ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR...

1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rebetol 200 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă de Rebetol conţine ribavirină 200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. Rebetol conţine lactoză monohidrat 40 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Capsulele sunt albe, opace şi inscripţionate cu cerneală albastră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Rebetol este indicat în tratamentul hepatitei cronice C numai în asociere cu peginterferon alfa-2b (adulţi) sau interferon alfa-2b (adulţi, copii (cu vârsta de 3 ani sau mai mari) şi adolescenţi). Nu trebuie să se administreze Rebetol în monoterapie. Nu există informaţii privind siguranţa sau eficacitatea utilizării Rebetol împreună cu alte forme de interferon (adică alt interferon decât alfa-2b), sau asupra utilizării Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienţi copii şi adolescenţi. Vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) pentru peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b în vederea obţinerii unor informaţii specifice privind administrarea acestor produse. Pacienţi netrataţi anterior Adulţi: Rebetol este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi care prezintă hepatită cronică C, netrataţi anterior, care nu prezintă decompensare hepatică, au valori crescute de alanin aminotransferază (ALT) şi prezintă ARN-VHC pozitiv (vezi pct. 4.4). Suplimentar, Rebetol este indicat în asociere cu peginterferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică C, care nu au fost trataţi în trecut, fără decompensare hepatică, cu valori crescute ale alanin – aminotransferazei (ALT) crescută, care sunt pozitivi la testarea plasmatică pentru ARN-VHC, inclusiv pentru pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV, stabili din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi: Rebetol este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, pentru tratamentul hepatitei cronice C la copii cu vârsta de 3 ani şi peste şi adolescenţi, netrataţi anterior, fără decompensare hepatică şi care prezintă ARN-VHC pozitiv în ser. Decizia de instituire a tratamentului trebuie luată pentru fiecare caz în parte, având în vedere orice dovadă de progresie a bolii, cum sunt inflamaţia şi fibroza hepatică, precum şi factorii prognostici pentru răspuns, genotipul VHC şi încărcătura virală. Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie pus în balanţă cu profilul de siguranţă observat în studiile clinice pentru copii (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). Pacienţi cu recădere Adulţi: Rebetol este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică C, care au răspuns în prealabil la monoterapia cu interferon alfa (cu normalizarea ALT la sfârşitul tratamentului), dar care au prezentat ulterior recădere. Suplimentar, Rebetol este indicat în asociere cu peginterferon alfa-2b în tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică C care au răspuns

3

anterior la monoterapie cu interferon alfa (cu normalizarea valorilor ALT la sfârşitul tratamentului), dar care ulterior au suferit o recădere (vezi pct. 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice C. Doza ce trebuie administrată Doza de Rebetol se calculează pe baza greutăţii corporale a pacientului (Tabelul 1). Capsulele de Rebetol se administrează zilnic, oral, fracţionat în două prize (dimineaţa şi seara), cu alimente. Adulţi: Rebetol trebuie utilizat în asociere fie cu peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână), fie cu interferon alfa-2b (3 milioane unităţi internaţionale [MIU] de trei ori pe săptămână). Alegerea regimului combinat se bazează pe caracteristicile pacientului. Doza administrată trebuie să fie stabilită pe baza eficacităţii şi siguranţei anticipate a terapiei combinate pentru un anumit pacient (vezi pct. 5.1). Tabelul 1 Doza de Rebetol în funcţie de greutatea corporală

Greutatea corporală a pacientului (kg)

Doza zilnică de Rebetol Număr de capsule a 200 mg

< 65 800 mg 4 a 65 – 85 1000 mg 5 b

> 85 1200 mg 6 c a: 2 dimineaţa, 2 seara b: 2 dimineaţa, 3 seara c: 3 dimineaţa, 3 seara Rebetol capsule în asociere cu interferon alfa-2b pegilat: Durata tratamentului Predictibilitatea răspunsului virologic: Pacienţii infectaţi cu genotipul 1 de virus, care nu au avut răspuns virologic în săptămâna 12, este foarte puţin probabil să prezinte răspuns virologic susţinut (vezi, de asemenea, pct. 5.1). • Genotip 1: La pacienţii care prezintă răspuns virologic în săptămâna 12, tratamentul trebuie

continuat pentru o perioadă de încă 9 luni (adică în total 48 săptămâni). În subgrupul de pacienţi cu infecţie cu genotipul 1 şi încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml), care au devenit ARN-VHC negativ în săptămâna 4 de tratament şi au rămas ARN-VHC negativ la 24 săptămâni, tratamentul poate fi întrerupt după aceste 24 săptămâni de terapie sau se poate continua pentru încă 24 săptămâni (adică în total 48 săptămâni de tratament). Totuşi, o durată totală de 24 săptămâni de tratament poate fi asociată cu un risc crescut de recădere faţă de un tratament de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1).

• Genotip 2 sau 3: Se recomandă ca toţi pacienţii să fie trataţi 24 săptămâni, cu excepţia pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, care trebuie să primească tratament 48 săptămâni.

• Genotip 4: În general, pacienţii infectaţi cu genotipul 4 sunt consideraţi mai greu de tratat şi datele limitate din studii (n=66) arată că aceştia sunt compatibili cu o durată a tratamentului ca cea pentru genotipul 1.

Infecţia concomitentă cu VHC/HIV Durata tratamentului recomandată în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV este de 48 săptămâni, indiferent de genotip. Predictibilitatea răspunsului şi lipsei de răspuns în infecţia concomitentă cu VHC/HIV Răspunsul virologic precoce din săptămâna 12, definit ca scăderea încărcăturii virale cu log 2 sau valori nedetectabile de ARN-VHC, s-a demonstrat a fi predictiv pentru un răspuns susţinut la tratament. Valoarea predictivă negativă pentru răspunsul susţinut al pacienţilor cu infecţie

4

concomitentă cu VHC/HIV trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b a fost de 99 % (67/68; Studiul 1) (vezi pct. 5.1). O valoare predictivă pozitivă de 50 % (52/104; Studiul 1) a fost observată la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li s-a administrat terapie asociată. Rebetol capsule în asociere cu interferon alfa-2b: Durata tratamentului: Pe baza rezultatelor studiilor clinice, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament cel puţin şase luni. În cursul acelor studii clinice în care pacienţii au fost trataţi un an, pacienţii care nu au avut un răspuns virologic după şase luni de tratament (ARN-VHC sub limita inferioară a detectării) a fost puţin probabil să dezvolte răspunsuri virologice susţinute (ARN-VHC sub limita inferioară a detectării la şase luni după întreruperea tratamentului). • Genotip 1: Tratamentul trebuie continuat pentru încă şase luni (adică în total un an) la pacienţii

care prezintă ARN-VHC negativ după 6 luni de tratament. • Genotip Non-1: Decizia de prelungire a tratamentului până la un an la pacienţii cu ARN-VHC

negativ după şase luni de tratament trebuie să se facă în funcţie de alţi factori prognostici (vârsta > 40 ani, sex masculin, fibroză în punţi).

Copii cu vârsta de 3 ani şi peste, şi adolescenţi: (pentru pacienţi cu greutate < 47 kg, sau care nu pot înghiţi capsulele, consultaţi RCP pentru ribavirină soluţie orală 40 mg/ml). În studiile clinice efectuate la această categorie de pacienţi ribavirina şi interferon alfa-2b au fost administrate în doze de 15 mg/kg şi zi, respectiv de 3 milioane UI/m2 de trei ori pe săptămână (Tabelul 2). Rebetol capsule trebuie administrat oral, zilnic, fracţionat în două doze, cu alimente (dimineaţa şi seara). Tabelul 2 Doza de Rebetol la copii în funcţie de greutatea corporală

Greutatea corporală a pacientului (kg)

Doza zilnică de Rebetol Număr de capsule a 200 mg

47 - 49 600 mg 3 capsule a 50 - 65 800 mg 4 capsule b

> 65 Vezi tabelul de dozaj pentru adulţi (Tabelul 1) a1 dimineaţa, 2 seara b2 dimineaţa, 2 seara Durata tratamentului la copii şi adolescenţi Genotip 1: Durata recomandată a tratamentului este de 1 an. Este foarte puţin probabil ca la pacienţii la care nu se obţine răspuns virologic la 12 săptămâni să se înregistreze răspuns virologic susţinut (valoare predictivă negativă de 96 %). Răspunsul virologic este definit prin absenţa ARN-VHC detectabil la 12 săptămâni de tratament. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie întrerupt. Genotip 2 sau 3: Durata recomandată a tratamentului este de 24 săptămâni. Răspunsurile virologice după 1 an de tratament şi 6 luni de urmărire au fost de 36 % pentru genotipul 1 şi 81 % pentru genotipurile 2/3/4. Modificări ale dozelor pentru toţi pacienţii Dacă în timpul tratamentului cu Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b apar reacţii adverse severe sau valori anormale ale testelor de laborator, dacă este cazul, se modifică dozele fiecărui medicament, până la remiterea reacţiilor adverse. În studiile clinice au fost stabilite recomandări pentru modificarea dozelor (vezi Recomandări pentru modificarea dozelor, Tabelul 3). Având în vedere că aderenţa ar putea juca un rol important în ceea ce priveşte rezultatul tratamentului, doza ar trebui menţinută cât mai aproape de doza standard recomandată. Nu poate fi exclus potenţialul impact negativ al reducerii dozei de ribavirină asupra eficacităţii.

Tabelul 3 Recomandări pentru modificarea dozelor Valori ale testelor de laborator

Se reduce numai doza zilnică de Rebetol

pentru adulţi la 600 mg pe zi*, iar

Se reduce numai doza de peginterferon alfa-2b

(pentru adulţi) sau interferon alfa-2b (pentru

Se întrerupe administrarea

asocierii terapeutice, dacă:

5

pentru copii la 7,5 mg/kg, dacă:

adulţi şi copii) la jumătate, dacă:

Hemoglobină < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Adulţi: Hemoglobina la pacienţii cu antecedente de cardiopatie stabilă Copii: Nu este cazul (vezi 4.4)

scade hemoglobina ≥ 2 g/dl, în timpul oricărei

perioade de 4 săptămâni de tratament

(reducere permanentă a dozelor)

< 12 g/dl după

4 săptămâni de la reducerea dozelor

Leucocite - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l Neutrofile - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l Trombocite - Adulţi < 50 x 109/l

Copii < 80 x 109/l Adulţi 25 x 109/l Copii < 50 x 109/l

Bilirubină directă - - 2,5 x LSVN** Bilirubină indirectă > 5 mg/dl - Adulţi > 4 mg/dl

Copii > 5 mg/dl (timp

de > 4 săptămâni) Creatinină - - > 2,0 mg/dl Alanin aminotransferază/ aspartat aminotransferază (ALT/AST)

- - 2 x valoarea iniţială şi

> 10 x LSVN**

* Administrat fracţionat în două doze, dimineaţa şi seara. ** Limita superioară a valorilor normale

Grupuri speciale de populaţie Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală: Farmacocinetica ribavirinei este modificată la pacienţii cu disfuncţie renală din cauza reducerii clearance-ului aparent (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă ca înaintea începerii tratamentului cu Rebetol, să fie evaluată funcţia renală la toţi pacienţii. Pacienţii cu un clearance al creatininei < 50 ml/minut nu trebuie trataţi cu Rebetol (vezi pct. 4.3). Subiecţii cu insuficienţă renală ar trebui monitorizaţi cu mai mare atenţie având în vedere posibilitatea apariţiei anemiei. Dacă creatinina plasmatică creşte > 2 mg/dl (Tabelul 3), administrarea de Rebetol şi peginterferon alfa-2b/interferon alfa-2b trebuie întreruptă. Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi pct. 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei de Rebetol. Utilizare la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Vârsta nu pare să influenţeze semnificativ farmacocinetica ribavirinei. Cu toate acestea, la fel ca şi în cazul pacienţilor mai tineri, funcţia renală trebuie controlată înaintea administrării Rebetol (vezi pct. 5.2). Utilizare la pacienţii cu vârstă sub 18 ani: Rebetol capsule sau soluţie orală poate fi utilizat în asociere cu interferon alfa-2b la copiii (cu vârsta de 3 ani şi peste) şi adolescenţi. Alegerea formei farmaceutice potrivite se va face în funcţie de caracteristicile individuale ale pacientului (vezi pct. 4.1). La aceşti pacienţi nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea Rebetol în asociere cu interferon pegilat sau alt tip de interferon (adică non alfa-2b). Pacienţi infectaţi concomitent cu VHC/HIV: Pacienţii trataţi cu INRT în asociere cu ribavirină şi interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b pot prezenta un risc crescut de toxicitate mitocondrială,

6

acidoză lactică şi decompensare hepatică (vezi pct. 4.4). Consultaţi şi informaţiile referitoare la medicamentele antiretrovirale. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. - Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.6 şi 5.3). Tratamentul cu Rebetol nu trebuie întrerupt dacă nu există un

test de sarcină negativ, efectuat imediat înainte. - Perioadă de alăptare. - Afecţiuni cardiace severe în antecedente, inclusiv cardiopatie instabilă sau necontrolată, în

ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4). - Afecţiuni medicale severe, debilitante, inclusiv insuficienţă renală cronică sau un clearance al

creatininei < 50 ml/minut şi/sau hemodializă. - Disfuncţie hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată. - Hemoglobinopatii (de exemplu: talasemie, siclemie). - Iniţierea tratamentului cu peginterferon alfa-2b este contraindicată în cazul pacienţilor cu

VHC/HIV cu ciroză şi un scor Child-Pugh ≥ 6. Copii şi adolescenţi: - Afecţiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, îndeosebi depresie severă, idei suicidare

sau tentativă de suicid. Dactorită administrării concomitente cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b: - Hepatită autoimună sau antecedente de afecţiune autoimună. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tulburări psihice şi ale sistemului nervos central (SNC): În cursul administrării asocierii terapeutice Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b şi chiar după întreruperea tratamentului, mai ales în perioada de urmărire de 6 luni, la unii pacienţi s-au observat efecte severe la nivelul SNC, în special depresie, idei suicidare şi tentativă de suicid. Ideile suicidare sau tentativele de suicid au fost raportate mai frecvent printre pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu cei adulţi (2,4 % faţă de 1 %), în timpul tratamentului cu Rebetol asociat cu interferon alfa-2b şi a celor 6 luni de urmărire după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au prezentat alte evenimente adverse psihice (de exemplu: depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă). Alte efecte la nivelul SNC, manifestate prin comportament agresiv (uneori îndreptat împotriva altora), stare de confuzie şi alterări ale statusului mental, au fost observate la pacienţii cărora li s-au administrat interferoni alfa. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea oricăror semne sau simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel de simptome, medicul care a prescris tratamentul trebuie să aibă în vedere gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse, precum şi necesitatea instituirii unor măsuri terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se agravează sau se semnalează idei suicidare, se recomandă întreruperea administrării asocierii terapeutice Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, iar pacientul trebuie urmărit şi tratat psihiatric, după cum este cazul. Pacienţii cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente: Dacă tratamentul cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b este considerat necesar la pacienţii adulţi cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente, acesta trebuie iniţiat numai după ce au fost asigurate un diagnostic individual şi o abordare terapeutică adecvate ale bolii psihice. Este contraindicată utilizarea Rebetol şi a interferonului alfa-2b la copii şi adolescenţi cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente (vezi pct. 4.3). Pe baza rezultatelor studiilor clinice, utilizarea ribavirinei în monoterapie nu este eficace şi Rebetol nu trebuie utilizat singur. Siguranţa şi eficacitatea asocierii au fost stabilite numai folosind ribavirină capsule împreună cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b soluţie injectabilă. Nu există experienţă cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienţii care au prezentat recădere după terapia cu Rebetol + interferon alfa-2b.

7

Tuturor pacienţilor din studiile privind hepatita cronică C, li s-a efectuat biopsie hepatică înainte de includere, dar în anumite cazuri (de exemplu pacienţi cu genotip 2 şi 3), tratamentul poate fi făcut fără o confirmare histologică. Ghidurile actuale de tratament trebuie consultate pentru a stabili dacă este necesară o biopsie hepatică înainte de începerea tratamentului. Risc teratogen: Paciente: Rebetol nu trebuie folosit în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Este necesară o grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Pacienţi şi partenerele lor: Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi în tratament cu Rebetol, pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Hemoliză: În studiile clinice, scăderea valorilor hemoglobinei la < 10 g/dl a fost observată la o proporţie de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b (numai adulţi) sau interferon alfa-2b (adulţi şi copii sau adolescenţi). Deşi ribavirina nu are efecte cardiovasculare directe, anemia asociată cu utilizarea de Rebetol poate determina deteriorarea funcţiei cardiace, exacerbarea simptomelor unei boli coronariene sau ambele. De aceea, Rebetol trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu boli cardiace preexistente (vezi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie evaluată înaintea începerii tratamentului şi supravegheată pe parcursul acestuia; dacă apar tulburări, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2). Tulburări cardiovasculare: Pacienţii adulţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau cu aritmii în antecedente sau manifeste trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de regulă, la terapia uzuală, dar pot impune întreruperea tratamentului. Nu există date referitoare la pacienţii copii sau adolescenţi cu antecedente de boală cardiacă. Hipersensibilitate acută: În cazul apariţiei unei reacţii acute de hipersensibilitate (de exemplu: urticarie, edem angioneurotic, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu Rebetol trebuie întrerupt imediat şi se instituie tratamentul medical adecvat. Erupţiile cutanate trecătoare nu necesită întreruperea tratamentului. Funcţie hepatică: Orice pacient care în timpul tratamentului prezintă tulburări semnificative ale funcţiei hepatice trebuie monitorizat cu atenţie. Se întrerupe tratamentul în cazul pacienţilor la care se înregistrează prelungirea markerilor de coagulare, ceea ce ar putea indica o decompensare hepatică. Monitorizare suplimentară specifică pentru copii şi adolescenţi Creşterea şi dezvoltarea: Pe parcursul a 1 an de tratament, s-a observat o scădere a ratei de creştere în înălţime (scăderea procentuală medie de 9 %) şi o diminuare a creşterii în greutate (scădere procentuală medie de 13 %). În cele 6 luni de urmărire după tratament s-a observat o tendinţă de normalizare a acestor parametri. Totuşi, pe baza datelor interimare ale unui studiu de urmărire pe termen lung, 12 (14 %) din 84 copii au avut o reducere > 15 % a ratei de creştere în înălţime, dintre care 5 (6 %) dintre copii au avut o scădere cu > 30 % a ratei de creştere chiar la peste 1 an de la încheierea tratamentului. În plus, rezultatele preclinice privind toxicitatea juvenilă au demonstrat o scădere minoră, dependentă de doză, a creşterii globale la puii nou-născuţi de şobolan cărora li s-a administrat ribavirină (vezi pct. 5.3). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului, la copiii mici trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al utilizării asocierii Rebetol şi interferon alfa-2b. Medicii sunt sfătuiţi să monitorizeze creşterea copiilor la care se administrează Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b. Nu există date asupra efectelor pe termen lung asupra creşterii, dezvoltării şi maturizării sexuale. Monitorizare tiroidiană: Aproximativ 12 % din copiii trataţi cu Rebetol şi interferon alfa-2b prezintă creşteri ale TSH. Alţi 4 % au avut o scădere temporară sub limita inferioară a valorii normale. Înainte de iniţierea tratamentului cu interferon alfa-2b, trebuie evaluate valorile TSH şi orice modificare la nivel tiroidian detectată trebuie tratată cu terapia uzuală. Tratamentul cu interferon alfa-2b poate fi

