunt frecvente i pot fi severe.Simpatomimeticele pot produce: vasoconstricie (hipertensiune arterial) efect alfa - stimulare cardiac (tahiaritmii, palpitaii i crize anginoase) efect beta1 - vasodilataie, relaxarea uterului, stimularea muchilor striai, creterea glicemiei efecte beta2. De asemenea, simpatomimeticele pot produce stimulare psihomotorie cu anxietate i nervozitate efecte beta2. Cefaleea, ameelile sau tremorul fin al degetelor minii sunt alte reacii adverse ce pot fi produse de simpatomimetice care uneori pot fi suprtoare.Simpatomimeticele beta2 selective sunt mult mai bine suportate prin lipsa reaciilor adverse caracteristice simpatomimeticelor neselective i mediate prin receptori alfa i beta1 adrenergici. Totui, i simpatomimeticele beta2 selective pot produce un grad de stimulare cardiac, probabil datorit creterii reflexe a tonusului simpatoadrenergic ca urmare a vasodilataiei sistemice beta2-adrenergice. Aceste reacii sunt mult mai slabe n cazul administrrii pe cale inhalatorie, situaie n care nivelele sistemice de simpatomimetic sunt foarte joase. Practic cele mai frecvente reacii adverse ale simpatomimeticelor beta2 selective administrate sistemic sau inhalator n doze mari sunt tremorul extremitilor i creterea excitabilitii SNC.O problem a tratamentului cronic cu beta2 stimulante este reprezentat de diminuarea efectului bronhodilatator n timp, mai puin micorarea intensitii acestuia. Tolerana se datoreaz, n principal, micorrii cantiii de receptori adrenergici prin inhibarea sintezei acestora (down regulation). Cortizonii refac cu repeziciune (n 6-8 ore) aceast reactivitate.La unii bolnavi cu astm administrarea de simpatomimetice, mai ales cele selective, poate determina iniial micorarea saturrii cu oxigen a sngelui arterial. Acest efect nedorit este consecina dezechilibrului dintre ventilaie i perfuzie arteriolele, dilatate prin aciunea beta2, furnizeaz o cantitate sporit de snge alveolelor, nc insuficient ventilate, dac bronhodilataia nu este suficient de operant (astm sever).Prezena tahiaritmiilor, anginei pectorale, infarctului miocardic, hipertensiunii arteriale, a hipertiroidismului i a diabetului zaharat la bolnavii astmatici necesit pruden. Vrstnicii reprezint, de asemenea, o categorie social la care aceste substane trebuie administrate cu precauie. Simpatomimeticele antiasmatice fac parte din 3 grupe structurale: catecolamine, rezorcinoli i saligenine.Catecolaminele adrenalina i izoprenalina datorit caracterului polar al substituenilor, trec greu prin membrane. Administrate intern, catecolaminele sunt n mare parte inactivate prin sulfatare n intestin, iar cantitatea mic absorbit este practic n totalitate degradat prin metilare la gruparea oxidril din poziia 3. Durata de aciune este scurt att pentru adrenalina injectat ct i pentru preparatele introduse inhalator, datorit inactivrii n organism prin captare tisulare i metabolizare de ctre COMT i MAO.Rezorcinolii orciprenalin, terbutalin i fenoterol prezint 2 grupri oxidril substituite n poziia 3 i 5 a nucleului benzenic au selectivitate mai mare pentru receptorii beta2. Molecula este mai stabil ceea ce face ca biodisponibilitatea dup administrare oral s fie mai bun i prelungete durata efectului.Saligeninele salbutamol prezint un substituent CH2OH n poziia 3 i o grupare OH n poziia 4. Au aciuni beta2 intense. Molecula este stabil, ceea confer posibilitatea administrrii orale i prelungete efectul.Catecolaminele sunt puin folosite n astmul bronic, deoarece spectrul farmacodinamic este prea larg, efectul este de scurt durat i riscul reaciilor adverse este mare.Stimulantele beta2-adrenergice sunt larg utilizate, mai ales n administrare prin inhalaie. Compuii cu efect de durat medie sunt avantajoi n astmul uor sau moderat ca tratament curativ i profilactic. Cei cu efect de lung durat sunt recomandai la bolnavii astm moderat sau sever, n administrare zilnic, completnd (la nevoie, pentru oprirea crizei) cu un beta2 stimulant de durat medie.Adrenalina se folosete pentru tratamentul de urgen al crizei astmatice. Injectabil subcutanat, 0,2-0,3 ml din soluia 1/1000. Se poate administra i n aerosoli (soluie 1/100). n ambele situaii efectul se instaleaz rapid i este de scurt durat.Izoprenalina catecolamin de sintez administrat inhalator (0,1 mg/doz 3 4 doze pe zi) sau sublingual (10 mg o dat) poate fi folosit ca medicament simptomatic al crizei asmatice sau al altor situaii de bronhospasm (bronite, broniectazii, emfizem). Efectul este rapid n administrarea inhalatorie, lent n cea sublingual, i dureaz - 2 ore. Administrat sublingual, se absoarbe inegal i limitat.Orciprenalina (analogul rezorcinol al izoprenalinei) are un efect mai durabil. Este folosit pentru profilaxia crizelor, administrat inhalator (1-2 pufuri de 3 ori pe zi). Beneficiul terapeutic survine rapid i se menine 3-4 ore. Se poate administra i intern (efectul apare dup 15-30 de minute i dureaz circa 4 ore).Terbutalina (analog teriar al orciprenalinei) are o beta2selectivitate mai mare i efect ceva mai durabil. Se poate administra inhalator (1-2 pufuri de 3-4 ori pe zi), efectul se instaleaz dup 5-30 de minute i dureaz 3-6 ore. n cazul administrrii orale (2,5 mg de 3-4 ori/zi) efectul apare dup 30 minute i dureaz 4-8 ore. Administrat injectabil subcutanat (0,24 mg/doz) efectul se evideniaz dup 6-15 minute i se menine 1 or i -4 ore. Administrat inhalator este indicat pentru tratamentul i profilaxia crizelor n astmul de intensitate medie. Administrarea oral este adecvat atunci cnd crizele sunt frecvente sau dispneea este continu. Administrarea injectabil este recomandat pentru tratamentul de urgen al crizei astmatice.Fenoterolul (derivat de rezorcinol) are un efect bronhodilatator mai durabil. Se administreaz inhalator (1 puf a 0,2 mg n criz sau 1-2 pufuri de 2-3 ori pe zi, pentru profilaxia crizelor) sau intern (2,5-5 mg de 3 ori/zi).Salbutamolul (derivat de saligenin) are aciune beta2-selectiv i efect relativ durabil. Se poate administra inhalator sau intern. n cazul administrrii inhalatorii bronhodilataia este evident dup 15 minute i dureaz 3-4 ore; dup administrarea intern efectul ncepe la 30 minute i dureaz 3-4 ore. Aerosolii sunt utili n astmul de intensitate medie (1 puf a 0,1 mg n criz, repetnd, la nevoie, dup 12 minute sau, pentru profilaxia crizelor, cte 1 puf la 4-6 ore). n astmul cu dispnee continu se recomand administrarea intern (1 comprimat a 2 mg, de 3 ori/zi).Salmeterolul (compus asemntor salbutamolului) are efect lent i de lung durat. Efectul apare dup 10-20 de minute de la inhalare i dureaz circa 12 ore. Este avantajos pentru profilaxia de durat a crizelor de astm, dar nu pentru nlturarea crizelor odat produse. Durata lung a efectului se datoreaz fixrii stabile a catenei laterale la nivelul unui situs de pe receptorul beta2 adrenergic, apropiat de sediul activ al acestuia. Se administreaz doar inhalator, 2 pufuri de 1-2 ori/zi.II. Parasimpatoliticele bronhodilatatoareParasimpatoliticele inhib bronhoconstricia direct i cea reflex mediat vagal, avnd predominant efect asupra bronhiilor mari. De asemenea, inhib degranularea mastocitelor atunci cnd este produs de acetilcolin. Efectele sunt datorate antagonizrii receptorilor colinergici muscarinici cu modificarea echilibrului nucleotizilor ciclici intracelulari n favoarea AMPc.Atropina este puin avantajoas ca antiasmatic deoarece n condiii clinice, efectul bronhodilatator apare la doze mari, greu suportabile.Ipatropiul (anticolinergic de sintez) administrat n aerosoli are efect bronhodilatator de intensitate moderat, care se instaleaz ceva mai lent dect pentru simpatomimetice i este relativ durabil. Clearance-ul mucociliar, volumul i vscozitatea secreiilor traheobronice nu sunt modificate semnificativ. Efectele sunt datorate blocrii receptorilor muscarinici la nivel respirator.Beneficiul terapeutic al ipatropiului este evident la astmaticii la care bronhospasmul are o component vagal reflex important. Bolnavii cu rspuns slab stimulantele beta2-adrenergice i cei cu contraindicaii la acestea precum i broniticii cronici (datorit componentei reflexe vagale importante) reprezint indicaii ale compusului.Ipatropiul are o molecul polar i se absoarbe puin prin mucoasa traheobronic. Este preluat de escalatorul mucociliar