8

iniţiat dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin medicaţie. Au fost observate disfuncţii tiroidiene pe durata tratamentului cu Rebetol şi interferon alfa-2b. Dacă se depistează modificări la nivel tiroidian, statusul tiroidian al pacientului trebuie evaluat şi tratat clinic adecvat. Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni pentru determinarea unei disfuncţii tiroidiene (de exemplu TSH). Infecţie concomitentă cu VHC/HIV: Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică: Trebuie luate precauţii speciale în cazul pacienţilor HIV-pozitiv infectaţi concomitent cu VHC trataţi cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) (mai ales ddI şi d4T) asociat cu interferon alfa-2b sau ribavirină. În cazul pacienţilor HIV-pozitiv care sunt trataţi cu INRT, medicii trebuie să monitorizeze cu atenţie markerii de toxicitate mitocondrială şi acidoza lactică atunci când este asociată şi ribavirina. În mod special: - nu este recomandată administrarea concomitentă de Rebetol şi didanozină, datorită riscului de

toxicitate mitocondrială (vezi pct. 4.5). - trebuie evitată administrarea concomitentă de Rebetol şi stavudină pentru a limita riscul de

exacerbare a toxicităţii mitocondriale. În plus, pacienţii la care se administrează asocierea terapeutică Rebetol şi interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b şi zidovudină, prezintă un risc crescut de anemie. Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor infectaţi concomitant cu VHC/HIV cu ciroză avansată: Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată, trataţi cu HAART, pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi deces. Adăugarea tratamentului cu interferoni alfa în monoterapie sau în asociere cu ribavirina poate creşte riscul la această categorie de pacienţi. Alţi factori iniţiali, care se pot asocia cu un risc mai mare de decompensare hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă, sunt tratamentul cu didanozină şi concentraţia plasmatică crescută de bilirubină. Pacienţii cu infecţie concomitentă care primesc atât tratament antiretroviral (ARV), cât şi tratament antihepatitic, trebuie monitorizaţi atent, prin evaluarea scorului Child-Pugh pe durata tratamentului. La pacienţii care evoluează către decompensare hepatică tratamentul antihepatitic trebuie întrerupt imediat, iar tratamentul ARV trebuie reevaluat. Anomalii hematologice la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV: Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu peginterferon alfa-2b/ribavirină şi HAART pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anomalii hematologice (cum sunt neutropenie, trombocitopenie şi anemie) în comparaţie cu pacienţii infectaţi numai cu HCV. Deşi majoritatea acestor reacţii pot fi controlate prin reducerea dozelor, în cazul acestui grup de pacienţi trebuie urmat un protocol de urmărire a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.2, precum şi mai jos “Investigaţii de laborator” şi pct. 4.8). Pacienţii cu număr mic de celule CD4: În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, sunt disponibile date limitate (N = 25) în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în cazul subiecţilor cu CD4 sub 200 celule/µl. Se recomandă astfel prudenţă la administrarea tratamentului în cazul pacienţilor cu număr mic de celule CD4. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică, precum şi abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Tulburări dentare şi paradentare: Tulburările dentare şi paradentare care pot conduce la pierderea danturii au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat asocierea terapeutică Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. În plus, uscăciunea cavităţii bucale poate avea un efect dăunător asupra danturii şi mucoasei bucale pe durata tratamentului de lungă durată cu asocierea Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Pacienţii trebuie să se spele cu grijă pe dinţi de două ori pe zi şi să facă examene dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă această reacţie apare, trebuie sfătuiţi să-şi clătească bine cavitatea bucală după episod.

9

Teste de laborator: Înaintea începerii tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze teste hematologice şi teste sanguine biochimice standard (hemogramă completă [CBC] şi diferenţială, numărătoarea trombocitelor, electroliţi, creatinină serică, teste funcţionale hepatice, acid uric). Înaintea începerii tratamentului cu Rebetol pot fi considerate ca valori iniţiale acceptabile: • Hemoglobină Adulţi: ≥ 12 g/dl (sex feminin); ≥ 13 g/dl (sex masculin) Copii: ≥ 11 g/dl (sex feminin); ≥ 12 g/dl (sex masculin) • Trombocite ≥ 100000/mm3 • Neutrofile ≥ 1500/mm3 Testele de laborator trebuie efectuate la 2 şi 4 săptămâni de tratament, apoi periodic, în funcţie de necesităţile clinice. Femei aflate la vârsta fertilă: Pe parcursul tratamentului şi patru luni după întreruperea acestuia, pacientele trebuie să efectueze lunar un test de sarcină uzual. Partenerele pacienţilor trebuie să efectueze lunar un test de sarcină în cursul tratamentului acestora şi timp de 7 luni post-tratament (vezi pct. 4.6). Datorită hemolizei, Rebetol poate creşte concentraţia de acid uric; de aceea, la pacienţii cu predispoziţie trebuie monitorizat cu atenţie potenţialul de a dezvolta gută. Utilizare la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare: Fiecare capsulă de Rebetol conţine 40 mg de lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice umane şi de şobolan au indicat că metabolizarea ribavirinei nu este mediată de citocromul P450. Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studii de toxicitate nu au evidenţiat un efect de inducţie a enzimelor hepatice de către ribavirină. De aceea, potenţialul de interacţiuni dependente de citocromul P450 este minim. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile Rebetol cu alte medicamente, exceptând peginterferonul alfa-2b, interferonul alfa-2b şi antiacidele. Interferon alfa-2b: Într-un studiu farmacocinetic în care s-au administrat doze multiple, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Antiacide: Biodisponibilitatea ribavirinei 600 mg a fost diminuată prin administrarea concomitentă a unui antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi simeticonă; ASCtf a scăzut la 14 %. Este posibil ca biodisponibilitatea scăzută semnalată în acest studiu să fi fost determinată de tranzitul întârziat al ribavirinei sau de pH-ul modificat. Această interacţiune nu este considerată ca relevantă clinic. Analogi nucleozidici: In vitro, s-a demonstrat că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi stavudinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate. Cu toate acestea, rezultatele in vitro indică posibilitatea că administrarea concomitentă de Rebetol fie cu zidovudină, fie cu stavudină poate determina o viremie HIV crescută (pentru administrarea concomitentă cu stavudină vezi, de asemenea, pct. 4.4). De aceea, se recomandă ca valorile plasmatice de ARN-HIV să fie monitorizate cu atenţie la pacienţii trataţi concomitent cu Rebetol şi unul dintre aceşti doi analogi nucleozidici. Dacă valorile ARN-HIV cresc, trebuie reevaluată utilizarea Rebetol concomitent cu inhibitorii de revers transcriptază. Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide determină acidoză lactică. Farmacologic, ribavirina determină creşterea metaboliţilor fosforilaţi ai purinelor nucleozidice

10

in vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii nucleozidici purinici (de exemplu: didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Rebetol şi didanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică şi pancreatită, uneori fatale (vezi pct. 4.4). Datorită timpului de înjumătăţire îndelungat posibilitatea interacţiunilor medicamentoase poate persista până la două luni (de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ribavirină) după oprirea tratamentului cu Rebetol (vezi pct. 5.2). Nu există dovezi că ribavirina interacţionează cu inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici sau inhibitorii de protează. 4.6 Sarcina şi alăptarea Rebetol este contraindicat în timpul sarcinii. Date preclinice: - Fertilitate: În studiile la animale, ribavirina a produs efecte reversibile asupra spermatogenezei

(vezi pct. 5.3). - Teratogenicitatea: La toate speciile de animale la care au fost efectuate studii adecvate s-a

demonstrat că ribavirina are potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ, la doze de douăzeci de ori mai mici decât cele recomandate la om (vezi pct. 5.3).

- Genotoxicitatea: Ribavirina induce genotoxicitate (vezi pct. 5.3). Paciente: Rebetol nu trebuie utilizat de femeia gravidă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Se recomandă grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente. Tratamentul nu trebuie început până nu se obţine imediat înainte un test de sarcină negativ. În timpul tratamentului şi patru luni după terminarea acestuia, atât femeile cu potenţial fertil cât şi partenerii lor trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv eficace; în această perioadă trebuie efectuate lunar, de rutină, teste de sarcină (vezi pct. 4.4). Dacă sarcina apare în timpul tratamentului sau al celor patru luni după oprirea acestuia, pacienta trebuie prevenită asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului. Pacienţi şi partenerele: Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi trataţi cu Rebetol pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Ribavirina se acumulează intracelular şi se elimină foarte lent din organism. Nu se ştie dacă ribavirina care este prezentă în spermă exercită efectele teratogene potenţiale sau genotoxice asupra embrionului sau fătului uman. Deşi datele de la aproximativ 300 naşteri urmărite prospectiv care prezentau expunere paternă la ribavirină nu au arătat un risc crescut de malformaţii congenitale comparativ cu populaţia generală şi nici un tip specific de malformaţie congenitală, pacienţii şi partenerele lor aflaţi la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze fiecare un contraceptiv eficient pe durata tratamentului cu Rebetol şi timp de şapte luni după tratament. Bărbaţii ale căror partenere sunt gravide trebuie instruiţi să folosească prezervativul pentru a minimiza pătrunderea de ribavirină la partener. Alăptarea: Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele uman. Datorită riscului de reacţii adverse la sugari alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Rebetol nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b utilizat în asociere cu Rebetol pot avea un efect. De aceea, pacienţii care prezintă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentului trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Adulţi:

11

Siguranţa administrării Rebetol capsule a fost evaluată din datele furnizate de trei studii clinice efectuate la pacienţi care nu au fost expuşi anterior la interferon (pacienţi cărora nu li s-a administrat interferon): în două studii s-a evaluat Rebetol administrat în asociere cu interferon alfa-2b iar în cel de-al treilea studiu s-a analizat Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină după o recădere anterioară după administrarea unei terapii cu interferon sau a celor care primesc tratament o perioadă mai scurtă de timp există o mai mare probabilitate să se obţină un profil de siguranţă mai bun decât cel descris mai jos. Tabelul 4 prezintă date privind schemele terapeutice şi expunerea pacienţilor, obţinute dintr-un studiu în cadrul căruia pacienţilor netrataţi anterior cu interferon li s-a administrat tratament timp de un an. Reacţiile adverse raportate la aceşti pacienţi sunt prezentate în Tabelul 5. Tabelul 4 Scheme terapeutice şi expunerea pacienţilor Tratament Scheme terapeutice Numărul

pacienţilor trataţi timp de un an

Rebetol + peginterferon alfa-2b

Rebetol (> 10,6 mg/kg şi zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână)

188

Rebetol + interferon alfa-2b

Rebetol (1000/1200 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI, de trei ori pe săptămână)

505

Tabelul 5 Reacţii adverse raportate (cu incidenţă 1 % - ≥ 10 %) la pacienţii adulţi la care se administrează Rebetol capsule şi interferon alfa-2b pegilat sau interferon alfa-2b

injectabil Foarte frecvente (≥ 1/10) - Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

(CIOMS III ) Sisteme şi aparate

≥ 10 % 5 % - < 10 % 1 % - < 5 %

Infecţii şi infestări

Infecţii virale, faringită

Rinită Bronşită, herpes simplex, infecţii fungice, otită medie, infecţii ale tractului urinar, sinuzită

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Neoplasm nespecific

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie, neutropenie Limfopenie, limfadenopatie, trombocitopenie

Tulburări endocrine

Hipotiroidie Hipertiroidie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Anorexie Hiperglicemie, hiperuricemie, hipocalcemie, deshidratare, creşterea apetitului alimentar

Tulburări psihice Depresie, insomnie, labilitate emoţională, anxietate

Agitaţie, nervozitate Comportament agresiv, apatie, coşmaruri, psihoză, tulburări de somn, idei suicidare, libidou scăzut,

12

stare de confuzie, plâns anormal

Tulburări ale sistemului nervos

Uscăciunea cavităţii bucale, cefalee, ameţeală, tulburări de concentrare

Parestezii, pervertirea gustului

Înroşirea feţei, hiperestezie, somnolenţă, hipoestezie, tremor, migrenă, hipertonie, ataxie, disfonie, sincopă, pierderea gustului

Tulburări oculare

Vedere înceţoşată Conjunctivită, tulburări de vedere, durere oculară, tulburări ale glandelor lacrimale

Tulburări acustice şi vestibulare

Vertij, afectare/pierdere a auzului, tinitus, otalgie

Tulburări cardiace

Tahicardie Palpitaţii

Tulburări vasculare

Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Tuse, dispnee Tuse neproductivă Congestie nazală, tulburări respiratorii, rinoree, epistaxis

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă, diaree, dureri abdominale, vărsături

Constipaţie, dispepsie, durere în cadranul superior drept

Flatulenţă, sângerări gingivale, glosită, scaune moi, stomatită, stomatită ulceroasă, gingivită, colită

Tulburări hepatobiliare

Hepatomegalie, icter

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Alopecie, prurit, tegumente uscate, erupţii cutanate tranzitorii

Transpiraţii abundente Eczeme, modificarea texturii părului, reacţii de fotosensibilitate, eritem, erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară, acnee, dermatită, psoriazis, agravarea psoriazisului, afecţiuni cutanate, echimoze

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mialgie, artralgie, durere musculoscheletică

Artrită

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Micţiuni frecvente, poliurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Femei: menoragie, tulburări menstruale

Femei: amenoree, dismenoree, dureri la nivelul sânilor, tulburări ovariene, tulburări vaginale. Bărbaţi: impotenţă, prostatită

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, oboseală, febră, frison, simptome pseudogripale, astenie,

Durere toracică Durere la locul injectării, edem periferic, stare generală de rău, sete

13

iritabilitate Investigaţii diagnostice

Scădere în greutate Murmur cardiac, modificări ale urinei

La 30 % din pacienţii trataţi cu Rebetol şi peginterferon alfa-2b şi la 37 % din cei trataţi cu Rebetol + interferon alfa-2b s-a observat o scădere a concentraţiei de hemoglobină cu > 4 g/dl. Valorile hemoglobinei au scăzut sub 10 g/dl la o proporţie de până la 14 % din pacienţii adulţi şi 7 % din copiii şi adolescenţii trataţi cu Rebetol asociat fie cu peginterferon alfa-2b (numai la adulţi), fie cu interferon alfa-2b. Cele mai multe cazuri de anemie, neutropenie şi trombocitopenie au fost uşoare (OMS gradele 1 sau 2). Au existat câteva cazuri de neutropenie mai severă la pacienţii trataţi cu Rebetol asociat cu peginterferon alfa-2b (OMS gradul 3: 39 din 186 [21 %]; şi OMS gradul 4: 13 din 186 [7 %]; leucopenie gradul 3 OMS a fost raportată, de asemenea, la 7 % dintre pacienţii din acest grup de tratament. Într-un studiu clinic, evenimentele psihice care pun viaţa în pericol, raportate la pacienţii trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b au inclus idei suicidare (1 %) şi tentativă de suicid (0,4 %). După punerea pe piaţă, psihoza şi halucinaţiile au fost raportate rar. La unii pacienţi trataţi cu Rebetol utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b în studiile clinice, s-a observat o creştere a valorilor acidului uric şi bilirubinei indirecte asociate cu hemoliză, dar s-a revenit la valorile iniţiale la patru săptămâni după terminarea tratamentului. Printre aceşti pacienţi cu valori ridicate ale acidului uric, numai câţiva pacienţi care au primit tratamentul combinat au dezvoltat gută, niciunul necesitând modificarea tratamentului sau retragerea din studiile clinice. După punerea pe piaţă a Rebetol administrat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, următoarele evenimente au fost raportate foarte rar (<1/10000): Tulburări hematologice şi limfatice Anemie aplastică. S-a raportat aplazia eritrocitelor. Tulburări metabolice şi de nutriţie La pacienţii HIV pozitiv, trataţi cu regim INRT în asociere cu ribavirină pentru infecţie concomitentă cu VHC, au fost raportate toxicitate mitocondrială şi acidoză lactică. Tulburări gastro-intestinale Pancreatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Eritem multiform, sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică. Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV: În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b, alte reacţii adverse (care nu au fost raportate în cadrul grupului de pacienţi cu mono-infecţie) care au fost raportate în studii cu o frecvenţă > 5 % au fost: candidoza orală (14 %), lipodistrofia dobândită (13 %), scăderea numărului de limfocite CD4 (8 %), inapetenţă (8 %), creşterea gama-glutamil transferazei (9 %), dorsalgii (5 %), creşterea amilazemiei (6 %), creşterea valorii acidului lactic în sânge (5 %), citoliză hepatică (6 %), creşterea lipazei (6 %) şi dureri la nivelul membrelor (6 %). Toxicitate mitocondrială: Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică au fost raportate în cazul pacienţilor HIV-pozitivi cărora li s-a admionistrat regim INRT în asociere cu ribavirină pentru infecţia concomitentă cu VHC (vezi pct. 4.4).