iar la nivelul faringelui este nghiit. Nu se absoarbe din TGI i se elimin prin scaun. Absorbia redus explic limitarea efectului la bronhii i lipsa efectelor adverse de tip atropinic.Se administreaz inhalator sub form de aerosoli presurizai dozai (1-2 pufuri de 3 ori/maxim 12 pufuri pe zi). Se poate folosi i n soluie aerosolizat.Ipatropiul este n general bine suportat. Uscciunea gurii i senzaia de gust amar sunt printre reaciile adverse cele mai frecvente. La bolnavii cu glaucom cu unghi ngust sau cu adenom de prostat este totui necesar pruden.Asocierea fenoterol-ipatropiu este avantajoas datorit aciunii bronhodilatatoare sinergice a celor dou componente. n aceast situaie efectul bronhodilatator intereseaz att bronhiile mici (prin beta2-simpatomimetic) ct i bronhiile mari (prin ipatropriu). Preparatele coninnd asemenea asociere se administreaz n aerosoli i sunt indicate mai ales pentru nlturarea crizelor de dispnee din perioadele de exacerbare a astmului.Oxitropiul se administreaz inhalator (2 pufuri de 2-3 ori pe zi).

III. Bronhodilatatoare musculotropeTeofilina (alcaloid xantinic, asemntor cafeinei) relaxeaz musculatura bronhiilor i ali muchi netezi, stimuleaz miocardul, secreia gastric, crete diureza i excit SNC.Poate fi folosit n tratamentul astmului bronic ca atare sau sub form de aminofilin (un complex de teofilin cu etilendiamin) care este mai solubil i are o disponibilitate mai mare.Teofilina are efect bronhodilatator (de intensitate mai mic dect simpatomimeticele) putnd fi eficace la bolnavii la care simpatomimeticele au devenit inactive. Relaxarea bronhiilor se datoreaz unei aciuni directe asupra musculaturii netede. n afara bronhodilataiei intervine favorabil stimularea clearance-ului mucociliar.Pe lng aceste efecte teofilina intervine favorabil n astmul bronic i prin efect antiinflamator i imunomodulator (micoreaz aciunea LTD4 asupra receptorilor specifici i blocheaz eliberarea de substane proinflamatorii din mastocite de ctre adenozin) i prin efect stimulant central care poate avea consecine favorabile n astmul bronic nocturn (crete minut volumul respirator i reactivitatea centrilor respiratori la CO2). nlturarea oboselii i creterea contractilitii diafragmului pot fi de asemenea avantajoase. Efecte hemodinamice ale compusului (mrete fora de contracie a miocardului, scade presarcina, micoreaz presiunea venoas de umplere, dilat arterele pulmonare) pot fi de asemenea favorabile.Mecanismul de aciune al teofilinei este incomplet elucidat, dar un rol important par a avea inhibarea nespecific a fosfodiesterazelor i aciunea antagonist fa de adenozin la nivelul receptorilor membranari ai acesteia. Efectul bronhodilatator, dilatarea arterelor pulmonare, efectul antiinflamator, imunomodulator, stimularea central a respiraiei inhibarea fosfodiesterazelor. Antagonismul fa de adenozin este, probabil, responsabil de creterea ventilaiei n timpul hipoxiei, nlturarea oboselii musculaturii diafragmului i mpiedicarea eliberrii autacoizilor proinflamatori din mastocite.Teofilina are un indice terapeutic mic i variabilitate individual mare.Dup administrare oral, teofilina i aminofilina se absorb repede i complet din TGI. Concentraia plasmatic maxim se atinge dup 2 ore. Efectul terapeutic este evident la concentraii plasmatice de teofilin de 15 microg/ml. La concentraii mai mari, de 20 microg/ml reaciile adverse devin frecvente i pot fi severe. Teofilina se leag moderat de proteinele plasmatice. Epurarea se face prin metabolizare hepatic cu intervenia izoenzimelor citocromi P450. Capacitatea de metabolizare a ficatului este limitat, cinetica epurrii fiind dependent de doz. Timpul de njumtire mediu este de 8-9 ore. Unii din metabolii rezultai pstreaz o parte din activitatea farmacodinamic. Metaboliii se elimin urinar. Ciroza avansat, insuficiena cardiac i hipotiroidismul cresc timpul de njumtire. Antibioticele macrolidice (eritromicina) i cimetidina inhib metabolizarea teofilinei.Utilizarea teofilinei ca antiasmatic este controversat. n principiu, se consider c eficacitatea teofilinei este similar simpatomimeticelor dar teofilina prezint mai multe i mai