14

Valori ale parametrilor de laborator la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV: Deşi efectele toxice hematologice cum sunt neutropenia, trombocitopenia şi anemia au apărut mai frecvent în rândul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, majoritatea au putut fi controlate prin modificarea dozelor şi rar au necesitat o întrerupere prematură a tratamentului (vezi pct. 4.4). Anomaliile hematologice au fost raportate mai frecvent printre pacienţii cărora li s-a administrat Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b, în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b. În Studiul 1 (vezi pct. 5.1), scăderea numărului absolut de neutrofile sub 500 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţi şi scăderea numărului de trombocite sub 50000 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţii cărora li s-a administrat Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) a fost raportată la 12 % (23/194) din pacienţii trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Scăderea numărului limfocitelor CD4: Tratamentul cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în primele 4 săptămâni, fără a fi însoţit şi de o scădere a procentului de celule CD4+. Scăderea numărului absolut de celule CD4+ a fost reversibilă în urma reducerii dozelor sau întreruperii tratamentului. Utilizarea Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b nu a avut un impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV pe perioada tratamentului sau a urmăririi după tratament. Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte siguranţa (N = 25) în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu număr de celule CD4+ < 200/µl (vezi pct. 4.4). Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică, precum şi abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Copii şi adolescenţi: În studii clinice din 118 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 3 şi 16 ani, 6 % au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse. În general, profilul evenimentelor adverse la populaţia pediatrică limitată studiată a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitor la inhibarea creşterii, cum sunt stagnarea creşterii în înălţime (scădere procentuală medie a vitezei de creştere, de 9 %) şi a greutăţii (scădere procentuală medie, de 13 %), care au fost observate pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4). În plus, ideile suicidare sau tentativa de suicid au fost raportate mai frecvent comparativ cu pacienţii adulţi (2,4 % faţă de 1 %) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de urmărire după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte evenimente adverse psihice (de exemplu: depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare, febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. La 30 % din pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel mai frecvent pentru anemie şi neutropenie. Reacţii adverse raportate la copiii din studiile clinice şi neraportate anterior la o incidenţă ≥ 1 % în studiile cu pacienţi adulţi, sunt prezentate în Tabelul 5a. Toate reacţiile raportate la o incidenţă ≥ 10 % în studiile la copii, au fost raportate anterior la adulţi (Tabel 5) şi nu sunt menţionate în tabelul pentru copii. Tabel 5a Reacţii adverse semnalate în studiile clinice la copii

(≥ 1 % dintre pacienţii trataţi cu Rebetol + interferon alfa-2b injectabil) Foarte frecvente (≥ 1/10) - Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10)

Sisteme şi aparate ≥ 10 % 5 % - < 10 % 1 % - < 5 % Infecţii şi infestări Infecţii virale, faringită Abces dentar, infecţii

bacteriene, infecţii fungice, herpes simplex, otită medie, infecţii pulmonare, gastroenterită, infecţii ale tractului urinar, vaginită

15


Neoplasm (nespecific)


Anemie, neutropenie Trombocitopenie, limfadenopatie

Tulburări endocrine Hipotiroidie Hipertiroidie, virilism Tulburări metabolice şi de nutriţie

Anorexie Hipertrigliceridemie, hiperuricemie, creşterea apetitului alimentar

Tulburări psihice Depresie, labilitate emoţională, insomnie

Agitaţie Comportament agresiv, anxietate, apatie, tulburări de comportament, coşmaruri, stare de nervozitate, tulburări de somn, somnambulism, idei suicidare, stare de confuzie


Cefalee, ameţeală Tremor, somnolenţă Hiperkinezie, disfonie, parestezie, hiperestezie, hipoestezie, tulburări de concentrare

Tulburări oculare Conjunctivită, durere oculară, tulburări de vedere, tulburări ale glandelor lacrimale

Tulburări vasculare Paloare Boala Raynaud, înroşirea feţei


Epistaxis Tuse, dispnee, congestie nazală, iritaţie nazală, rinoree, strănut, tahipnee


Durere abdominală, diaree, greaţă, vărsături

Constipaţie, dispepsie, reflux gastroesofagian, tulburări gastro-intestinale, glosită, scaune moi, ulceraţii bucale, tulburări rectale, stomatită, stomatită ulceroasă, dureri dentare, tulburări dentare, durere în cadranul superior drept

Tulburări hepatobiliare Tulburări ale funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Alopecie, erupţii cutanate tranzitorii

Prurit Acnee, eczemă, afecţiuni unghiale, tegumente uscate, reacţii de fotosensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii maculopapulare, modificări ale culorii pielii, afecţiuni cutanate, eritem, transpiraţii abundente, echimoze

16


Artralgie, durere musculoscheletică, mialgie


Enurezis, tulburări de urinare, incontinenţă urinară


Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale, tulburări vaginale Bărbaţi: durere testiculară


Reacţie la locul de injectare, inflamaţie la locul de injectare, oboseală, febră, frison, simptome pseudogripale, stare generală de rău, iritabilitate

Durere la locul de injectare

Astenie, edem, durere toracică

Investigaţii diagnostice Scăderea ratei de creştere (înălţime şi/sau greutate pentru vârstă)

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Laceraţii cutanate

4.9 Supradozaj În studiile clinice efectuate cu Rebetol utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, supradoza maximă raportată a fost de 10 g Rebetol (50 capsule a câte 200 mg) şi 39 milioane UI de interferon alfa-2b (13 injecţii subcutanate a câte 3 milioane UI fiecare), administrată într-o singură zi, de către un pacient într-o tentativă suicidară. Pacientul a fost ţinut sub observaţie timp de două zile în serviciul de urgenţă, timp în care nu a fost semnalat nici un eveniment advers datorat supradozei.

17

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de revers transcriptază), codul ATC: J05A B04. Ribavirina (Rebetol) este un analog nucleozidic de sinteză care a demonstrat activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu se cunoaşte mecanismul prin care Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b îşi exercită efectele împotriva VHC. În cadrul mai multor studii clinice, preparatele orale de Rebetol administrate în monoterapie au fost investigate în tratarea hepatitei cronice C. Rezultatele acestor studii au arătat că monoterapia cu Rebetol nu a avut efect asupra eliminării virusului hepatitei (ARN-VHC) sau nu a produs ameliorarea histologiei hepatice după şase până la 12 luni de tratament şi şase luni de urmărire consecutivă. Studii clinice cu Rebetol la adulţi Utilizarea asocierii terapeutice Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b a fost evaluată într-un număr de studii clinice. Pacienţii eligibili pentru includerea în aceste studii prezentau hepatită cronică C confirmată printr-o valoare pozitivă la testul reacţiei în lanţ a polimerazei ARN-VHC (PCR) (> 30 UI/ml), o biopsie hepatică care concorda cu un diagnostic histologic de hepatită cronică, în absenţa unei alte cauze pentru hepatita cronică, şi prezentau valori serice anormale ale ALT. Pacienţi cu recădere În două studii a fost examinată utilizarea asocierii terapeutice Rebetol + interferon alfa-2b la pacienţii cu recăderi (C95-144 şi 195-145); 345 pacienţi cu hepatită cronică care au avut o recădere după tratament anterior cu interferon au fost trataţi timp de şase luni şi au fost urmăriţi alte şase luni. Terapia asociată Rebetol + interferon alfa-2b a avut drept rezultat un răspuns virologic susţinut, de zece ori mai mare decât cel produs de interferon alfa-2b administrat în monoterapie (49 % faţă de 5 %, p < 0,0001). Acest efect benefic s-a menţinut indiferent de factorii standard de predicţie a răspunsului la interferon alfa-2b, cum ar fi valoarea viremiei, genotipul VHC şi stadializarea histologică. Pacienţi netrataţi anterior Într-un număr de trei studii s-a analizat utilizarea interferonului la pacienţii netrataţi anterior, două dintre acestea s-au referit la Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 şi I95-143), iar cel de-al treilea la Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). În toate cazurile, tratamentul a avut o durată de un an, urmat de o perioadă de urmărire a pacienţilor de şase luni. Răspunsul susţinut la sfârşitul perioadei de urmărire a fost semnificativ mai mare prin asocierea Rebetol la tratamentul cu interferon alfa-2b (41 % faţă de 16 %, p < 0,001). În studiile clinice C95-132 şi I95-143, asocierea terapeutică Rebetol + interferon alfa-2b s-a dovedit semnificativ mai eficace decât monoterapia cu interferon alfa-2b (o dublare a răspunsului susţinut). Terapia asociată a diminuat, totodată, rata recăderii. Acest aspect a fost valabil în cazul tuturor genotipurilor VHC, îndeosebi pentru Genotipul 1, la care rata recăderii a fost diminuată cu 30 %, în comparaţie cu cea produsă de interferonul alfa-2b administrat în monoterapie. În studiul clinic C/I98-580 au fost trataţi 1530 pacienţi netrataţi anterior timp de un an cu una din următoarele scheme terapeutice: • Rebetol (800 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) (n = 511). • Rebetol (1000/1200 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de

o lună, urmate de 0,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de 11 luni) (n = 514). • Rebetol (1000/1200 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI, de trei ori pe săptămână)

(n = 505). În acest studiu, asocierea terapeutică Rebetol şi peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) a fost mai eficace decât asocierea terapeutică Rebetol + interferon alfa-2b, în special în cazul pacienţilor infectaţi cu Genotip 1. Răspunsul susţinut a fost evaluat prin rata de răspuns la şase luni după terminarea tratamentului.

18

Genotipul VHC şi încărcătura virală iniţială sunt factori de prognostic cunoscuţi care afectează ratele de răspuns. Totuşi, ratele de răspuns în acest studiu au fost dependente şi de doza de Rebetol asociată cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. La acei pacienţi care au au fost trataţi cu > 10,6 mg/kg Rebetol (800 mg pentru un pacient de 75 kg), indiferent de genotip sau încărcătura virală, ratele de răspuns au fost semnificativ mai mari decât la pacienţii trataţi cu ≤ 10,6 mg/kg Rebetol (Tabel 6), în timp ce ratele de răspuns la pacienţii care au fost trataţi cu > 13,2 mg/kg Rebetol au fost chiar mai mari. Tabel 6 Ratele de răspuns susţinut cu Rebetol + peginterferon alfa-2b (în funcţie de doza de Rebetol [mg/kg], genotipul şi încărcătura virală) Genotip VHC

Doza de Rebetol (mg/kg)

P 1,5/R P 0,5/R

I/R

Toate 54 % 47 % 47 % ≤ 10,6 50 % 41 % 27 %

Toate genotipurile

> 10,6 61 % 48 % 47 % Toate 42 % 34 % 33 % ≤ 10,6 38 % 25 % 20 %

Genotip 1

> 10,6 48 % 34 % 34 % Toate 73 % 51 % 45 % ≤ 10,6 74 % 25 % 33 %

Genotip 1 ≤ 600000 UI/ml

> 10,6 71 % 52 % 45 % Toate 30 % 27 % 29 % ≤ 10,6 27 % 25 % 17 %

Genotip 1 > 600000 UI/ml

> 10,6 37 % 27 % 29 % Toate 82 % 80 % 79 % ≤ 10,6 79 % 73 % 50 %

Genotip 2/3

> 10,6 88 % 80 % 80 % P1,5/R Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg) P0,5/R Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 la 0,5 micrograme/kg) I/R Rebetol (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 milioane UI) Într-un studiu clinic separat, 224 pacienţi cu genotip 2 sau 3 au fost trataţi cu peginterferon alfa-2b 1,5 micrograme/kg subcutanat, o dată pe săptămână, în asociere cu ribavirina 800 mg – 1400 mg p.o. timp de 6 luni (în funcţie de greutatea corporală, numai 3 pacienţi care cântăreau > 105 kg au fost trataţi cu doza de 1400 mg, care nu a fost încă validată) (Tabelul 7). douăzeci şi patru % aveau fibroză în punţi sau ciroză (Knodell 3/4). Tabelul 7. Răspuns virologic la sfârşitul tratamentului, răspunsul virologic susţinut şi recăderea în funcţie de genotipul VHC şi încărcătura virală*

Rebetol 800-1400 mg pe zi plus peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg o dată pe săptămână

Răspunsul la sfârşitul tratamentului

Răspunsul virologic susţinut Recăderea

Toţi pacienţii 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224)

VHC 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42) ≤ 600000 UI/

ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20)

> 600000 UI/ml

100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22)

VHC 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 % (24/166)

19

≤ 600000 UI/ml

93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91)

> 600.000 UI/ml

93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)

* Orice subiect cu valori nedectabile de ARN-VHC, în săptămâna a 12-a de urmărire şi fără date în săptămâna 24 de urmărire, a fost considerat ca având un răspuns susţinut. Orice subiect fără date înainte şi după săptămâna 12 de urmărire a fost considerat ca neavând răspuns la săptămâna 24 de urmărire.

Tratamentul pe perioada de 6 luni a acestui studiu a fost mai bine tolerat decât tratamentul pe un an din studiul pivot cu asocierea terapeutică; pentru întrerupere 5 % faţă de 14 %, pentru modificarea dozei 18 % faţă de 49 %. Într-un studiu non-comparativ, 235 pacienţi cu genotip 1 şi încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml) au fost trataţi cu peginterferon alfa-2b, 1,5 micrograme/kg subcutanat, o dată pe săptămână, în asociere cu Rebetol administrat în funcţie de greutatea corporală. Rata globală de răspuns virologic susţinut (RVS) după 24 săptămâni de tratament a fost de 50 %. Patruzeci şi unu % din subiecţi (97/235) au prezentat valori plasmatice nedetectabile de ARN-VHC la săptămâna 4 şi săptămâna 24 de tratament. În acest subgrup, rata de răspuns virologic susţinut a fost 92 % (89/97). Rata crescută de răspuns virologic susţinut în acest subgrup de pacienţi a fost identificată într-o analiza interimară (n=49) şi confirmată prospectiv (n=48). Date istorice limitate indică faptul că tratamentul de 48 săptămâni poate fi asociat cu o rată mai mare de răspuns susţinut (11/11) şi cu un risc mai mic de recădere (0/11 comparativ cu 7/96 după 24 săptămâni de tratament). Predictabilitatea răspunsului virologic susţinut Răspunsul virologic la săptămâna 12, definit ca o scădere cu log 2 a încărcăturii virale sau valori nedectabile de ARN-VHC, s-a dovedit a fi predictiv pentru răspunsul susţinut (vezi Tabel 8).

Tabelul 8 Predictabilitatea răspunsului susţinut pentru răspunsul viral la săptămâna 12 şi genotipul*

Tratament Genotip Răspuns virologic la săptămâna 12

Răspuns susţinut Valoare predictivă negativă

Da 75 % (82/110) 71 % (58/82) Rebetol (> 10,6 mg/kg)+peginterferon alfa-2b 1,5

48 săptămâni de tratament

1

Nu 25 % (28/110) 0 % (0/28) 100 %

Da 99 % (213/215) 83 % (177/213) ---- Rebetol 800-1400 mg +peginterferon alfa-2b 1,5

24 săptămâni de tratament

2 şi 3

Nu 1 % (2/215) 50 % (1/2) 50 %

*arată pacienţi care prezintă date disponibile la 12 săptămâni Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV Au fost efectuate două studii la pacienţi cu infecţie concomitentă cu VHC şi HIV. Răspunsul la tratament în ambele studii este prezentat în Tabelul 9. Studiul 1 (RIBAVIC ; P01017) a fost un studiu randomizat, multicentric, în care au fost înrolaţi 412 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită cronică C, care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu Rebetol (800 mg pe zi) plus peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg şi săptămână), iar ceilalţi cu Rebetol (800 mg pe zi) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) timp de 48 săptămâni,

20

cu o perioadă de urmărire după tratament de 6 luni. Studiul 2 (P02080) a fost un studiu randomizat, monocentric, în care au fost înrolaţi 95 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită cronică C care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu Rebetol (800-1200 mg pe zi în funcţie de greutate) plus peginterferon alfa-2b (100 sau 150 µg pe săptămână în funcţie de greutate), iar ceilalţi cu Rebetol (800-1200 mg pe zi, în funcţie de greutate) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână). Tratamentul a durat 48 săptămâni, iar perioada de urmărire după tratament a fost de 6 luni, cu excepţia pacienţilor infectaţi cu genotipurile 2 sau 3 şi cu încărcătură virală < 800000 UI/ml (Amplicor) cărora li s-a administrat tratament timp de 24 săptămâni şi au avut o perioadă de urmărire după tratament de 6 luni. Tabelul 9 Răspunsul virologic susţinut, în funcţie de genotip, după administrarea Rebetol în

asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienţi cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV Studiul 11 Studiul 22 Rebetol

(800 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg şi săptămână)

Rebetol (800 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână)

Valoarea pa

Rebetol (800-1200 mg pe

zi)d + peginterferon alfa-2b (100

sau 150cµg pe săptămână)

Rebetol (800-1200 mg pe zi)d + interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână)

Valoarea pb

Toate genotipurile

27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

Genotip 1, 4

17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007

Genotip 2, 3

44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

Milioane UI = milioane unităţi internaţionale. a: valoarea p calculată pe baza testului Chi pătrat al lui Cochran-Mantel Haenszel. b: valoarea p calculată pe baza testului chi-pătrat. c: pacienţii < 75 kg au fost trataţi cu 100 µg pe săptămână peginterferon alfa-2b şi pacienţii ≥ 75 kg au fost trataţi cu

150 µg pe săptămână peginterferon alfa-2b. d: doza de Rebetol a fost de 800 mg pentru pacienţii < 60 kg, 1000 mg pentru pacienţii între 60-75 kg şi 1200 mg pentru

pacienţii > 75 kg.

1Carrato F, Bani-Sadir F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. Răspunsul histologic Au fost obţinute biopsii hepatice înainte şi după tratament în Studiul 1 şi au fost disponibile pentru 210 din cei 412 subiecţi (51 %). Atât scorul Metavir, cât şi gradul Ishak au scăzut printre subiecţii cărora li s-a administrat tratament cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b. Această scădere a fost semnificativă printre cei care au răspuns la tratament (-0,3 pentru Metavir şi –1,2 pentru Ishak) şi stabilă (-0,1 pentru Metavir şi –0,2 pentru Ishak) printre cei care nu au răspuns la tratament. În termeni de activitate, aproximativ o treime dintre cei care au prezentat un răspuns susţinut au arătat o îmbunătăţire şi nici unul dintre pacienţi nu a arătat un regres al bolii. Nu s-a observat o ameliorare a fibrozei în acest studiu. Steatoza s-a ameliorat semnificativ în cazul pacienţilor infectaţi cu VHC genotipul 3. Date privind eficacitatea pe termen lung Într-un studiu pe un număr mare de pacienţi, 1071 dintre aceştia au fost înrolaţi după un tratament anterior în studii cu interferon alfa-2b non-pegilat sau interferon alfa-2b non-pegilat/Rebetol, pentru a evalua durabilitatea răspunsului virologic susţinut şi pentru a determina impactul persistenţei negativării virale asupra rezultatelor tratamentului. 462 pacienţi au terminat cel puţin 5 ani de urmărire pe termen lung şi numai 12 din 492 , care au avut răspuns susţinut, au recăzut pe durata acestui studiu.