frecvente reacii adverse dect simpatomimeticele inhalatorii. Teofilina poate fi ns util la bolnavii care nu rspund la simpatomimetice. De asemenea, poate fi avantajoas asocierea la glucocorticoizii inhalatori, n cazurile de astm care nu rspund la acetia sau la persoanele care nu i pot folosi. n general, teofilina reprezint o alternativ valabil n toate situaiile n care medicaia oral este de preferat celei inhalatorii. Administrat injectabil intravenos este eficace n oprirea crizei de astm bronic precum i la bolnavii cu stare de ru astmatic.Teofilina este folosit predominant n administrare intern sau injectabil. n cazul administrrii interne se ncepe cu doze de 10 mg/kg/zi are pot fi crescute treptat pn la maxim 1000 g/zi, n funcie de nivelul concentraiei plasmatice. Administrarea injectabil intravenoas poate fi util n crizele astmatice care nu cedeaz la simpatomimetice i la bolnavii n stare de ru astmatic. Administrarea intravenoas trebuie fcut lent (10-20 minute), se folosesc uzual doze de 5 mg/kg.Dozarea teofilinei, respectiv a aminofilinei, trebuie individualizat i fcut cu atenie, pentru a evita accidentele grave. Toxicitatea este favorizat de anoxie i acidoz.Reaciile adverse sunt frecvente: anorexie, grea, palpitaii, cefalee, nervozitate, insomnii. La doze excesive pot aprea tahicardie, aritmii, convulsii. Injectarea intravenoas rapid poate fi cauz de congestie a pielii, hipotensiune, aritmii severe, dureri precordiale, grea i vrsturi, nelinite marcat, convulsii. Au fost semnalate cazuri de moarte subit.Teofilina este contraindicat la bolnavii cu epilepsie, infarct miocardic acut i la cei cu alergie la teofilin. Ulcerul gastroduodenal reprezint o contraindicaie relativ. Folosirea la cardiaci, hipertensivi, hipertiroidieni, hepatici, btrni i NN pruden.Nu se administreaz concomitent cu alte preparate xantinice. Asocierea efedrinei sau altor simpatomimetice crete riscul reaciilor toxice. Administrarea de halotan sub tratament cu aminofilin poate fi cauz de aritmii ventriculare, iar ketamina crete riscul convulsiilor. Teofilina scade efectul sedativ al deprimantelor nervos centrale i se comport antagonist fa de curarizantele antidepolarizante. Dozele de teofilin trebuie micorate sub tratamentul cu eritromicin, troleandomicin, clindamicin sau cimetidin. La fumtori sunt necesare doze mai mari. Teofilina grbete eliminarea litiului i antagonizeaz propranololul.Diprofilina este un derivat de teofilin cu solubilitate mare n ap, ceva mai puin iritant dect aminofilina. Se administreaz oral i parenteral.IV. Inhibitorii degranulrii mastocitareAceast grup terapeutic include substane capabile s mpiedice eliberarea i/sau producerea de mediatori chimici ai procesului inflamator de ctre mastocite i alte celule implicate n inflamaia mucoasei bronice i care sunt eficace profilactic n astmul bronic, ndeosebi n cel alergic, situaia n care determin scderea frecvenei crizelor. Inhibitorii degranulrii mastocitelor nu sunt utili ca tratament curativ al crizei de astm bronic odat declanat i nu au efect bronhodilatator.Acidul cromoglicic este folosit ca medicament sub form de cromoglicat sodic (sare disodic), un derivat biscromonic nrudit cu kelina (compus vegetal cu proprieti antispastice slabe). Acioneaz ca antiastmatic datorit proprietilor antialergice i antiinflamatorii.Administrat naintea contactului antigenic, mpiedic declanarea crizei de astm alergic. mpiedic, de asemenea, crizele produse de efort, frig i substane iritante. Administrarea cronic la bolnavii cu astm uor sau moderat amelioreaz funcia pulmonar i evit crizele de dispnee provocate de expunerea la antigen i crizele de efort. Frecvena i intensitatea crizelor scade, necesarul de bronhodilatatoare simpatomimetice sau de glucocorticoizi poate fi redus. Beneficiile terapeutice se obin la majoritatea bolnavilor cu astm alergic, ndeosebi la copii. Eficacitatea deplin se manifest dup 3-4 sptmni de tratament. La bolnavii cu astm intrinsec sau cu bronit astmatiform eficacitatea este mai mic. Acidul cromoglicic este de asemenea util n rinita alergic i n conjunctivita alergic, administrat topic. Administrat intern poate