21

Estimarea Kaplan-Meier pentru persistenţa răspunsului susţinut pe o perioadă de 5 ani la toţi pacienţii este de 97 %, cu un interval de încredere de 95 % [95 %, 99 %]. RVS după tratamentul VHC cronic cu interferon alfa-2b non-pegilat (cu sau fără Rebetol) are ca rezultat eliminarea pe termen lung a virusului, oferind o vindecare a infecţiei hepatice şi o vindecare clinică a VHC. Totuşi, aceasta nu exclude apariţia unor evenimente hepatice la pacienţii cu ciroză (inclusiv carcinom hepatocelular). Studii clinice cu Rebetol la pacienţii copii şi adolescenţi: Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani cu hepatită cronică C, compensată, şi valori detectabile ARN-VHC (evaluate prin laboratorul central utilizând un test de cercetare TC PCR), au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi au fost trataţi cu Rebetol 15 mg/kg şi zi şi interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână timp de 1 an urmat de 6 luni de urmărire. Un total de 118 pacienţi au fost înrolaţi: 57 % de sex masculin, 80 % caucazieni şi 78 % genotip 1, 64 % cu vârsta ≤ 12 ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copii cu hepatită cronică C uşoară spre moderată. Ratele de răspuns virusologic susţinut la copii şi adolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor. Datorită lipsei datelor la copii cu progresie severă a bolii şi potenţialului reacţiilor adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii de ribavirină şi interferon alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, 4.4 şi 4.8). Rezultatele studiului sunt sumarizate în Tabelul 10. Tabelul 10. Răspunsul virologic la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior Rebetol 15 mg/kg şi zi

+ interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe

săptămână Răspuns Global1 (n=118) 54 (46 %)*

Genotip 1 (n=92) 33 (36 %)*

Genotip 2/3/4 (n=26) 21 (81 %)*

* Număr (%) de pacienţi 1. Definit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare TC PCR la sfârşitul tratamentului şi pe perioada de urmărire 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Ribavirina se absoarbe rapid după administrarea orală a unei singure doze (valoarea medie a Tmax = 1,5 ore), urmând o distribuire rapidă şi faze de eliminare prelungite (timpii de înjumătăţire în cazul unei singure doze, pentru absorbţie, distribuţie şi eliminare sunt de 0,05, 3,73, respectiv, 79 ore). Absorbţia este foarte bună; aproximativ 10 % dintr-o doză de compus radioactiv se excretă prin scaun. Totuşi, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45 %-65 %, probabil datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. Există o relaţie liniară între doză şi ASCtf după doze unice de 200-1200 mg ribavirină. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 5000 l. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice. Ribavirina prezintă o variabilitate farmacocinetică mare inter- şi intraindividuală după administrarea unor doze orale unice (variabilitatea intraindividuală fiind de aproximativ 30 %, atât în ceea ce priveşte ASC, cât şi Cmax), ceea ce se poate datora metabolizării extensive la primul pasaj şi transferului în interiorul şi în afara compartimentului intravascular. Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost studiat mai ales la nivelul hematiilor şi a fost identificat ca fiind realizat în principal prin intermediul unui transportor nucleozidic de echilibrare de tip es. Acest tip de transportor este prezent practic pe aproape toate tipurile de celule şi poate fi responsabil de volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul dintre concentraţiile de

22

ribavirină din sângele integral:plasmă este de aproximativ 60:1; ribavirina se găseşte în exces în sângele integral sub forma de nucleotide ale ribavirinei sechestrate în eritrocite. Ribavirina prezintă două căi de metabolizare: 1) o cale de fosforilare reversibilă; 2) o cale de degradare, implicând deribozilarea şi hidroliza amidică, cu formarea unui metabolit de tip triazol carboxiacid. Ribavirina, cât şi metaboliţii săi triazol carboxamid şi triazol acid carboxilic, sunt excretaţi, de asemenea, renal. La doze multiple, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, cu un raport ASC12h pentru doze multiple de şase ori mai mare faţă de valoarea ariei pentru doza unică. În cazul administrării orale a 600 mg de două ori pe zi, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ patru săptămâni, valoarea medie a acesteia fiind de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării, timpul de înjumătăţire a fost de aproximativ 298 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminare lentă din compartimentele non-plasmatice. Efectul alimentelor: Biodisponibilitatea unei doze unice de ribavirină administrată pe cale orală a fost crescută prin administrarea concomitentă a unor alimente bogate în lipide (atât ASCtf, cât şi Cmax au crescut cu 70 %.). Este posibil ca biodisponibilitatea crescută observată în acest studiu să se fi datorat tranzitului întârziat al ribavirinei sau pH-ului modificat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a rezultatelor acestui studiu cu doză unică. În cadrul studiilor pivot privind eficacitatea clinică, pacienţii au fost instruiţi să îşi administreze ribavirina împreună cu alimentele pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă de ribavirină. Funcţie renală: Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină au fost modificaţi (ASCtf şi Cmax crescute) la pacienţii cu disfuncţie renală, în comparaţie cu cei din grupul martor (clearance al creatininei > 90 ml/minut). Acest fenomen pare să fie datorat diminuării clearance-ului aparent la aceşti pacienţi. Concentraţiile de ribavirină nu sunt modificate esenţial de hemodializă. Funcţie hepatică: Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C) sunt similari cu cei de la grupul martor. Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu au fost efectuate studii farmacocinetice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, vârsta nu a constituit factorul cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este factorul determinant. Analize farmacocinetice populaţionale au fost efectuate utilizând valori ale concentraţiilor serice aleatoriu alese din patru studii clinice controlate. Modelul de clearance rezultat a arătat că greutatea corporală, sexul, vârsta şi valoarea creatininei serice au fost principalele variabile concomitente. La bărbaţi, clearance-ul a fost cu aproximativ 20 % mai mare decât la femei. Clearance-ul a crescut în funcţie de greutatea corporală şi a fost mai mic pentru vârste peste 40 ani. Efectele acestor variabile concomitente asupra clearance-lui ribavirinei par să aibă o semnificaţie clinică limitată datorită variabilităţii reziduale substanţiale pe care modelul nu le include. Copii şi adolescenţi: Proprietăţile farmacocinetice în cazul administrării de doze repetate de Rebetol capsule şi interferon alfa-2b la pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani sunt prezentate pe scurt în Tabelul 11. Farmacocinetica Rebetol şi interferon alfa-2b (normalizare doze) sunt similare la adulţi şi copii sau adolescenţi.

Tabelul 11. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici după doze repetate (VC%) pentru interferon alfa-2b şi Rebetol capsule când sunt administrate la pacienţi copii şi adolescenţi cu

hepatită cronică C Parametrii Rebetol

15 mg/kg şi zi fracţionat în 2 doze

(n = 17)

Interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe

săptămână (n = 54)

23

Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

ASC* 29774 (26) 622 (48) Clearance aparent l/h şi kg 0,27 (27) Nu s-a efectuat

*ASC12 (ng.h/ml) pentru Rebetol; ASC0-24 (UI.h/ml) pentru interferon alfa-2b 5.3 Date preclinice de siguranţă Ribavirină: La toate speciile de animale la care s-au efectuat studii, s-a observat că ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă, la doze cu mult sub cele recomandate la om. S-au observat malformaţii ale craniului, palatului, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi severitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Supravieţuirea fătului şi puilor a fost scăzută. Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la şobolani, s-a demonstrat că puii la care s-au administrat doze de 10, 25 şi 50 mg/kg de ribavirină în perioada postnatală, în zilele 7 până la 63, au dezvoltat o scădere dependentă de doză a creşterii globale, care s-a manifestat în consecinţă printr-o scădere uşoară a greutăţii corporale, a distanţei vertex–coccis şi a lungimii osului. La sfârşitul perioadei de recuperare, modificările de la nivelul tibiei şi femurului au fost minime, deşi în ansamblu semnificative statistic, comparativ cu grupul de control la masculi la toate mărimile de doză, iar la femele la cele mai mari două doze, comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate efecte histopatologice asupra osului. Nu au fost observate efecte ale ribavirinei privind dezvoltarea neuro–comportamentală sau reproductivă. Concentraţiile plasmatice atinse la puii de şobolan au fost mai mici decât concentraţiile plasmatice înregistrate la om la doze terapeutice. În studiile efectuate la animale, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. Anemia apare la scurt timp de la iniţierea tratamentului, dar este rapid reversibilă după încetarea sa. În cadrul unor studii cu o durată de 3 şi 6 luni la şoareci în scopul investigării efectelor induse de ribavirină asupra testiculelor şi spermei, s-au observat anomalii spermatice în cazul administrării unor doze de 15 mg/kg şi zi şi mai mari. La animale, aceste doze produc expuneri sistemice cu mult sub cele obţinute la om prin administrarea unor doze terapeutice. După întreruperea tratamentului, recuperarea practic totală faţă de toxicitatea testiculară a ribavirinei s-a produs în decurs de 1-2 cicluri de spermatogeneză (vezi pct. 4.6). Studiile privind genotoxicitatea au demonstrat că ribavirina are o oarecare acţiune genotoxică. Ribavirina s-a dovedit activă în testul de transformare in vitro Balb/3T3. Acţiunea genotoxică a fost observată în testul limfomului la şoarece şi, la doze de 20-200 mg/kg, în testul micronucleilor la şoarece. Testarea letalităţii dominante la şobolan a fost negativă, ceea ce arată că dacă se produc mutaţii, acestea nu se transmit prin gameţii masculini. Studii convenţionale de carcinogenitate la rozătoare, cu expuneri mici – comparativ cu expunerea umană în condiţii terapeutice (factor 0,1 la şobolani şi 1 la şoareci), nu au arătat un potenţial carcinogen al ribavirinei. În plus, într-un studiu de carcinogenitate de 26 săptămâni, care a folosit modelul de şoarece heterozigot p53 (+/-) ribavirina nu a indus tumori la doza maximă tolerată de 300 mg/kg (factorul de expunere plasmatică de aproximativ 2,5 comparativ cu expunerea umană). Aceste studii sugerează că este puţin probabil ca ribavirina să aibă un potenţial carcinogen la oameni. Ribavirină plus interferon alfa-2b: Administrarea asocierii ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b nu au produs nici o manifestare toxică neaşteptată faţă de administrarea fiecărui medicament în parte. Modificarea majoră produsă de tratament a fost o anemie uşoară până la moderată reversibilă, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre substanţele active administrate în monoterapie. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor

24

Conţinutul capsulelor: Celuloză microcristalină, Lactoză monohidrat, Croscarmeloză sodică, Stearat de magneziu. Capsula: Gelatină, Dioxid de titan. Cerneala pentru inscripţionarea capsulelor: Shellac, Propilenglicol, Hidroxid de amoniu, Agent colorant (E 132). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 °C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Capsulele de ribavirină sunt ambalate în blistere din clorură de polivinil (PVC)/polietilenă (PE)/clorură de poliviniliden (PVdC). Cutie a 84, 112, 140 şi 168 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/99/107/001 84 capsule EU/1/99/107/005 112 capsule EU/1/99/107/002 140 capsule EU/1/99/107/003 168 capsule 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

25

Data primei autorizări: 7 Mai 1999 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 Septembrie 2004 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

26

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rebetol 40 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de soluţie orală conţine ribavirină 40 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 1 ml Rebetol conţine sorbitol 142 mg şi zahăr 300 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală Soluţia orală este limpede, incoloră până la galben-pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Rebetol este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, pentru tratamentul hepatitei cronice C la copii cu vârsta de 3 ani şi peste şi adolescenţi, netrataţi anterior, fără decompensare hepatică şi care prezintă ARN-VHC pozitiv în ser. Decizia de instituire a tratamentului trebuie luată pentru fiecare caz în parte, având în vedere orice dovadă de progresie a bolii, cum sunt inflamaţia şi fibroza hepatică, precum şi factorii prognostici pentru răspuns, genotipul VHC şi încărcătura virală. Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie pus în balanţă cu profilul de siguranţă observat în studiile clinice pentru copii (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). Rebetol nu se utilizează în monoterapie. Nu există informaţii privind siguranţa sau eficacitatea utilizării Rebetol în asociere cu interferon pegilat sau cu alte forme de interferon (adică, alt interferon decât alfa-2b) la copii şi adolescenţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice C. Doza care trebuie administrată Soluţia orală de Rebetol are o concentraţie de 40 mg/ml. Copii cu vârsta de 3 ani şi peste şi adolescenţi: Soluţia orală de Rebetol se administrează fracţionat în două prize (dimineaţa şi seara), cu alimente. În studiile clinice efectuate pentru această categorie de pacienţi, ribavirina a fost administrată în doză de 15 mg/kg şi zi (Tabelul 1). Rebetol se administrează în asociere cu interferon alfa-2b sub formă de soluţie injectabilă, în doză de 3 milioane unităţi internaţionale (MIU)/m2 de trei ori pe săptămână.

27

Vă rugăm să consultaţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru interferon alfa-2b.

Tabelul 1 Rebetol soluţie orală – Dozele la copii

Greutate corporală (kg) Doza administrată (Dimineaţa/Seara)

10-12 2 ml / 2 ml 13-14 3 ml / 2 ml 15-17 3 ml / 3 ml 18-20 4 ml / 3 ml 21-22 4 ml / 4 ml 23-25 5 ml / 4 ml 26-28 5 ml / 5 ml 29-31 6 ml / 5 ml 32-33 6 ml / 6 ml 34-36 7 ml / 6 ml 37-39 7 ml / 7 ml 40-41 8 ml / 7 ml 42-44 8 ml / 8 ml 45-47 9 ml / 8 ml

Pacienţii cu greutate corporală > 47 kg sau care pot înghiţi capsulele pot lua doza echivalentă de ribavirină sub formă de capsule a 200 mg, în două prize (Vă rugăm să consultaţi RCP pentru capsulele de ribavirină). Durata tratamentului Genotip 1: Durata recomandată a tratamentului este de 1 an. Este foarte puţin probabil ca la pacienţii la care nu se obţine răspuns virologic la 12 săptămâni să se înregistreze răspuns virologic susţinut (valoare predictivă negativă de 96 %). Răspunsul virologic este definit prin absenţa ARN-VHC detectabil la 12 săptămâni de tratament. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie întrerupt. Genotip 2 sau 3: Durata recomandată a tratamentului este de 24 săptămâni. Răspunsurile virologice după 1 an de tratament şi 6 luni de urmărire au fost de 36 % pentru genotipul 1 şi 81 % pentru genotipurile 2/3/4. Modificarea dozei Dacă în timpul tratamentului cu Rebetol soluţie orală şi interferon alfa-2b apar reacţii adverse severe, dacă este cazul, se modifică dozele fiecărui medicament, până la remiterea reacţiilor adverse. În studii clinice au fost stabilite recomandări pentru modificarea dozelor (vezi Recomandări pentru modificarea dozelor, Tabelul 2). Având în vedere că aderenţa ar putea juca un rol important în ceea ce priveşte rezultatul tratamentului, doza ar trebui menţinută cât mai aproape de doza standard recomandată. Nu poate fi exclus potenţialul impact negativ al reducerii dozei de ribavirină asupra eficacităţii.

Tabelul 2 Recomandări de modificare a dozelor pentru copii şi adolescenţi Valori ale testelor de laborator

Se reduce numai doza zilnică de Rebetol la 7,5 mg/kg* şi zi, dacă:

Se reduce numai doza de interferon alfa-2b la

jumătate, dacă:

Se întrerupe administrarea

asocierii terapeutice, dacă:

Hemoglobină < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Leucocite - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l Neutrofile - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l Trombocite - < 80 x 109/l < 50 x 109/l Bilirubină directă - - 2,5 x LSVN** Bilirubină indirectă > 5 mg/dl - > 5 mg/dl

(timp

28

de > 4 săptămâni) Creatinină - - > 2,0 mg/dl Alanin aminotransferază/ aspartat aminotransferază (ALT/AST)

- - 2 x valoarea iniţială şi

> 10 x LSVN**

* Copiilor şi adolescenţilor la care doza de Rebetol a fost redusă la 7,5 mg/kg şi zi li se administrează fracţionat doza, în două prize administrate dimineaţa şi seara

** Limita superioară a valorilor normale Grupuri speciale de populaţie Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală: Farmacocinetica ribavirinei este modificată la pacienţii cu disfuncţie renală din cauza reducerii clearance-ului aparent (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă ca înaintea începerii tratamentului cu Rebetol, să fie evaluată funcţia renală la toţi pacienţii. Pacienţii cu un clearance al creatininei < 50 ml/minut nu trebuie trataţi cu Rebetol (vezi pct. 4.3). Subiecţii cu insuficienţă renală ar trebui monitorizaţi cu mai mare atenţie având în vedere posibilitatea apariţiei anemiei. Dacă creatinina plasmatică creşte > 2 mg/dl (Tabelul 3), administrarea de Rebetol şi peginterferon alfa-2b/interferon alfa-2b trebuie întreruptă. Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi pct. 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei de Rebetol. Pacienţi infectaţi concomitent cu VHC/HIV: Pacienţii trataţi cu INRT în asociere cu ribavirină şi interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b pot prezenta un risc crescut de toxicitate mitocondrială, acidoză lactică şi decompensare hepatică (vezi pct. 4.4). Consultaţi şi informaţiile referitoare la medicamentele antiretrovirale. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. - Sarcină (vezi pct. 4.4). Nu se începe tratamentul cu Rebetol dacă nu există un test de sarcină

negativ, efectuat imediat înainte. - Perioadă de alăptare. - Afecţiuni cardiace severe în antecedente, inclusiv cardiopatie instabilă sau necontrolată, în

ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4). - Afecţiuni medicale severe, debilitante, inclusiv insuficienţă renală cronică sau un clearance al

creatininei < 50 ml/minut şi/sau hemodializă. - Disfuncţie hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată. - Hemoglobinopatii (de exemplu: talasemie, siclemie). Copii şi adolescenţi: - Afecţiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, îndeosebi depresie severă, idei suicidare

sau tentativă de suicid. Dactorită administrării concomitente cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b: - Hepatită autoimună sau antecedente de afecţiune autoimună. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tulburări psihice şi ale sistemului nervos central (SNC): În cursul administrării asocierii terapeutice Rebetol şi interferon alfa-2b şi chiar după întreruperea tratamentului mai ales în perioada de urmărire de 6 luni, la unii pacienţi s-au observat efecte severe la nivelul SNC, în special depresie, idei suicidare şi tentativă de suicid. Ideile suicidare sau tentativele de suicid au fost raportate mai frecvent printre