fi util n diferite alergii alimentare, ct i la bolnavii cu mastocitoz sistemic i tulburri GI.Cromoglicatul stabilizeaz membrana mastocitelor pulmonare i inhib eliberarea de histamin din acestea precum i formarea excesiv de leucotriene de ctre leucocite, mastocite i epiteliul traheal, declanate de IgE n astmul alergic sau de diferii stimuli n astmul de alt patogenie. Aceste efecte sunt puse pe seama scderii disponibilului de ioni de calciu n mastocitele sensibilizate, fosforilrii unei proteine specifice i inhibrii fosfodiesterazei cu creterea cantitii de AMPc. Unele aciuni ale PAF - acumularea eozinofilelor la nivel pulmonar i bronhospasmul sunt de asemenea mpiedicate.Pentru tratamentul astmului bronic cromoglicatul se administreaz inhalator sub form de aerosoli presurizai dozai (2-5 mg de 4 ori/zi) sau sub form de pulbere inhalat cu ajutorul unui turboinhalator (20 mg de 4 maxim 8 ori pe zi).n rinita alergic se folosete soluia pentru instilaii (2,5-5 mg de 4-6 ori pe zi), sau se fac insuflaii cu pulbere (10 mg de 4 ori/zi). Exist i soluii oftalmice utilizate n afeciuni alergice ale ochiului. La bolnavii cu alergie alimentar sau mastocitoz se administreaz oral (200 mg de 4 ori/zi).Cromoglicatul trece puin prin membranele biologice. Dup administrare intern se absoarbe nesemnificativ. Dup administrare inhalatorie se absoarbe de asemenea puin. Medicamentul absorbit se elimin neschimbat prin bil i urin. Timpul de njumtire este scurt.Ca reacii adverse au fost raportate: grea, gust neplcut, artralgii, urticarie, infiltraie pulmonar cu eozinofile, disurie. Administrat inhalator poate produce: bronhospasm trector, tuse, wheezing (datorate iritaiei locale) care cedeaz la administrarea unui bronhodilatator parasimpatolitic sau simpatomimetic. Foarte rar se pot produce reacii anafilactice sau anafilactoide severe.Nedocromilul (un derivat de acid cromoglicic) are proprieti asemntoare acidului cromoglicic dar o poten mai mare. Este indicat, asociat, n formele uoare i moderate de astm, de asemenea ca o alternativ a simpatomimeticelor sau a teofilinei administrat oral. La astmatici se administreaz n inhalaii (4 mg de 4 ori/zi). Ulterior pentru ntreinerea efectului poate fi suficient o singur doz pe zi. Se folosete i n rinitele i conjunctivitele alergice, administrat local. Ca reacii adverse au fost raportate: cefalee, gust amar, grea, disconfort abdominal, minore i trectoare.Ketotifenul (un derivat de benzocicloheptatiofen) are proprieti antianafilactice i antihistaminice. La nivel respirator prezint proprieti similare cu acidul cromoglicic la care se adaug blocarea prelungit a receptorilor H1.Ketotifenul se absoarbe aproape complet din intestin. Aproximativ jumtate din cantitatea absorbit este inactivat la primul pasaj hepatic. Este metabolizat n majoritate. Are un T mediu.Ketotifenul se administreaz intern (1 mg dimineaa i seara sau 2 mg seara, pentru capsulele retard). Beneficiul terapeutic deplin necesit 4 sptmni de tratament.Medicamentul nu s-a dovedit eficace n astmul intrisec i n astmul la efort.Printre reaciile adverse raportate se pot enumera: sedare i somnolen, uscciunea gurii, grea, anorexie, epigastralgii, constipaie, rareori ameeli. A fost semnalat, ocazional, o cretere n greutate. Asocierea cu sedative i hipnotice nu este recomandat. Administrarea simultant de ketotifen i antidiabetice orale poate fi cauz de trombocitopenie.

V. GlucocorticoiziiGlucocorticoizii sunt foarte eficace n astmul bronic, dar reprezint un mijloc terapeutic de rezerv, considernd riscul mare al reaciilor adverse. Provoac, de regul, o ameliorare spectaculoas clinic i a funciei pulmonare, refac reactivitatea la simpatomimetice. Efectul este evident la bolnavii care nu rspund la bronhodilatatoare i n cazurile grave de astm bronic.Beneficiul terapeutic se datoreaz, n principal, aciunii antiinflamatorii precum i a capacitii acestor compui de a inhiba formarea a numeroase substane implicate n patogenia astmului bronic.Preparatele cortizonice pentru inhalaie, sub form de aerosoli, de felul beclometazonei dipropionat, au aciune, n mare parte limitat la bronii. Sunt utile pentru