29

pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu cei adulţi (2,4 % faţă de 1 %), în timpul tratamentului cu Rebetol asociat cu interferon alfa-2b şi a celor 6 luni de urmărire după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au prezentat alte evenimente adverse psihice (de exemplu: depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă). Alte efecte la nivelul SNC, manifestate prin comportament agresiv (uneori îndreptat împotriva altora), stare de confuzie şi alterări ale statusului mental, au fost observate la pacienţii cărora li s-au administrat interferoni alfa. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea oricăror semne sau simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel de simptome, medicul care a prescris tratamentul trebuie să aibă în vedere gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse, precum şi necesitatea instituirii unor măsuri terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se agravează sau se semnalează idei suicidare, se recomandă întreruperea administrării asocierii terapeutice Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, iar pacientul trebuie urmărit şi tratat psihiatric, după cum este cazul. Este contraindicată utilizarea Rebetol şi interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente (vezi pct. 4.3). Pe baza rezultatelor studiilor clinice, utilizarea ribavirinei în monoterapie nu este eficace şi Rebetol nu trebuie utilizat singur. Siguranţa şi eficacitatea asocierii au fost stabilite numai folosind ribavirină capsule împreună cu interferon alfa-2b. Risc teratogen: Paciente: Rebetol nu trebuie folosit în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Este necesară o grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Pacienţi şi partenerele lor: Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi în tratament cu Rebetol, pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Hemoliză: În studiile clinice, scăderea valorilor hemoglobinei la < 10 g/dl a fost observată la o proporţie de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b (numai adulţi) sau interferon alfa-2b (adulţi şi copii sau adolescenţi). Deşi ribavirina nu are efecte cardiovasculare directe, anemia asociată cu utilizarea de Rebetol poate determina deteriorarea funcţiei cardiace, exacerbarea simptomelor unei boli coronariene sau ambele. De aceea, Rebetol trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu boli cardiace preexistente (vezi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie evaluată înaintea începerii tratamentului şi supravegheată pe parcursul acestuia; dacă apar tulburări, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2). Tulburări cardiovasculare: Pacienţii adulţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau cu aritmii în antecedente sau manifeste trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de regulă, la terapia uzuală, dar pot impune întreruperea tratamentului. Nu există date referitoare la pacienţii copii sau adolescenţi cu antecedente de boală cardiacă. Hipersensibilitate acută: În cazul apariţiei unei reacţii acute de hipersensibilitate (de exemplu: urticarie, edem angioneurotic, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu Rebetol trebuie întrerupt imediat şi se instituie tratamentul medical adecvat. Erupţiile cutanate trecătoare nu necesită întreruperea tratamentului. Funcţie hepatică: Orice pacient care în timpul tratamentului prezintă tulburări semnificative ale funcţiei hepatice trebuie monitorizat cu atenţie. Se întrerupe tratamentul în cazul pacienţilor la care se înregistrează prelungirea markerilor de coagulare, ceea ce ar putea indica o decompensare hepatică. Monitorizare suplimentară specifică pentru copii şi adolescenţi Creşterea şi dezvoltarea: Pe parcursul a 1 an de tratament, s-a observat o scădere a ratei de creştere în înălţime (scăderea procentuală medie de 9 %) şi o diminuare a creşterii în greutate (scădere procentuală medie de 13 %). În cele 6 luni de urmărire după tratament s-a observat o tendinţă de normalizare a acestor parametri. Totuşi, pe baza datelor interimare ale unui studiu de urmărire pe termen lung, 12 (14 %) din 84 copii au avut o reducere > 15 % a ratei de creştere în înălţime, dintre

30

care 5 (6 %) dintre copii au avut o scădere cu > 30 % a ratei de creştere chiar la peste 1 an de la încheierea tratamentului. În plus, rezultatele preclinice privind toxicitatea juvenilă au demonstrat o scădere minoră, dependentă de doză, a creşterii globale la puii nou-născuţi de şobolan cărora li s- a administrat ribavirină (vezi pct. 5.3). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului, la copiii mici, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al utilizării asocierii Rebetol şi interferon alfa-2b. Medicii sunt sfătuiţi să monitorizeze creşterea copiilor la care se administrează Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b. Nu există date asupra efectelor pe termen lung asupra creşterii, dezvoltării şi maturizării sexuale. Monitorizare tiroidiană: Aproximativ 12 % din copiii trataţi cu Rebetol şi interferon alfa-2b prezintă creşteri ale TSH. Alţi 4 % au avut o scădere temporară sub limita inferioară a valorii normale. Înainte de iniţierea tratamentului cu interferon alfa-2b, trebuie evaluate valorile TSH şi orice modificare la nivel tiroidian detectată trebuie tratată cu terapia uzuală. Tratamentul cu interferon alfa-2b poate fi iniţiat dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin medicaţie. Au fost observate disfuncţii tiroidiene pe durata tratamentului cu Rebetol şi interferon alfa-2b. Dacă se depistează modificări la nivel tiroidian, statusul tiroidian al pacientului trebuie evaluat şi tratat clinic adecvat. Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni pentru determinarea unei disfuncţii tiroidiene (de exemplu TSH). Infecţie concomitentă cu VHC/HIV: Trebuie luate precauţii speciale în cazul pacienţilor HIV-pozitiv infectaţi concomitent cu VHC trataţi cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) (mai ales ddI şi d4T) asociat cu interferon alfa-2b sau ribavirină. În cazul pacienţilor HIV-pozitiv care sunt trataţi cu INRT, medicii trebuie să monitorizeze cu atenţie markerii de toxicitate mitocondrială şi acidoza lactică atunci când este asociată şi ribavirina. În mod special, nu este recomandată administrarea concomitentă de Rebetol şi didanozină, datorită riscului de toxicitate mitocondrială (vezi pct. 4.5). În plus, trebuie evitată administrarea concomitentă de Rebetol şi stavudină pentru a limita riscul de exacerbare a toxicităţii mitocondriale. Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată, trataţi cu HAART, pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi deces. Adăugarea tratamentului cu interferoni alfa în monoterapie sau în asociere cu ribavirina poate creşte riscul la această categorie de pacienţi. Pacienţii la care se administrează asocierea terapeutică Rebetol şi interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b şi zidovudină pot prezenta un risc crescut de anemie. Tulburări dentare şi paradentare: Tulburările dentare şi paradentare care pot conduce la pierderea danturii au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat asocierea terapeutică Rebetol şi interferon alfa-2b. În plus, uscăciunea cavităţii bucale poate avea un efect dăunător asupra danturii şi mucoasei bucale pe durata tratamentului de lungă durată cu asocierea Rebetol şi interferon alfa-2b. Pacienţii trebuie să se spele cu grijă pe dinţi de două ori pe zi şi să facă examene dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă această reacţie apare, trebuie sfătuiţi să-şi clătească bine cavitatea bucală după episod. Teste de laborator: Înaintea începerii tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie li se efectueze teste hematologice şi teste sanguine biochimice standard (hemogramă completă [CBC] şi diferenţială, numărătoarea trombocitelor, electroliţi, creatinină plasmatică, teste funcţionale hepatice, acid uric). Înaintea începerii tratamentului cu Rebetol pot fi considerate ca valori iniţiale acceptabile următoarele valori la copii şi adolescenţi: Hemoglobină ≥ 11 g/dl (sex feminin); ≥ 12 g/dl (sex masculin) Trombocite ≥ 100000/mm3 Neutrofile ≥ 1500/mm3 Testele de laborator trebuie efectuate la 2 şi 4 săptămâni de tratament, apoi periodic în funcţie de necesităţile clinice. Femei aflate la vârsta fertilă: Pe parcursul tratamentului şi patru luni după întreruperea acestuia, pacientele trebuie să efectueze lunar un test de sarcină uzual. Partenerele pacienţilor trebuie să

31

efectueze lunar un test de sarcină în cursul tratamentului acestora şi timp de 7 luni post-tratament (vezi pct. 4.6). Datorită hemolizei, Rebetol poate creşte concentraţia de acid uric; de aceea, la pacienţii cu predispoziţie trebuie monitorizat cu atenţie potenţialul de a dezvolta gută. Acest medicament conţine zahăr şi sorbitol. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază–izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice umane şi de şobolan au indicat că metabolizarea ribavirinei nu este mediată de citocromul P450. Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studii de toxicitate nu au evidenţiat un efect de inducţie a enzimelor hepatice de către ribavirină. De aceea, potenţialul de interacţiuni dependente de citocromul P450 este minim. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile Rebetol cu alte medicamente, exceptând interferonul alfa-2b şi antiacidele. Interferon alfa-2b: Într-un studiu farmacocinetic în care s-au administrat doze multiple, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între Rebetol şi interferon alfa-2b. Antiacide: Biodisponibilitatea ribavirinei 600 mg a fost diminuată prin administrarea concomitentă a unui antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi simeticonă; ASCtf a scăzut la 14 %. Este posibil ca biodisponibilitatea scăzută semnalată în acest studiu să fi fost determinată de tranzitul întârziat al ribavirinei sau de pH-ul modificat. Această interacţiune nu este considerată ca relevantă clinic. Analogi nucleozidici: In vitro, s-a demonstrat că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi stavudinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate. Cu toate acestea, rezultatele in vitro indică posibilitatea că administrarea concomitentă de Rebetol fie cu zidovudină, fie cu stavudină poate determina o viremie HIV crescută. De aceea, se recomandă ca valorile plasmatice de ARN-HIV să fie monitorizate cu atenţie la pacienţii trataţi concomitent cu Rebetol şi unul dintre aceşti doi analogi nucleozidici. Dacă valorile ARN-HIV cresc, trebuie reevaluată utilizarea Rebetol concomitent cu inhibitorii de revers transcriptază. Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide determină acidoză lactică. Farmacologic, ribavirina determină creşterea metaboliţilor fosforilaţi ai purinelor nucleozidice in vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii nucleozidici purinici (de exemplu: didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Rebetol şi didanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică şi pancreatită, uneori fatale (vezi pct. 4.4). Datorită timpului de înjumătăţire îndelungat posibilitatea interacţiunilor medicamentoase poate persista până la două luni (de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ribavirină) după oprirea tratamentului cu Rebetol (vezi pct. 5.2). Nu există dovezi că ribavirina interacţionează cu inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici sau inhibitorii de protează. 4.6 Sarcina şi alăptarea Rebetol este contraindicat în timpul sarcinii. Date preclinice:

32

- Fertilitate: În studiile la animale, ribavirina a produs efecte reversibile asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3).

- Teratogenicitatea: La toate speciile de animale la care au fost efectuate studii adecvate s-a demonstrat că ribavirina are potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ, la doze de douăzeci de ori mai mici decât cele recomandate la om (vezi pct. 5.3).

- Genotoxicitatea: Ribavirina induce genotoxicitate (vezi pct. 5.3). Paciente: Rebetol nu trebuie utilizat de femeia gravidă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Se recomandă grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente. Tratamentul nu trebuie început până nu se obţine imediat înainte un test de sarcină negativ. În timpul tratamentului şi patru luni după terminarea acestuia, atât femeile cu potenţial fertil cât şi partenerii lor trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv eficace; în această perioadă trebuie efectuate lunar, de rutină, teste de sarcină (vezi pct. 4.4). Dacă sarcina apare în timpul tratamentului sau al celor patru luni după oprirea acestuia, pacienta trebuie prevenită asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului. Pacienţi şi partenerele: Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi trataţi cu Rebetol pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Ribavirina se acumulează intracelular şi se elimină foarte lent din organism. Nu se ştie dacă ribavirina care este prezentă în spermă exercită efectele teratogene potenţiale sau genotoxice asupra embrionului sau fătului uman. Deşi datele de la aproximativ 300 naşteri urmărite prospectiv care prezentau expunere paternă la ribavirină nu au arătat un risc crescut de malformaţii congenitale comparativ cu populaţia generală şi nici un tip specific de malformaţie congenitală, pacienţii şi partenerele lor aflaţi la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze fiecare un contraceptiv eficient pe durata tratamentului cu Rebetol şi timp de şapte luni după tratament. Bărbaţii ale căror partenere sunt gravide trebuie instruiţi să folosească prezervativul pentru a minimiza pătrunderea de ribavirină la partener. Alăptarea: Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele uman. Datorită riscului de reacţii adverse la sugari alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Rebetol nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, interferon alfa-2b utilizat în asociere cu Rebetol pot avea un efect. De aceea, pacienţii care prezintă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentului trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Copii şi adolescenţi: În studii clinice din 118 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 3 şi 16 ani, 6 % au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse. În general, profilul evenimentelor adverse la populaţia pediatrică limitată studiată a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitor la inhibarea creşterii, cum sunt stagnarea creşterii în înălţime (scădere procentuală medie a vitezei de creştere, de 9 %) şi a greutăţii (scădere procentuală medie, de 13 %), care au fost observate pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4). În plus, ideile suicidare sau tentativa de suicid au fost raportate mai frecvent comparativ cu pacienţii adulţi (2,4 % faţă de 1 %) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de urmărire după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte evenimente adverse psihice (de exemplu: depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare, febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. La 30 % din pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel mai frecvent pentru anemie şi neutropenie. Tabelul 3 prezintă reacţiile adverse legate de tratament raportate cu o incidenţă ≥ 1 % la subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-au administrat dozele recomandate pentru terapia asociată Rebetol/interferon alfa-2b.

33

Tabel 3 Reacţii adverse semnalate în studiile clinice la copii (≥ 1 % din pacienţi trataţi cu Rebetol + interferon alfa-2b injectabil)

Foarte frecvente (≥ 1/10) - Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10) Sisteme şi aparate ≥ 10 % 5 % - < 10 % 1 % - < 5 % Infecţii şi infestări Infecţii virale, faringită Abces dentar, infecţii

bacteriene, infecţii fungice, herpes simplex, otită medie, infecţii pulmonare, gastroenterită, infecţii ale tractului urinar, vaginită


Neoplasm (nespecific)


Anemie, neutropenie Trombocitopenie, limfadenopatie

Tulburări endocrine Hipotiroidie Hipertiroidie, virilism Tulburări metabolice şi de nutriţie

Anorexie Hipertrigliceridemie, hiperuricemie, creşterea apetitului alimentar

Tulburări psihice Depresie, labilitate emoţională, insomnie

Agitaţie Comportament agresiv, anxietate, apatie, tulburări de comportament, coşmaruri, stare de nervozitate, tulburări de somn, somnambulism, idei suicidare, stare de confuzie


Cefalee, ameţeală Tremor, somnolenţă Hiperkinezie, disfonie, parestezie, hiperestezie, hipoestezie, tulburări de concentrare

Tulburări oculare Conjunctivită, durere oculară, tulburări de vedere, tulburări ale glandelor lacrimale

Tulburări vasculare Paloare Boala Raynaud, înroşirea feţei


Epistaxis Tuse, dispnee, congestie nazală, iritaţie nazală, rinoree, strănut, tahipnee


Durere abdominală, diaree, greaţă, vărsături

Constipaţie, dispepsie, reflux gastroesofagian, tulburări gastro-intestinale, glosită, scaune moi, ulceraţii bucale, tulburări rectale, stomatită, stomatită ulceroasă, dureri dentare, tulburări dentare, durere în cadranul superior drept

Tulburări hepatobiliare Tulburări ale funcţiei

34

hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Alopecie, erupţii cutanate tranzitorii

Prurit Acnee, eczemă, tulburări unghiale, tegumente uscate, reacţii de fotosensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii maculopapulare, modificări ale culorii pielii, afecţiuni cutanate, eritem, transpiraţii abundente, echimoze


Artralgie, durere musculoscheletică, mialgie


Enurezis, tulburări de urinare, incontinenţă urinară


Sex feminin: amenoree, menoragie, tulburări menstruale, tulburări vaginale Sex masculin: durere testiculară


Reacţie la locul de injectare, inflamaţie la locul de injectare, oboseală, febră, frison, simptome pseudogripale, stare generală de rău, iritabilitate

Durere la locul de injectare

Astenie, edem, durere toracică

Investigaţii diagnostice Scăderea ratei de creştere (înălţime şi/sau greutate pentru vârstă)

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Laceraţii cutanate

Pacienţi adulţi: La pacienţii adulţi trataţi cu capsule de ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b timp de 1 an, reacţiile adverse raportate cu o incidenţă > 10 % sunt aceleaşi ca pentru copii şi adolescenţi. Profilul reacţiilor adverse a fost, de asemenea, similar, dar la incidenţe mai mici. Alte reacţii adverse raportate frecvent (≥ 1 %, < 10 %) în populaţia adultă, dar nu şi în studiul pediatric, includ: Infecţii şi infestări: bronşită, rinită, sinuzită; Tulburări metabolice şi de nutriţie: hiperglicemie, hipocalcemie, deshidratare; Tulburări psihice: psihoză, libidou scăzut, plâns anormal; Tulburări ale sistemului nervos: uscăciunea cavităţii bucale; hipertonie, ataxie, migrenă, sincopă, pervertirea sau piederea gustului; Tulburări oculare: vedere înceţoşată; Tulburări acustice şi vestibulare: afectare/piedere a auzului, tinitus, otalgie, vertij; Tulburări cardiace: tahicardie, palpitaţii; Tulburări vasculare: hipertensiune arterială, hipotensiune arterială; Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse neproductivă, tulburări respiratorii;

35

Tulburări gastro-intestinale: flatulenţă, sângerări gingivale, gingivită, colită; Tulburări hepatobiliare: hepatomegalie, icter; Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: modificarea texturii părului, dermatită, erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, psoriazis şi agravarea psoriazisului; Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: artrită, mialgie; Tulburări renale şi ale căilor urinare: poliurie; Tulburări ale aparatului genital şi sânului: dismenoree, dureri la nivelul sânilor, tulburări ovariene, prostatită, impotenţă; Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: durere toracică, edem periferic, sete; Investigaţii diagnostice: murmur cardiac, modificarea urinei. Foarte rar (<1/10000) au fost raportate următoarele evenimente în cazul administrării asocierii Rebetol şi interferon alfa-2b: Tulburări hematologice şi limfatice: Anemie aplastică. S-a raportat aplazia eritrocitelor. Tulburări metabolice şi de nutriţie: La pacienţii HIV-pozitiv care primesc tratament INRT şi asociat cu ribavirina la pacienţii co-infectaţi cu VHC, au fost raportate toxicitate mitocondrială şi acidoză lactică. Tulburări gastro-intestinale: Pancreatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Eritem multiform, sindrom Stevens Johnson, necroliză toxică epidermală În studii clinice, la unii pacienţi trataţi cu Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b au fost observate creşteri ale acidului uric şi valorilor bilirubinei indirecte, asociate hemolizei, dar valorile au revenit la nivelul iniţial în interval de 4 săptămâni de la terminarea tratamentului. 4.9 Supradozaj În studiile clinice efectuate cu Rebetol utilizat în asociere cu interferon alfa-2b, supradoza maximă raportată a fost de 10 g Rebetol (50 capsule a câte 200 mg) şi 39 milioane UI de interferon alfa-2b (13 injecţii subcutanate a câte 3 milioane UI fiecare), administrată într-o singură zi, de către un pacient într-o tentativă suicidară. Pacientul a fost ţinut sub observaţie timp de două zile în serviciul de urgenţă, timp în care nu a fost semnalat nici un eveniment advers datorat supradozei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de revers transcriptază), codul ATC: J05A B04. Ribavirina (Rebetol) este un analog nucleozidic de sinteză care a demonstrat activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu se cunoaşte mecanismul prin care Rebetol în asociere cu interferon alfa-2b îşi exercită efectele împotriva VHC. În cadrul mai multor studii clinice, preparatele orale de Rebetol administrate în monoterapie au fost investigate în tratarea hepatitei cronice C. Rezultatele acestor studii au arătat că monoterapia cu Rebetol nu a avut efect asupra eliminării virusului hepatitei (ARN-VHC) sau nu a produs ameliorarea histologiei hepatice după şase până la 12 luni de tratament şi şase luni de urmărire consecutivă. Studii clinice cu Rebetol la pacienţii copii şi adolescenţi:

36

Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani cu hepatită cronică C, compensată, şi valori detectabile ARN-VHC (evaluate prin laboratorul central utilizând un test de cercetare TC PCR), au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi au fost trataţi cu Rebetol 15 mg/kg şi zi şi interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână timp de 1 an urmat de 6 luni de urmărire. Un total de 118 pacienţi au fost înrolaţi: 57 % de sex masculin, 80 % caucazieni şi 78 % genotip 1, 64 % cu vârsta ≤ 12 ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copii cu hepatită cronică C uşoară spre moderată. Ratele de răspuns virologic susţinut la copii şi adolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor. Datorită lipsei datelor la copii cu progresie severă a bolii şi potenţialului reacţiilor adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii de ribavirină şi interferon alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, 4.4 şi 4.8). Tabelul 4 Răspunsul virologic la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior Rebetol 15 mg/kg şi zi

+ interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe

săptămână Răspuns global1 (n=118) 54 (46 %)*

Genotip 1 (n=92) 33 (36 %)*

Genotip 2/3/4 (n=26) 21 (81 %)*

*Număr (%) de pacienţi 1.Definit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare TC PCR la sfârşitul tratamentului şi pe perioada de urmărire 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Copii şi adolescenţi: Proprietăţile farmacocinetice în cazul administrării de doze repetate de Rebetol capsule şi interferon alfa-2b la pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5. Farmacocinetica Rebetol şi interferon alfa-2b (normalizare doze) sunt similare la adulţi şi copii sau adolescenţi.

Tabelul 5 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici după doze repetate (VC%) pentru interferon alfa-2b şi Rebetol capsule când sunt administrate la pacienţi copii şi adolescenţi cu

hepatită cronică C Parametrii Rebetol

15 mg/kg şi zi fracţionat în 2 doze

(n = 17)

Interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe

săptămână (n = 54)

Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

ASC* 29774 (26) 622 (48) Clearance aparent l/h şi kg 0,27 (27)

Nu s-a efectuat *ASC12 (ng.h/ml) pentru Rebetol; ASC0-24 (UI.h/ml) pentru interferon alfa-2b Ribavirina se absoarbe rapid după administrarea orală a unei singure doze (valoarea medie a Tmax = 1,5 ore), urmând o distribuire rapidă şi faze de eliminare prelungite (timpii de înjumătăţire în cazul unei singure doze, pentru absorbţie, distribuţie şi eliminare sunt de 0,05, 3,73, respectiv, 79 ore). Absorbţia este foarte bună; aproximativ 10 % dintr-o doză de compus radioactiv se excretă prin scaun. Totuşi, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45 %-65 %, probabil datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. Există o relaţie liniară între doză şi ASCtf după doze unice de 200-1200 mg ribavirină. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 5000 l. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.

37

Ribavirina prezintă o variabilitate farmacocinetică mare inter- şi intraindividuală după administrarea unor doze orale unice (variabilitatea intraindividuală fiind de aproximativ 30 %, atât în ceea ce priveşte ASC, cât şi Cmax), ceea ce se poate datora metabolizării extensive la primul pasaj şi transferului în interiorul şi în afara compartimentului intravascular. Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost studiat mai ales la nivelul hematiilor şi a fost identificat ca fiind realizat în principal prin intermediul unui transportor nucleozidic de echilibrare de tip es. Acest tip de transportor este prezent practic pe aproape toate tipurile de celule şi poate fi responsabil de volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul dintre concentraţiile de ribavirină din sângele integral:plasmă este de aproximativ 60:1; ribavirina se găseşte în exces în sângele integral sub forma de nucleotide ale ribavirinei sechestrate în eritrocite. Ribavirina prezintă două căi de metabolizare: 1) o cale de fosforilare reversibilă; 2) o cale de degradare, implicând deribozilarea şi hidroliza amidică, cu formarea unui metabolit de tip triazol carboxiacid. Ribavirina, cât şi metaboliţii săi triazol carboxamid şi triazol acid carboxilic, sunt excretaţi, de asemenea, renal. La doze multiple, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, cu un raport ASC12h pentru doze multiple de şase ori mai mare faţă de valoarea ariei pentru doza unică. În cazul administrării orale a 600 mg de două ori pe zi, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ patru săptămâni, valoarea medie a acesteia fiind de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării, timpul de înjumătăţire a fost de aproximativ 298 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminare lentă din compartimentele non-plasmatice. Efectul alimentelor: Biodisponibilitatea unei doze unice de ribavirină administrată pe cale orală a fost crescută prin administrarea concomitentă a unor alimente bogate în lipide (atât ASCtf, cât şi Cmax au crescut cu 70 %.). Este posibil ca biodisponibilitatea crescută observată în acest studiu să se fi datorat tranzitului întârziat al ribavirinei sau pH-ului modificat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a rezultatelor acestui studiu cu doză unică. În cadrul studiilor pivot privind eficacitatea clinică, pacienţii au fost instruiţi să îşi administreze ribavirina împreună cu alimentele pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă de ribavirină. Funcţie renală: Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină au fost modificaţi (ASCtf şi Cmax crescute) la pacienţii cu disfuncţie renală, în comparaţie cu cei din grupul martor (clearance al creatininei > 90 ml/minut). Acest fenomen pare să fie datorat diminuării clearance-ului aparent la aceşti pacienţi. Concentraţiile de ribavirină nu sunt modificate esenţial de hemodializă. Funcţie hepatică: Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C) sunt similari cu cei de la grupul martor. 5.3 Date preclinice de siguranţă Ribavirina: La toate speciile de animale la care s-au efectuat studii, s-a observat că ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă, la doze cu mult sub cele recomandate la om. S-au observat malformaţii ale craniului, palatului, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi severitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Supravieţuirea fătului şi puilor a fost scăzută. Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la şobolani, s-a demonstrat că puii la care s-au administrat doze de 10, 25 şi 50 mg/kg de ribavirină în perioada postnatală, în zilele 7 până la 63, au dezvoltat o scădere dependentă de doză a creşterii globale, care s-a manifestat în consecinţă printr-o scădere uşoară a greutăţii corporale, a distanţei vertex–coccis şi a lungimii osului. La sfârşitul perioadei de recuperare, modificările de la nivelul tibiei şi femurului au fost minime, deşi în ansamblu semnificative statistic, comparativ cu grupul de control la masculi la toate mărimile de doză, iar la femele la cele mai mari două doze, comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate efecte

38

histopatologice asupra osului. Nu au fost observate efecte ale ribavirinei privind dezvoltarea neuro–comportamentală sau reproductivă. Concentraţiile plasmatice atinse la puii de şobolan au fost mai mici decât concentraţiile plasmatice înregistrate la om la doze terapeutice. În studiile efectuate la animale, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. Anemia apare la scurt timp de la iniţierea tratamentului, dar este rapid reversibilă după încetarea sa. În cadrul unor studii cu o durată de 3 şi 6 luni la şoareci în scopul investigării efectelor induse de ribavirină asupra testiculelor şi spermei, s-au observat anomalii spermatice în cazul administrării unor doze de 15 mg/kg şi zi şi mai mari. La animale, aceste doze produc expuneri sistemice cu mult sub cele obţinute la om prin administrarea unor doze terapeutice. După întreruperea tratamentului, recuperarea practic totală faţă de toxicitatea testiculară a ribavirinei s-a produs în decurs de 1–2 cicluri de spermatogeneză (vezi pct. 4.6). Studiile privind genotoxicitatea au demonstrat că ribavirina are o oarecare acţiune genotoxică. Ribavirina s-a dovedit activă în testul de transformare in vitro Balb/3T3. Acţiunea genotoxică a fost observată în testul limfomului la şoarece şi, la doze de 20–200 mg/kg, în testul micronucleilor la şoarece. Testarea letalităţii dominante la şobolan a fost negativă, ceea ce arată că dacă se produc mutaţii, acestea nu se transmit prin gameţii masculini. Studii convenţionale de carcinogenitate la rozătoare, cu expuneri mici – comparativ cu expunerea umană în condiţii terapeutice (factor 0,1 la şobolani şi 1 la şoareci), nu au arătat un potenţial carcinogen al ribavirinei. În plus, într-un studiu de carcinogenitate de 26 săptămâni, care a folosit modelul de şoarece heterozigot p53 (+/-) ribavirina nu a indus tumori la doza maximă tolerată de 300 mg/kg (factorul de expunere plasmatică de aproximativ 2,5 comparativ cu expunerea umană). Aceste studii sugerează că este puţin probabil ca ribavirina să aibă un potenţial carcinogen la oameni. Ribavirină plus interferon alfa-2b: Administrarea asocierii ribavirină şi interferon alfa-2b nu au produs nici o manifestare toxică neaşteptată faţă de administrarea fiecărui medicament în parte. Modificarea majoră produsă de tratament a fost o anemie uşoară până la moderată reversibilă, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre substanţele active administrate în monoterapie.

39

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Soluţia orală conţine: Citrat de sodiu Acid citric anhidru Benzoat de sodiu Glicerol Zahăr Sorbitol lichid (cristalizat) Propilenglicol Apă purificată Aromatizant natural şi artificial pentru gumă de mestecat. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani În uz: după prima deschidere a flaconului medicamentul trebuie utilizat în decurs de o lună. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă brună (culoare EP, sticlă tip IV, F. Eur.) având capacitatea de 118 ml, care conţine 100 ml Rebetol soluţie orală. Capacul este prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi sigiliu exterior din polipropilenă. Seringa pentru administrare orală, cu capacitatea de 10 ml, este alcătuită dintr-un tub din polietilenă naturală şi un piston de culoare albă din polistiren. Seringa este marcată începând de la 1,5 ml până la 10 ml, cu subdiviziuni de 0,5 m1. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/99/107/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

40

Data primei autorizări: 25 Ianuarie 2005 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

41

ANEXA II

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE

RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE

PIAŢĂ

42

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei pentru capsule SP Labo N.V. Industriepark 30 2220 Heist op den Berg Belgia Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei pentru soluţia orală SP S.A. 2, rue Louis Pasteur 14200 Hérouville St Clair Franţa B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE

DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2) • CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA

UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. • ALTE CONDIŢII Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să depună RPAS-uri ale medicamentului autorizat prin această decizie la intervale de 6 luni, până la o nouă revizuire de către CHMP.

43

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

44

A. ETICHETAREA

45

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR REBETOL – 84, 112, 140, 168 capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rebetol 200 mg capsule ribavirină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine ribavirină 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 84 capsule 112 capsule 140 capsule 168 capsule 200 mg 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 30°C.

46

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/99/107/001 (84 capsule) EU/1/99/107/005 (112 capsule) EU/1/99/107/002 (140 capsule) EU/1/99/107/003 (168 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Rebetol

47

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Ambalaj primar (blister) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rebetol ribavirină 200 mg 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SP Europe 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Serie 5. ALTE INFORMAŢII

48

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Rebetol soluţie orală 40 mg/ml 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rebetol 40 mg/ml soluţie orală ribavirină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare ml soluţie orală conţine ribavirină 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Include: glicerol, propilenglicol, sorbitol lichid (cristalizat), zahăr. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL soluţie orală 100 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original.

49

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles, Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/99/107/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Rebetol

50

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Rebetol 40 mg/ml soluţie orală 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE

ADMINISTRARE Rebetol 40 mg/ml soluţie orală ribavirină 2. MODUL DE ADMINISTRARE Orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Serie 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 100 ml 6. ALTE INFORMAŢII

51

B. PROSPECTUL

52

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Rebetol 200 mg capsule ribavirină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau

farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane.

Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Rebetol şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi Rebetol 3. Cum să utilizaţi Rebetol 4. Reacţii adverse posibile 5 Cum se păstrează Rebetol 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE REBETOL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Rebetol (ribavirină) inhibă multiplicarea multor tipuri de virusuri. S-a demonstrat că asocierea Rebetol cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b este un tratament mai eficace al infecţiei cu virusul hepatitei C decât peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b administrat singur. Rebetol este utilizat în asociere cu interferon alfa-2b în tratamentul hepatitei cronice C la pacienţi în vârstă de 18 ani sau peste. Asocierea Rebetol şi peginterferon alfa-2b este utilizată şi în tratamentul pacienţilor cu vârsta peste 18 ani care au hepatită cronică C, inclusiv al celor care au infecţie concomitentă cu HIV stabilă din punct de vedere clinic. Ambele asocieri (Rebetol şi peginterferon alfa-2b şi Rebetol şi interferon alfa-2b) pot fi utilizate la pacienţii netrataţi anterior dar şi la cei care au răspuns anterior la tratament cu un interferon alfa, dar la care boala a prezentat recădere. Rebetol este utilizat în asociere cu interferon alfa-2b injectabil, la copii cu vârsta de 3 ani şi peste, care prezintă hepatită cronică C, netratată anterior. Pentru copii cu greutate mai mică de 47 kg este disponibilă forma farmaceutică soluţie orală. Rebetol nu trebuie utilizat singur. 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI REBETOL - Înainte de a începe tratamentul cu acest medicament, poate fi necesară efectuarea unor teste

renale, în special dacă sunteţi în vârstă de peste 65 ani sau dacă aveţi probleme renale. - Rebetol capsule nu se recomandă la copiii cu greutate mai mică de 47 kg. - Informaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut orice afecţiune severă. Este posibil

ca tratamentul cu Rebetol să nu fie potrivit pentru dumneavoastră în acest caz. - Informaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă aţi avut vreodată un atac de cord sau o problemă

cardiacă, boli hepatice severe, exceptând hepatită cronică C, tulburări tiroidiene; dacă aţi fost trataţi vreodată pentru depresie sau alte tulburări psihice, stare de confuzie, pierderea conştienţei, dacă aţi avut gânduri de sinucidere sau aţi încercat să vă sinucideţi.

53

Aveţi grijă să citiţi prospectul pentru peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b înainte de a începe tratamentul cu asocierea terapeutică Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau Rebetol şi interferon alfa-2b. Nu utilizaţi Rebetol - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la ribavirină sau la oricare dintre celelalte componente ale

Rebetol. - dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Rebetol poate fi dăunător copilului

nenăscut dacă femeia gravidă utilizează Rebetol în timpul sarcinii sau întreţine raporturi sexuale neprotejate (fără prezervativ) cu un bărbat care urmează tratament cu Rebetol. Rebetol poate afecta spermatozoizii şi embrionul (copilul nenăscut). De aceea, dacă sunteţi pacientă (femeie), este foarte important să evitaţi sarcina în cursul tratamentului şi 4 luni după terminarea acestuia. Dacă sunteţi pacient (bărbat) este foarte important ca partenera dumneavoastră să evite sarcina în timpul tratamentului cu Rebetol pe care îl urmaţi dumneavoastră, precum şi o perioadă de 7 luni după terminarea acestuia (vezi "Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Rebetol").

- dacă alăptaţi. - dacă aţi avut probleme cardiace în ultimele şase luni sau orice afecţiune cardiacă gravă în

antecedente. - dacă aveţi afecţiuni medicale severe care vă fac să vă simţiţi foarte slăbit, incluzând afecţiuni

renale severe. - dacă aveţi o altă afecţiune hepatică gravă, în afară de hepatita cronică C. - dacă prezentaţi tulburări ale sângelui, inclusiv anemie (număr mic de celule sanguine roşii),

talasemie (anemie mediteraneană), siclemie. - dacă aveţi hepatită autoimună sau orice altă afecţiune la nivelul sistemului imunitar; dacă

folosiţi medicamente care produc inhibarea sistemului imunitar (sistemul imunitar vă protejează împotriva infecţiilor şi a altor afecţiuni).

Copii şi adolescenţi: - dacă aţi avut afecţiuni neurologice sau mentale grave, cum ar fi depresie severă sau gânduri de

suicid. De asemenea, Rebetol nu este recomandat pacienţilor care au avut sau prezintă alte afecţiuni severe. Informaţi-l pe medicul dumneavoastră în legătură cu orice afecţiune gravă pe care aţi avut-o în trecut sau de care suferiţi în prezent. De asemenea, aveţi grijă să citiţi paragraful “Nu utilizaţi” din Prospectul pentru peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Rebetol • Dacă aveţi sau aţi avut tulburări nervoase sau mentale severe. Utilizarea Rebetol şi interferon

alfa-2b la copii şi adolescenţi cu tulburări psihice severe existente sau în antecedente este contraindicată (vezi “Nu utilizaţi Rebetol”).

• Dacă aţi avut vreodată depresie sau simptome asociate cu depresia (de exemplu: stare de tristeţe, respingere etc.) în timpul tratamentului cu Rebetol (vezi pct. 4).

Rebetol poate fi foarte dăunător pentru copilul nenăscut; de aceea, atât pacienţii, cât şi pacientele trebuie să fie deosebit de precauţi în activitatea lor sexuală, dacă există vreo probabilitate de sarcină: - dacă sunteţi gravidă, nu trebuie să luaţi Rebetol - dacă sunteţi pacientă (fată sau femeie de vârstă fertilă), trebuie să aveţi un test de sarcină

negativ înainte de începerea tratamentului, în fiecare lună din cursul tratamentului şi 4 luni după oprirea acestuia. Puteţi discuta acest aspect cu medicul dumneavoastră.

- dacă sunteţi bărbat şi urmaţi tratament cu Rebetol, nu trebuie să aveţi raporturi sexuale cu o femeie gravidă, decât dacă folosiţi prezervativ. Aceasta va diminua posibilitatea ca ribavirina să ajungă în organismul partenerei dumneavoastră. Dacă partenera dumneavoastră nu este gravidă în prezent, dar este de vârstă fertilă, trebuie să-şi facă teste de sarcină în fiecare lună în cursul tratamentului dumneavoastră şi timp de 7 luni după oprirea acestuia. Acestea pot fi discutate cu

54

medicul dumneavoastră. Dacă sunteţi pacient, atât dumneavoastră, cât şi partenera dumneavoastră trebuie să utilizaţi mijloace contraceptive sigure în timpul tratamentului cu Rebetol şi 7 luni după terminarea acestuia. Acest aspect poate fi discutat cu medicul dumneavoastră (vezi "Nu utilizaţi Rebetol").