profilaxia crizelor de astm i evitarea exacerbrilor n astmul cronic, permind evitarea cortizonilor pe cale sistemic. Sunt, de regul, bine suportai; favorizeaz uneori dezvoltarea candidozei orofaringiene i pot produce disfonii.Preparatele administrate oral sunt oportune n astmul cronic refractar la bronhodilatatoare. Se folosete obinuit prednisonul, iniial 20-60 mg/zi, reducnd apoi cte 5 mg n fiecare sptmn, pn la 10 mg. Se ncearc ntreruperea medicaiei prin reducerea, n continuare, cu 1-2 mg la fiecare 10 zile. Dac ntreruperea nu este posibil, se administreaz doza de ntreinere, 5-10 mg/zi, ntr-o singur priz, dimineaa la trezire; se ncearc, eventual, introducerea schemei alternative o zi doz dubl, o zi pauz. Reaciile adverse i contraindicaiile sunt cele obinuite cortizonilor. Problema principal a tratamentului de durat o reprezint deprimarea funciei corticosuprarenalelor, care face ca muli bolnavi, crora li se recomand glucocorticoizi cu intenia unei cure limitate, s devin corticodependeni. De aceea, folosirea acestei medicaii n astmul cronic impune mult discernmnt i supraveghere medical.Preparatele injectabile intravenos, cu aciune relativ rapid, sunt indicate n crizele de astm severe, n starea de ru astmatic. Probele respiratorii ncep s se amelioreze dup 2 ore de la injectare i efectul este evident clinic dup 6-12 ore. Se recomand doze mari, administrate precoce i pentru scurt timp. Se folosesc preparate hidrosolubile, de felul hemisuccinatului de hidrocortizon (100-150 mg injectate lent, la fiecare 2-8 ore, timp de 1-2 zile).Preparatele injectabile intramuscular, cu aciune lent i prelungit, sunt avantajoase pentru cure de cteva sptmni, atunci cnd boala se agraveaz sau la bolnavii care necesit un tratament oral, dar nu coopereaz. Se pot utiliza metilprednisolonul acetat sau triamcinolona acetonid, n suspensie apoas, cte 40-80 mg la fiecare 1-4 sptmni. Deoarece realizeaz concentraii sanguine active timp ndelungat, pericolul deprimrii funciei hipofizocorticosuprarenale este mare, de aceea curele trebuie s aib caracter ocazional (excepie bolnavii deja corticodependeni).VI. Antagonitii leucotrienelor i inhibitorii LOXLeucotrienele, mai ales LTD4 i LTE4 (peptidilleucotrienele SRS A) sunt autacoide importante n patogenia astmului bronic, avnd efecte proinflamatorii i bronhoconstrictoare.mpiedicarea sintezei sau a aciunii lor apare n controlul medicamentos al astmului bronic.Montelukastul i Zafirlukastul sunt antagoniti competitivi ai peptidileucotrienelor, blocnd receptorii acestora. Sunt recomandate, administrate intern, pentru profilaxia de durat a crizelor de astm uor sau moderat. Zileutonul inhib 5-LOX i astfel producerea leucotrienelor implicate n apariia bronhospasmului (LTC4, LTD4) precum i a LTB4, autacoid cu aciune chemotaxic i de activare a leucocitelor la nivelul mucoasei bronice. Este indicat ca tratament profilactic de durat n astmul uor moderat. Se administreaz intern.Antitusivele i expectoranteleNumeroase afeciuni respiratorii sunt nsoite de hipersecreie traheo-bronic, cu secreii vscoase greu de eliminat. n astfel de situaii diferite expectorante pot fi utile pentru scderea vscozitii sputei cu uurarea eliminrii acesteia, mpiedicarea producerii complicaiilor secundare acumulrii secreiilor la nivelul arborelui traheobronic i pentru mbuntirea confortului bolnavului. Acumularea de secreii traheo-bronice poate declana secundar reflexul de tuse. De asemenea, tusea poate s apar i n cazul unor afeciuni respiratorii nensoite de creterea secreiilor traheobronice sau poate avea cauze non-respiratorii. Combaterea tusei n unele situaii reprezint o msur terapeutic ce poate aduce beneficii importante. n afara antitusivelor propriu-zise, expectorantele pot contribui la calmarea tusei prin atenuarea iritaiei zonelor reflexogene endobronice. Bronhodilatatoarele acioneaz de asemenea indirect ca antitusive, mpiedicnd bronhoconstricia generatoare a reflexului de tuse.Diferite preparate comerciale sau reete magistrale asociaz expectorante, antitusive, bronhodilatatoare, vasoconstrictoare-decongestive, antihistaminice, analgezice antipiretice etc. dar sunt iraionale: antitusivele mpiedic eliminarea secreiilor, expectorantele cresc eliminarea secreiilor.I. AntitusiveleSunt medicamente capabile s calmeze tusea. Efectul lor se datoreaz, n principal, deprimrii formaiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrul tusei). Este posibil i o aciune periferic, de deprimare a funciei receptorilor senzitivi de la nivelul mucoasei cilor aeriene.Antitusivele reprezint o medicaie simptomatic util n situaiile n care tusea este duntoare: tusea neproductiv care obosete bolnavul, mpiedic somnul, accentueaz iritaia mucoasei laringiene i traheobronice, favorizeaz bronhospasmul, contribuie la dezvoltarea emfizemului, poate declana hemoptizia, favorizeaz diseminarea aerogen a unor infecii.n cazul tusei intense sau la tuitorii cronici se recomand antitusivele centrale, de preferin cele care nu dezvolt dependen. Tusea uoar, care nsoete deseori infeciile aeriene superioare, nu necesit de obicei antitusive; se recomand ceaiuri coninnd mucilagii ceaiul de tei care calmeaz mucoasa faringian iritat. n tusea spastic i la astmatici sunt suficiente, de regul, bronhodilatatoare.Tratamentul antitusiv trebuie s in seama c reflexul de tuse are i caracter de aprare, reprezentnd un mecanism important pentru curarea i drenarea arborelui traheobronic. Staza secreiilor, provocat de folosirea nejudicioas a antitusivelor, poate fi mai duntoare dect tusea.Opiul i morfina sunt antitusive active, deprimnd centrul tusei i linitind implicaiile psihoafective ale tusei suprtoare. Sunt folosite limitat, deoarece au efecte nedorite importante: risc de dependen, deprimarea respiraiei, favorizarea bronhospasmului, ngroarea secreiei traheobronice, paralizia cililor vibratili. Pot fi utile n situaii speciale, n care este de dorit asocierea aciunii antitusive cu cea analgezic intens i cea sedativ de exemplu la bolnavii cu cancer pulmonar, fracturi de coast, pneumotorace, infarct pulmonar, hemoptizii.Codeina, derivatul metilat al morfinei, se gsete n cantiti mici n opiu; se obine obinuit prin sintez. Are efect antitusiv marcat. Ca i morfina, deprim respiraia, usuc secreiile bronice, favorizeaz bronhospasmul, provoac constipaie, dar are marele avantaj c potenialul de a dezvolta dependen este mult mai mic. Se administreaz oral, 15-30 mg la 4-6 ore, fiind antitusivul cel mai larg folosit.Are aciune analgezic de intensitate moderat, pentru care se asociaz uneori analgezicelor antipiretice, ndeosebi ASA.Codeina trebuie evitat la bolnavii cu IR marcat. Folosirea la copiii mici impune pruden (dozele mari pot provoca convulsii).Noscapina, alcaloid izochinolinic de opiu (nrudit cu papaverina) are aciune antitusiv, este slab bronhodilatatoare, stimuleaz respiraia. Nu are proprieti analgezice, nu provoac dependen.Clofedanolul, compus de sintez, este un antitusv cu aciune relativ slab, dar ceva mai durabil dect pentru codein.II. ExpectoranteleSunt substane medicamentoase are favorizeaz expectoraia, crescnd cantitatea secreiilor traheobronice i fluidificndu-le. Aciunea expectorant se datoreaz fie stimulrii activitii secretorii a glandelor mucoasei traheobronice, fie fluidificrii directe a secreiilor mucoasei. Expectorantele se folosesc, cu beneficiu variabil, n diferite aciuni bronhopulmonare cu sput vscoas, care nu poate fi eliminat prin micrile cililor i prin tuse.Expectorantele secretostimulante i datoresc efectul stimulrii activitii glandelor seroase din mucoasa bronic i creterii transudrii plasmatice la acest nivel. Unele, administrate oral, au aciune iritant slab asupra mucoasei gastrice, declannd reflex o hipersecreie traheobronic. Altele se absorb, apoi se elimin n parte prin mucoasa cilor respiratorii, acionnd direct asupra celulelor secretorii. n afara secreiei, expectorantele pot stimula motilitatea celulelor mucoasei i peristaltismul bronic, favoriznd eliminarea secreiilor.Eficacitatea terapeutic este relativ slab i se administreaz asociate n poiuni sau siropuri.Clorura de amoniu i alte sruri de amoniu stimuleaz reflex secreia bronic. Are, n plus, proprieti acidifiante i diuretice slabe. Se administreaz oral, 0,3 g de 4-5 ori/zi. Clorura de amoniu poate