Solicitaţi imediat asistenţă medicală dacă prezentaţi simptomele unei reacţii alergice severe (cum ar fi dificultate în respiraţie, respiraţie şuierătoare sau urticarie) în timpul tratamentului. Se vor efectua teste sanguine standard pentru a controla sângele dumneavoastră, rinichii şi funcţia hepatică. Dacă suferiţi de o afecţiune renală, medicul dumneavoastră ar trebui să vă supravegheze cu mai mare atenţie având în vedere posibilitatea scăderii numărului de globule roşii din sânge. Tulburările dentare şi paradentare care pot conduce la pierderea danturii au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat asocierea terapeutică Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. În plus, uscăciunea gurii poate avea un efect dăunător asupra danturii şi mucoasei bucale pe durata tratamentului asociat cu Rebetol şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Este necesar să vă spălaţi pe dinţi de două ori pe zi şi să faceţi examene dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă aveţi această reacţie, asiguraţi-vă că v-aţi clătit bine gura după episod. Pe parcursul unui an de tratament, mulţi copii nu au crescut sau nu au câştigat în greutate pe cât se aştepta. Totuşi, pe durata a 6 luni după tratament, această tendinţă a fost în general reversibilă, deşi, câţiva dintre copii nu au revenit la rata anterioară de creştere până la un an după terminarea tratamentului. De asemenea, aveţi grijă să citiţi paragraful “Aveţi grijă deosebită” din prospectul pentru peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Dacă sunteţi tratat, de asemenea, pentru Infecţia cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV - SIDA) cu zidovudină sau stavudină, nu este sigur dacă Rebetol nu va modifica modul în care acţionează aceste medicamente. De aceea, trebuie să vă faceţi în mod regulat teste sanguine, pentru a vă asigura că infecţia cu HIV nu se agravează. Dacă infecţia se agravează, medicul dumneavoastră va decide dacă tratamentul cu Rebetol trebuie sau nu să fie schimbat. În plus, pacienţii în tratament asociat cu interferon alfa-2b şi Rebetol şi zidovudină pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anemie (număr scăzut de celule sanguine roşii). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Rebetol şi didanozină şi/sau stavudină, datorită riscului de a dezvolta acidoză lactică (valori crescute de acid lactic în organism) şi pancreatită. De asemenea, aveţi grijă să citiţi paragraful “Utilizarea altor medicamente” din prospectul pentru peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Utilizarea Rebetol cu alimente şi băuturi Rebetol trebuie luat cu alimente. Sarcina şi alăptarea Rebetol nu trebuie utilizat de către pacientele de sex feminin care sunt gravide (vezi “Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Rebetol”). Rebetol nu trebuie folosit de femeia care alăptează. Întrerupeţi alăptarea înainte de a începe tratamentul cu Rebetol. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

55

Rebetol nu vă afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, peginterferonul alfa-2b sau interferonul alfa-2b poate avea un oarecare efect. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă asocierea terapeutică vă provoacă stare de oboseală. Informaţii importante privind unele componente ale Rebetol Fiecare capsulă de Rebetol conţine o cantitate mică de lactoză. Dacă vi s-a spus de către medicul dumneavoastră că aveţi intoleranţă la unele zaharuri, discutaţi cu el înainte de a lua acest medicament. 3. CUM SĂ UTILIZAŢI REBETOL Medicul dumneavoastră va stabili doza adecvată de Rebetol, în funcţie de greutate. Medicul dumneavoastră poate să ajusteze doza de medicament şi durata tratamentului, în funcţie de răspunsul dumneavoastră. Vi se vor face în mod regulat teste sanguine care vor ajuta medicul să ştie dacă acest tratament are efect. În funcţie de rezultatele acestor teste, medicul dumneavoastră poate modifica numărul de capsule pe care trebuie să le luaţi şi vă poate prescrie o altă mărime de ambalaj de Rebetol. Dacă prezentaţi sau dezvoltaţi afecţiuni renale sau hepatice severe, acest tratament va fi oprit. Rebetol capsule pentru administrare pe cale orală: Adulţi cu greutatea de - până la 65 kg, doza uzuală este 2 capsule dimineaţa şi 2 capsule seara (în total 800 mg zilnic); - 65 kg-85 kg, doza uzuală este 2 capsule dimineaţa şi 3 capsule seara (în total 1000 mg zilnic); - peste 85 kg, doza uzuală este 3 capsule dimineaţa şi 3 capsule seara (în total 1200 mg zilnic). Copii sau adolescenţi cu greutatea de - 47 până la 49 kg, doza uzuală este 1 capsulă dimineaţa şi 2 capsule seara (în total 600 mg

zilnic); - 50 până la 65 kg, doza uzuală este 2 capsule dimineaţa şi 2 capsule seara (în total 800 mg

zilnic); - peste 65 kg: vezi dozajul la adulţi. Capsulele de Rebetol se beau cu apă, în timpul mesei. Nu mestecaţi capsulele. Pentru pacienţii copii sau adolescenţi care nu pot înghiţi capsule, este disponibilă soluţia orală de ribavirină.

Rebetol se foloseşte în asociere cu peginterferon alfa-2b (adulţi) sau interferon alfa-2b (adulţi, copii şi adolescenţi). Pentru informaţii complete aveţi grijă să citiţi “Cum să utilizaţi“ din prospectul pentru peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Peginterferon alfa-2b: Doza uzuală este 1,5 micrograme/kg, o dată pe săptămână, administrată subcutanat (sub piele). Interferon alfa-2b pentru administrare subcutanată: Doza uzuală la adulţi este 3 milioane Unităţi Internaţionale (UI) injectate subcutanat (sub piele) de trei ori pe săptămână, o dată la două zile. La copii şi adolescenţi, doza uzuală este 3 milioane UI/m2, de trei ori pe săptămână, o dată la două zile, injectată subcutanat (sub piele). Doza de interferon alfa-2b se administrează în fiecare zi de tratament programată. Se administrează de trei ori pe săptămână, o dată la două zile, de exemplu: luni, miercuri şi vineri. Interferonii pot provoca o stare neobişnuită de oboseală; dacă vă autoadministraţi acest medicament, este recomandabil să o faceţi înainte de culcare. Rebetol, în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, se administrează timp de 3-6 luni şi uneori timp de 1 an în funcţie de decizia medicului. În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, durata tratamentului cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b este de 48 săptămâni.

56

Utilizaţi întotdeauna Rebetol exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Nu luaţi acest medicament în doze mai mari sau o perioadă mai îndelungată de timp decât v-a prescris medicul. Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Rebetol Informaţi-l pe medicul dumneavoastră sau pe farmacist cât mai curând posibil. Dacă uitaţi să utilizaţi Rebetol Luaţi doza de Rebetol omisă cât mai curând posibil în cursul aceleiaşi zile. Dacă a trecut o zi întreagă, întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE De asemenea, aveţi grijă să citiţi paragraful “Reacţii adverse posibile” din prospectul pentru peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Ca toate medicamentele, Rebetol utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Deşi este posibil să nu apară toate aceste reacţii adverse, dacă apar, ele pot necesita asistenţă medicală. Unii pacienţi prezintă depresie atunci când iau Rebetol în asociere cu un interferon şi, în unele cazuri, aceştia au prezentat gânduri de suicid sau comportament agresiv (uneori îndreptat împotriva altora). Unii pacienţi chiar s-au sinucis. Dacă vi se pare că deveniţi depresiv, aveţi gânduri de suicid sau modificări de comportament, cereţi ajutor de urgenţă. Aţi putea ruga un membru al familiei sau prieten apropiat să vă ajute să fiţi atent la semnele de depresie sau modificările de comportament. Utilizare la copii: Copiii au o predispoziţie specială de a dezvolta depresie în timpul tratamentului cu Rebetol şi interferon alfa-2b. Contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră sau solicitaţi tratament de urgenţă în cazul în care copilul prezintă simptome de comportament neobişnuit, se simte deprimat sau doreşte să-şi facă rău singur sau altora. Adresaţi-vă imediat medicului dacă în cursul tratamentului cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b apare oricare dintre următoarele reacţii adverse: durere toracică sau tuse persistentă; modificări ale bătăilor inimii; stare de confuzie; stare de depresie; gânduri de suicid sau comportament agresiv; tentativă de suicid, senzaţie de amorţeală sau furnicătură; insomnie, tulburări de gândire sau de concentrare; durere severă de stomac, scaune negre sau de culoare închisă; sânge în scaun sau în urină; sângerare nazală severă; febră sau frisoane care încep să apară după câteva săptămâni de tratament; dureri lombare sau toracice laterale; senzaţie de durere sau dificultate la urinare; afecţiuni oculare sau auditive, erupţii pe piele severe şi trecătoare şi roşeaţă. Următoarele reacţii adverse au apărut după asocierea Rebetol capsule cu peginterferon alfa-2b (adulţi) sau interferon alfa-2b (adulţi, copii sau adolescenţi): Reacţii adverse raportate foarte frecvent (cel puţin 1 din 10 pacienţi): iritaţie sau roşeaţă la locul injectării; dureri de cap; oboseală; frisoane, febră, simptome pseudogripale, stare de slăbiciune; pierdere în greutate, ameţeală, greaţă, lipsa poftei de mâncare, diaree sau scaune moi, durere de stomac, vărsături; uscăciunea gurii; durere musculară; dureri articulare şi musculare; stare de depresie sau iritabilitate, insomnie sau somnolenţă, anxietate sau nervozitate; dificultăţi de concentrare; modificări ale dispoziţiei; infecţie virală, căderea părului; mâncărime; uscăciunea pielii şi erupţii trecătoare pe piele. Unii copii au prezentat o scădere a ratei de creştere (în greutate şi înălţime). Reacţii adverse raportate frecvent (cel puţin 1 din 100 pacienţi, dar mai puţin de 1 din 10 pacienţi): durere la locul injectării, transpiraţii abundente, congestie a feţei, stare de rău, durere în piept, accelerarea bătăilor inimii, tensiune arterială scăzută sau crescută, palpitaţii (bătăi neregulate ale inimii), modificări ale bătăilor inimii, mâini şi călcâie umflate sau tumefiate, vânătăi, amorţeală sau

57

furnicături, senzaţie de leşin, tremor al mâinilor, sensibilitate crescută sau scăzută la atingere, migrenă, dureri de cap, senzaţie de tensiune în muşchi, durere în articulaţii, artrită, instabilitate la mers, vertij (stare de ameţeală), modificări ale auzului sau vocii, sunete în ureche, infecţii auriculare, dureri auriculare, vedere înceţoşată, durere sau infecţie oculară, ochi uscaţi sau hiperlăcrimare, agitaţie, nervozitate, comportament agresiv, tulburări mentale, dorinţă de a vă face rău, lipsă de interes, plâns anormal, stare de confuzie, somnolenţă, coşmaruri, tulburări de somn, modificări ale activităţii glandei tiroide (ceea ce poate să vă facă să vă simţiţi obosit sau mai rar, plin de energie), durere în partea dreaptă în zona coastelor, ficat mărit, icter (piele galbenă), modificări ale gustului, pierderea gustului, sângerări ale gingiilor sau durere la nivelul gurii sau limbii, apetit crescut, sete, jenă în stomac, constipaţie, gaze intestinale (flatulenţă), colon iritabil, nevoie frecventă de a urina, eliminarea unor cantităţi mai mari de urină decât în mod obişnuit, infecţii ale tractului urinar, urinări dureroase sau dificile, dureri menstruale, menstruaţii neregulate sau absente, tulburări ovariene sau vaginale, sâni dureroşi, lipsă de interes faţă de sex sau imposibilitatea de a avea activitate sexuală, iritaţia prostatei, febră cu herpes labial, infecţii fungice, glande tumefiate, infecţii respiratorii sau auriculare, sinuzită, sângerări nazale, nas înfundat sau rinoree, respiraţie rapidă sau dificilă, textură anormală a părului, piele sensibilă la lumină, roşeaţa pielii sau tulburări ale pielii, psoriazis. A fost raportată aplazia celulelor roşii, stare în care producţia de celule roşii sanguine a fost oprită sau redusă. Acestea determină anemie severă, ale cărei simptome includ oboseală neobişnuită şi lipsă de energie. Dacă vi se administrează HAART, adăugarea Rebetol şi peginterferon alfa-2b vă poate creşte riscul de acidoză lactică, insuficienţă hepatică şi dezvoltarea unor anomalii ale sângelui (scăderea numărului de celule roşii care transportă oxigenul, a anumitor celule albe care luptă împotriva infecţiilor şi a celulelor care coagulează sângele, numite plachete). Următoarele reacţii adverse (care nu au fost prezentate mai sus) au apărut în urma utilizării asocierii Rebetol şi peginterferon alfa-2b (la adulţi) în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administra HAART: candidoză orală (afte), metabolizarea deficitară a grăsimilor, scăderea numărului de limfocite CD4, scăderea poftei de mâncare, dureri de spate, dureri la nivelul membrelor şi diverse valori anormale ale parametrilor sanguini de laborator. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ REBETOL A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. A se păstra la temperaturi sub 30ºC. Nu utilizaţi după data de expirare înscrisă pe cutie. Nu utilizaţi Rebetol fără sfatul medicului dumneavoastră sau al farmacistului dacă observaţi orice modificare a aspectului capsulelor.

58

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Rebetol - Substanţa activă este ribavirină 200 mg. - Celelalte componente sunt celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, croscarmeloză sodică,

stearat de magneziu. Capsula conţine gelatină, dioxid de titan. Inscripţia de pe capsulă conţine Shellac, propilenglicol, hidroxid de amoniu, colorant (E 132).

Cum arată Rebetol şi conţinutul ambalajului Capsulele de Rebetol sunt albe, opace şi inscripţionate cu cerneală albastră. Rebetol este disponibil în diferite mărimi de ambalaj conţinând 84, 112, 140 sau 168 capsule a 200 mg care trebuie înghiţite. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Medicul vă va prescrie acea mărime de ambalaj care este cea mai bună pentru dumneavoastră. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Producătorul: SP Europe SP N.V. 73, rue de Stalle Industriepark 30 B-1180 Bruxelles B-2220 Heist-op-den-Berg Belgia Belgia Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11

Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11

България ул. "Проф. Милко Бичев" № 7, ет.3 BG-София 1504 Тел.: +359 2 944 1073

Magyarország Alkotás u. 53. H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500

Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250

Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75

Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00

Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0) 800 778 78 78

Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0

Norge Pb. 398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50

59

Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86

Österreich Badener Strasse 23 A-2514 Traiskirchen Tel: + 43-(0)2252 502-0

Ελλάδα Αγίου ∆ηµητρίου 63 GR-174 55 Άλιµος Tηλ: + 30-210 98 97 300

Polska Al. Jerozolimskie 195a PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50

España Km. 36, Ctra. Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00

Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00

France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00

România Şos. Bucureşti-Ploieşti, nr. 17-21, Băneasa Center, et. 7, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30

Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636

Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070

Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00

Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712

Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1

Suomi/Finland PL 3/PB 3 FIN-02201 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300

Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188

Sverige Box 27190 S-102 52 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500

Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25

United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636

Lietuva Kęstučio g. 65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868

60

Acest prospect a fost aprobat în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

61

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Rebetol 40 mg/ml soluţie orală ribavirină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau

farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane.

Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Rebetol şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi Rebetol 3. Cum să utilizaţi Rebetol 4. Reacţii adverse posibile 5 Cum se păstrează Rebetol 6. Informaţii suplimentare Acest prospect conţine informaţii pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi pentru părinţii sau personalul care îi îngrijeşte. 1. CE ESTE REBETOL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Rebetol (ribavirină) inhibă multiplicarea multor tipuri de virusuri. S-a demonstrat că asocierea Rebetol şi interferon alfa-2b este un tratament mai eficace al infecţiei cu virusul hepatitei C decât interferon alfa-2b administrat singur. Rebetol este utilizat în asociere cu interferon alfa-2b injectabil, la copii cu vârsta de 3 ani şi peste, care prezintă hepatită cronică C, netratată anterior. Rebetol nu trebuie utilizat singur. Rebetol 40 mg/ml soluţie orală este destinat utilizării la copii. 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI REBETOL - Înainte de a începe tratamentul cu acest medicament, poate fi necesară efectuarea unor teste

renale, în special dacă aveţi (sau copilul pe care îl îngrijiţi are) probleme renale. - Rebetol nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 3 ani. - Informaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut (sau copilul pe care îl îngrijiţi are

sau a avut) orice afecţiune severă. Este posibil ca tratamentul cu Rebetol să nu fie potrivit în acest caz.

- Informaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă aţi avut vreodată (sau copilul pe care îl îngrijiţi a avut) un atac de cord sau o problemă cardiacă, boli hepatice severe, exceptând hepatită cronică C, tulburări tiroidiene; dacă aţi fost (sau copilul pe care îl îngrijiţi a fost) tratat vreodată pentru depresie sau alte tulburări psihice, stare de confuzie, pierderea conştienţei, dacă aţi avut gânduri de sinucidere sau aţi încercat să vă sinucideţi.

62

Aveţi grijă să citiţi prospectul pentru interferon alfa-2b înainte de a începe tratamentul cu asocierea terapeutică Rebetol şi interferon alfa-2b. Nu utilizaţi Rebetol dacă dumneavoastră sau copilul pe care îl îngrijiţi - sunteţi alergic (hipersensibil) la ribavirină sau la oricare dintre celelalte componente ale

Rebetol. - sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Rebetol poate fi dăunător copilului nenăscut

dacă femeia gravidă utilizează Rebetol în timpul sarcinii sau întreţine raporturi sexuale neprotejate (fără prezervativ) cu un bărbat care urmează tratament cu Rebetol. Rebetol poate afecta spermatozoizii şi embrionul (copilul nenăscut). De aceea, dacă sunteţi pacientă (fată sau femeie de vârstă fertilă), este foarte important să evitaţi sarcina în cursul tratamentului şi 4 luni după terminarea acestuia. Dacă sunteţi pacient (bărbat) este foarte important ca partenera dumneavoastră să evite sarcina în timpul tratamentului cu Rebetol pe care îl urmaţi dumneavoastră, precum şi o perioadă de 7 luni după terminarea acestuia (vezi "Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Rebetol").

- alăptaţi. - aţi avut probleme cardiace în ultimele şase luni sau orice afecţiune cardiacă severă în

antecedente. - aveţi afecţiuni medicale severe care vă fac să vă simţiţi foarte slăbit, incluzând afecţiuni renale

severe. - aveţi o altă afecţiune hepatică gravă, în afară de hepatita cronică C. - prezentaţi tulburări ale sângelui, inclusiv anemie (număr mic de celule sanguine roşii), talasemie

(anemie mediteraneană), siclemie. - aţi avut afecţiuni neurologice sau mentale grave, cum ar fi depresie severă sau gânduri de suicid - aveţi hepatită autoimună sau orice altă afecţiune la nivelul sistemului imunitar; dacă folosiţi

medicamente care produc inhibarea sistemului imunitar (sistemul imunitar vă protejează împotriva infecţiilor şi a altor afecţiuni).