provoca grea i vom (irit mucoasa gastric). Este contraindicat la bolnavii cu intoxicaie amoniacal n uremie i n IH sever n strile de acidoz i n caz de IResp.Iodura de potasiu i iodura de sodiu stimuleaz reflex i direct secreia bronic. Sunt utilizate mai ales n bronitele cronice, cte 0,3 g de 4 ori/zi.Spectrul aciunilor farmacologice ale iodurilor mai cuprinde: influenarea funciei tiroidiene, favorizarea vindecrii proceselor inflamatorii cronice, proprieti antiseptice.Ca reacii adverse, iodurile pot produce iritaie gastric cu grea i vrsturi. Administrarea prelungit sau primele doze, la idiosincrazici, pot provoca fenomene toxice minore iodism: catar oculonazal, cefalee, erupii acneiforme. Iodurile interfer testele tiroidiene timp ndelungat (cteva luni) i rareori, favorizeaz dezvoltarea guei. Trebuie evitate la bolnavii cu TBC pulmonar, deoarece, datorit aciunii iritante i congestive, pot favoriza activarea bolii.Guaiacolul, guaiacol sulfonatul de potasiu i guaifenezina au aciune expectorant slab.Ipeca (rdcina uscat de Ipecacuanha) are aciune expectorant reflex. Se utilizeaz ca infuzie 0,5/100, introdus n diferite poiuni expectorante. Dozele mari provoac grea, vom, diaree.Primula, Saponarina, Senega sunt plante care conin glicozide saponinice cu proprieti iritante gastrice i expectorante. Se folosesc n infuzie sau decoct 1-5/100. Eficacitatea este slab.Expectorantele secretolitice acioneaz direct asupra secreiilor bronice, fluidificndu-le. Aceast grup cuprinde substanele mucolitice, enzime proteolitice, ageni tensioactivi i hidratani.Mucoliticele acioneaz asupra secreiei mucoase, desfcnd anumite tipuri de legturi responsabile de agregarea macromoleculelor proteoglucidice care formeaz scheletul mucusului, cu fluidificare consecutiv i uurarea expectoraiei.Acetilcisteina este un mucolitic cu structur tiolic. Efectul expectorant se datoreaz gruprii SH, care desface punile disulfidice inter i intracatenare ale agregatului mucos, formnd noi legturi S S ntre medicament i fragmentele de mucoproteine. Se administreaz intern (200 mg de 1-2 ori/zi), injectabil intramuscular sau intravenos lent (300 mg de 1-2 ori/zi), n aerosoli sau n instilaii directe, fiind indicat de sindroame hipersecretorii cu ncrcarea arborelui respirator: infecii bronhopulmonare, BPOC, mucoviscidoz.Particular, acetilcisteina este folosit i n tratamentul intoxicaiei acute cu paracetamol. n acest caz se administreaz n perfuzie intravenoas, n doz total de 300 mg/kg, pe parcursul a 20 de ore. Acioneaz ca hepatoprotector prin creterea nivelului de glutation i prin mpiedicarea formrii metaboliilor hepatotoxici ai paracetamolului.Fluidificarea brutal a secreiilor poate determina inundarea broniilor la bolnavii incapabili s expectoreze (ceea ce impune bronhoaspiraia de urgen). Acetilcisteina trebuie administrat cu pruden la astmatici, deoarece poate favoriza bronhospasmul.Bromhexina, un compus de sintez cu structur cuaternar de amoniu, are proprieti mucolitice. Efectul se exercit prin enzimele lizozomiale, a cror activitate crete la suprafaa mucoasei. Bromhexina se administreaz oral (8-16 mg de 3 ori/zi), injectabil subcutanat, intramuscular sau intravenos (8 mg de 2-3 ori/zi) sau n inhalaii, fiind indicat n bronite i broniectazii. Administrat intern poate produce grea. Soluia injectabil nu trebuie amestecat cu preparate alcaline (glucocorticoizi, ampicilin).Enzimele proteolitice tripsina i chimotripsina introduse n aerosoli sau instilaii, fluidific secreiile purulente, vscoase, din infeciile bronhopulmonare. Acioneaz liznd puroiul, materialul necrotic i fibrele de ADN, care ngroa mucusul i ngreuneaz expectoraia. Aciunea iritant asupra mucoasei traheo-bronice limiteaz mult utilitatea terapeutic.Agenii tensioactivi i hidratani ai secreiilor. Tiloxapolul, un polimer tensioactiv, cu proprieti expectorante slabe.Vaporii de ap inhalai, ca i apa ingerat n cantiti mari hidrateaz i fludific secreiile bronice uscate, umidific mucoasa i uureaz micrile cililor. Se recomand inhalarea vaporilor de ap deasupra unui vas de ap fierbinte sau administrarea de aerosoli dintr-o soluie salin izoton, nclzit la 50 C.