De asemenea, Rebetol nu este recomandat pacienţilor care au avut sau prezintă alte afecţiuni severe. Informaţi-l pe medicul dumneavoastră în legătură cu orice afecţiune gravă pe care aţi avut-o în trecut sau de care suferiţi în prezent. De asemenea, aveţi grijă să citiţi paragraful “Nu utilizaţi” din prospectul pentru interferon alfa-2b. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Rebetol • Dacă aveţi sau aţi avut tulburări nervoase sau mentale severe. Utilizarea Rebetol şi interferon

alfa-2b la copii şi adolescenţi cu tulburări psihice severe existente sau în antecedente este contraindicată (vezi “Nu utilizaţi Rebetol”).

• Dacă aţi avut vreodată depresie sau simptome asociate cu depresia (de exemplu stare de tristeţe, respingere etc.) în timpul tratamentului cu Rebetol (vezi pct. 4).

Rebetol poate fi foarte dăunător pentru copilul nenăscut; de aceea, atât pacienţii, cât şi pacientele trebuie să fie deosebit de precauţi în activitatea lor sexuală, dacă există vreo probabilitate de sarcină: - dacă sunteţi pacientă (fată sau femeie de vârstă fertilă), trebuie să aveţi un test de sarcină

negativ înainte de începerea tratamentului, în fiecare lună din cursul tratamentului şi 4 luni după oprirea acestuia. Puteţi discuta acest aspect cu medicul dumneavoastră.

- dacă sunteţi bărbat şi urmaţi tratament cu Rebetol, nu trebuie să aveţi raporturi sexuale cu o femeie gravidă, decât dacă folosiţi prezervativ. Aceasta va diminua posibilitatea ca ribavirina să ajungă în organismul partenerei dumneavoastră. Dacă partenera dumneavoastră nu este gravidă în prezent, dar este de vârstă fertilă, trebuie să-şi facă teste de sarcină în fiecare lună în cursul tratamentului dumneavoastră şi timp de 7 luni după oprirea acestuia. Acestea pot fi discutate cu medicul dumneavoastră. Dacă sunteţi pacient, atât dumneavoastră, cât şi partenera dumneavoastră trebuie să utilizaţi mijloace contraceptive sigure în timpul tratamentului cu Rebetol şi 7 luni după terminarea acestuia. Acest aspect poate fi discutat cu medicul dumneavoastră (vezi "Nu utilizaţi Rebetol").

63

Solicitaţi imediat asistenţă medicală dacă prezentaţi simptomele unei reacţii alergice severe (cum ar fi dificultate în respiraţie, respiraţie şuierătoare sau urticarie) în timpul tratamentului. Se vor efectua teste sanguine standard pentru a controla sângele dumneavoastră, rinichii şi funcţia hepatică. Dacă suferiţi de o afecţiune renală, medicul dumneavoastră ar trebui să vă supravegheze cu mai mare atenţie având în vedere posibilitatea scăderii numărului de globule roşii din sânge. Tulburările dentare şi paradentare care pot conduce la pierderea danturii au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat asocierea terapeutică Rebetol şi interferon alfa-2b. În plus, uscăciunea gurii poate avea un efect dăunător asupra danturii şi mucoasei bucale pe durata tratamentului asociat cu Rebetol şi interferon alfa-2b. Este necesar să vă spălaţi pe dinţi de două ori pe zi şi să faceţi examene dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă aveţi această reacţie, asiguraţi-vă că v-aţi clătit bine gura după episod. Pe parcursul unui an de tratament, mulţi copii nu au crescut sau nu au câştigat în greutate pe cât se aştepta. Totuşi, pe durata a 6 luni după tratament, această tendinţă a fost în general reversibilă, deşi, câţiva dintre copii nu au revenit la rata anterioară de creştere până la un an după terminarea tratamentului. De asemenea, aveţi grijă să citiţi paragraful “Aveţi grijă deosebită” din prospectul pentru interferon alfa-2b. Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Dacă sunteţi tratat, de asemenea, pentru Infecţia cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV - SIDA) cu zidovudină sau stavudină, nu este sigur dacă Rebetol nu va modifica modul în care acţionează aceste medicamente. De aceea, trebuie să vă faceţi în mod regulat teste sanguine, pentru a vă asigura că infecţia cu HIV nu se agravează. Dacă infecţia se agravează, medicul dumneavoastră va decide dacă tratamentul cu Rebetol trebuie sau nu să fie schimbat. În plus, pacienţii în tratament asociat cu interferon alfa-2b şi Rebetol şi zidovudină pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anemie (număr scăzut de celule sanguine roşii). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Rebetol şi didanozină şi/sau stavudină datorită riscului de a dezvolta acidoză lactică (valori crescute de acid lactic în organism) şi pancreatită. De asemenea, aveţi grijă să citiţi paragraful “Utilizarea altor medicamente” din prospectul pentru interferon alfa-2b. Utilizarea Rebetol cu alimente şi băuturi Rebetol trebuie luat cu alimente. Sarcina şi alăptarea Rebetol nu trebuie utilizat de către pacientele de sex feminin care sunt gravide (vezi “Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Rebetol”). Rebetol nu trebuie folosit de femeia care alăptează. Întrerupeţi alăptarea înainte de a începe tratamentul cu Rebetol. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Rebetol nu vă afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, interferonul alfa-2b poate avea un oarecare efect. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă asocierea terapeutică vă provoacă stare de oboseală. Informaţii importante privind unele componente ale Rebetol 40 mg/ml soluţie orală

64

Acest medicament conţine zahăr şi sorbitol. Dacă vi s-a spus de către medicul dumneavoastră că aveţi intoleranţă la unele zaharuri, discutaţi cu el înainte de a lua acest medicament 3. CUM SĂ UTILIZAŢI REBETOL Medicul va stabili doza adecvată de Rebetol pentru dumneavoastră sau copilul dumneavoastră în funcţie de greutate. Medicul dumneavoastră poate să ajusteze doza de medicament şi durata tratamentului, în funcţie de răspunsul dumneavoastră. Vi se vor face în mod regulat teste sanguine care vor ajuta medicul să ştie dacă acest tratament are efect. În funcţie de rezultatele acestor teste, medicul dumneavoastră poate modifica doza zilnică. Dacă prezentaţi sau dezvoltaţi afecţiuni renale sau hepatice severe, acest tratament va fi oprit. Rebetol soluţie orală: Dacă îi administraţi acest medicament copilului dumneavoastră, medicul vă va spune exact cât trebuie să îi administraţi la fiecare doză. Dozele uzuale, în funcţie de greutate, se găsesc în tabelul de mai jos. Pentru utilizarea acestui tabel, alegeţi rândul corespunzător greutăţii pacientului. În continuare, pe acelaşi rând veţi găsi dozele de dimineaţă şi de seară corespunzătoare. Dacă dozele recomandate de medic sunt diferite de cele din tabel, urmaţi instrucţiunile medicului. Dacă aveţi întrebări referitoare la dozaj, discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Rebetol soluţie orală Dozele uzuale la copii

Măsuraţi şi administraţi următoarea doză

Dacă pacientul cântăreşte acest număr de kg Doza de

dimineaţă Doza de seară

10-12 2 ml 2 ml 13-14 3 ml 2 ml 15-17 3 ml 3 ml 18-20 4 ml 3 ml 21-22 4 ml 4 ml 23-25 5 ml 4 ml 26-28 5 ml 5 ml 29-31 6 ml 5 ml 32-33 6 ml 6 ml 34-36 7 ml 6 ml 37-39 7 ml 7 ml 40-41 8 ml 7 ml 42-44 8 ml 8 ml 45-47 9 ml 8 ml

Seringa din plastic pentru administrare orală este alcătuită din două părţi: un tub opac şi un piston de culoare albă de dimensiuni adaptate acestuia. Pistonul este marcat începând de la 1,5 ml (la vârf) până la 10 ml, cu subdiviziuni de 0,5 ml. Puteţi măsura doza cu seringa pentru administrare orală furnizată.

65

Introduceţi seringa pentru administrare orală, asamblată, în flaconul cu soluţie orală de Rebetol.

Păstrând vârful seringii introdus în lichid, retrageţi pistonul. Pe măsura umplerii seringii, veţi vedea numerele de pe piston crescând, de exemplu: 1,5 ml, 2,0 ml, 2,5 ml etc. Retrageţi pistonul până când aţi atins numărul corespunzător dozei pe care doriţi să o administraţi. Extrageţi seringa pentru administrare orală din flacon şi verificaţi dacă în aceasta se găseşte doza corectă de soluţie. Dacă aţi extras prea multă sau prea puţină soluţie, încercaţi din nou până când reuşiţi.

Îndreptaţi vârful seringii spre gura dumneavoastră (sau a pacientului pe care îl îngrijiţi) şi eliberaţi doza prin împingerea pistonului. Înghiţiţi doza. Încercaţi să nu atingeţi seringa pentru administrare orală de interiorul gurii.

Dacă aţi atins-o, clătiţi-o cu apă înainte de a o reintroduce în flacon. Seringa trebuie clătită cu apă după fiecare utilizare. Luaţi sau administraţi doza recomandată dimineaţa şi seara, în timpul meselor. Rebetol soluţie orală se utilizează în asociere cu interferon alfa-2b injectabil. Pentru informaţii complete, aveţi grijă să citiţi paragraful „Cum să utilizaţi” din prospectul pentru interferon alfa-2b. Interferon alfa-2b pentru administrare subcutanată: La copii şi adolescenţi, doza uzuală este de 3 milioane UI/m2, de trei ori pe săptămână, o dată la două zile, injectată subcutanat (sub piele). Doza de interferon alfa-2b se administrează în fiecare zi de tratament programată. Se administrează de trei ori pe săptămână, o dată la două zile, de exemplu: luni, miercuri şi vineri.

66

Interferonii pot provoca o stare neobişnuită de oboseală; dacă vă autoadministraţi acest medicament, este recomandabil să o faceţi înainte de culcare. Majoritatea pacienţilor sunt trataţi între 6 şi 12 luni cu asocierea Rebetol şi interferon alfa-2b. Totuşi, la sfârşitul a 6 luni de tratament, medicul dumneavoastră va decide dacă veţi continua tratamentul până la 12 luni. Utilizaţi întotdeauna Rebetol exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Nu luaţi acest medicament în doze mai mari sau o perioadă mai îndelungată de timp decât v-a prescris medicul. Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Rebetol Informaţi-l pe medicul dumneavoastră sau pe farmacist cât mai curând posibil. Dacă uitaţi să utilizaţi Rebetol Luaţi doza de Rebetol omisă cât mai curând posibil în cursul aceleiaşi zile. Dacă a trecut o zi întreagă, întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE De asemenea, aveţi grijă să citiţi paragraful “Reacţii adverse posibile” din prospectul pentru interferon alfa-2b. Ca toate medicamentele, Rebetol utilizat în asociere cu interferon alfa-2b poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Deşi este posibil să nu apară toate aceste reacţii adverse, dacă apar, ele pot necesita asistenţă medicală. Unii pacienţi prezintă depresie atunci când iau Rebetol în asociere cu un interferon şi, în unele cazuri, aceştia au prezentat gânduri de suicid sau comportament agresiv. Unii pacienţi chiar s-au sinucis. Dacă vi se pare că deveniţi depresiv, aveţi gânduri de suicid sau modificări de comportament, cereţi ajutor de urgenţă. Aţi putea ruga un membru al familiei sau prieten apropiat să vă ajute să fiţi atent la semnele de depresie sau modificările de comportament. Copiii au o predispoziţie specială de a dezvolta depresie în timpul tratamentului cu Rebetol şi interferon alfa-2b. Contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră sau cereţi tratament de urgenţă în cazul în care copilul prezintă simptome de comportament neobişnuit, se simte deprimat sau doreşte să-şi facă rău singur sau altora. Adresaţi-vă imediat medicului dacă în cursul tratamentului cu Rebetol în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b apare oricare dintre următoarele reacţii adverse: durere toracică sau tuse persistentă; modificări ale bătăilor inimii; stare de confuzie, stare de depresie; gânduri de suicid sau comportament agresiv, tentativă de suicid, senzaţie de amorţeală sau furnicătură; insomnie, tulburări de gândire sau de concentrare; durere severă de stomac; scaune negre sau de culoare închisă; sânge în scaun sau urină; sângerare nazală severă; febră sau frisoane care încep să apară după câteva săptămâni de tratament; dureri lombare sau toracice laterale; senzaţie de durere sau dificultate la urinare; afecţiuni oculare sau auditive, erupţii pe piele severe, trecătoare sau roşeaţă. Următoarele reacţii adverse au apărut după asocierea Rebetol cu peginterferon alfa-2b (adulţi) sau interferon alfa-2b (adulţi, copii sau adolescenţi): Reacţii adverse raportate foarte frecvent (cel puţin 1 din 10 pacienţi): iritaţie sau roşeaţă la locul injectării, dureri de cap, oboseală, frisoane, febră, simptome asemănătoare gripei, stare de slăbiciune, pierdere în greutate, ameţeală, greaţă, lipsa poftei de mâncare, diaree sau scaune moi, durere de stomac, vărsături, uscăciunea gurii, durere musculară, dureri articulare şi musculare, stare de depresie sau iritabilitate, insomnie sau somnolenţă, anxietate sau nervozitate,

67

dificultăţi de concentrare, modificări ale dispoziţiei, infecţie virală, căderea părului, mâncărime, uscăciunea pielii şi erupţii trecătoare pe piele. Unii copii au prezentat o scădere a ratei de creştere (în greutate şi înălţime). Reacţii adverse raportate frecvent (cel puţin 1 din 100 pacienţi, dar mai puţin de 1 din 10 pacienţi): durere la locul injectării, transpiraţii abundente, congestie a feţei, stare de rău, durere în piept, accelerarea bătăilor inimii, tensiune arterială scăzută sau crescută, palpitaţii (bătăi neregulate ale inimii), mâini şi călcâie umflate sau tumefiate, sensibilitate exagerată la frig a degetelor de la mâini şi picioare, vânătăi, amorţeală sau furnicături, senzaţie de leşin, tremor al mâinilor, sensibilitate crescută sau scăzută la atingere, migrenă, dureri de cap, senzaţie de tensiune în muşchi, artrită, instabilitate la mers, vertij (stare de ameţeală), modificări ale auzului sau vocii, sunete în ureche, vedere înceţoşată, durere sau infecţie oculară, ochi uscaţi sau hiperlăcrimare, agitaţie, nervozitate, comportament agresiv, tulburări mentale, dorinţă şi încercare de a vă face rău, lipsă de interes, plâns anormal, stare de confuzie, somnolenţă, coşmaruri, somnambulism, modificări ale activităţii glandei tiroide (ceea ce vă poate să vă facă să vă simţiţi obosit sau, mai rar, plin de energie), durere în partea dreaptă în zona coastelor, ficat mărit, icter (piele galbenă), modificări ale gustului, sângerări ale gingiilor sau durere la nivelul gurii, dureri dentare, tulburări la nivelul dinţilor, apetit crescut, sete, jenă în stomac, constipaţie, gaze intestinale (flatulenţă), colon iritabil, nevoie frecventă de a urina, eliminarea unor cantităţi mai mari de urină decât în mod obişnuit, infecţii ale tractului urinar, incontinenţă urinară, pierdere de urină în timpul somnului, dureri menstruale, menstruaţii neregulate sau absente, tulburări ovariene sau vaginale, sâni dureroşi, lipsă de interes faţă de sex sau imposibilitatea de a avea activitate sexuală, iritaţia prostatei, tulburări ale testiculelor, febră cu herpes labial, infecţii fungice, glande tumefiate, infecţii respiratorii sau auriculare, sinuzită, sângerări nazale, tuse, nas înfundat sau rinoree, respiraţie rapidă sau dificilă, textură anormală a părului, piele sensibilă la lumină, roşeaţa pielii sau tulburări ale pielii, modificări ale unghiilor, psoriazis. A fost raportată aplazia celulelor roşii, stare în care producţia de celule roşii sanguine a fost oprită sau redusă. Acestea determină anemie severă, ale cărei simptome includ oboseală neobişnuită şi lipsă de energie. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ REBETOL A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. A se păstra la temperaturi sub 30ºC. Nu utilizaţi după data de expirare înscrisă pe etichetă. După prima deschidere a flaconului, soluţia orală poate fi utilizată în interval de 1 lună. Nu utilizaţi Rebetol fără sfatul medicului dumneavoastră sau al farmacistului dacă observaţi orice modificare a aspectului soluţiei. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Rebetol - Substanţa activă este ribavirină 40 mg/ml. - Celelalte componente sunt: citrat de sodiu, acid citric anhidru, benzoat de sodiu, glicerol, zahăr,

sorbitol lichid (cristalizat), propilenglicol, apă purificată, aromatizant natural şi artificial pentru gumă de mestecat

Cum arată Rebetol şi conţinutul ambalajului

68

Rebetol soluţie orală 40 mg/ml este ambalat în flacon din sticlă brună având capacitatea de 118 ml, care conţine 100 ml soluţie orală. Este însoţit de o seringă a 10 ml pentru măsurarea dozei orale. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Producătorul: SP Europe SP S.A. 73, rue de Stalle 2, rue Louis Pasteur B-1180 Bruxelles F-14200 Hérouville St Clair Belgia Franţa Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11

Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11

България ул. "Проф. Милко Бичев" № 7, ет.3 BG-София 1504 Тел.: +359 2 944 1073

Magyarország Alkotás u. 53. H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500

Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250

Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75

Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00

Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0) 800 778 78 78

Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0

Norge Pb. 398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50

Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86

Österreich Badener Strasse 23 A-2514 Traiskirchen Tel: + 43-(0)2252 502-0

Ελλάδα Αγίου ∆ηµητρίου 63 GR-174 55 Άλιµος Tηλ: + 30-210 98 97 300

Polska Al. Jerozolimskie 195a PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50

España Km. 36, Ctra. Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00

Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00

69

France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00

România Şos. Bucureşti-Ploieşti, nr. 17-21, Băneasa Center, et. 7, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30

Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636

Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070

Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00

Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712

Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1

Suomi/Finland PL 3/PB 3 FIN-02201 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300

Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188

Sverige Box 27190 S-102 52 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500

Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25

United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636

Lietuva Kęstučio g. 65/40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868

Acest prospect a fost aprobat în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR...

Documents

Transcript of ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR...