1

Anexa I Lista cu denumirile comerciale, formele farmaceutice, concentraţiile, căile de administrare ale medicamentului, deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în statele membre

Medicamente care conţin acid tranexamic, cu Autorizaţie de punere pe piaţă în Uniunea Europeană

Statul Membru UE/SEE

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele inventat

Concentraţia

Forma farmaceutică

Calea de administrare

AT - Austria Pfizer Corporation Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Austria

Cyklokapron - Ampullen 0,5 g/5 ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

BE - Belgia PFIZER S.A.N.V. Bld de la Plaine 17 1050 Brussels Belgia

Cyklokapron 100 mg/5 ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

BE - Belgia Eumedica S.A. Winston Churchilllaan 67 1180 Brussels Belgia

Exacyl 500 500 mg/5 ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

CY - Cipru MEDOCHEMIE LTD, 1-10 CONSTANTINOUPOLEOS STREET, P.O.BOX 51409, 3505 LEMESOS, CIPRU

AZEPTIL INJECTION 500MG/5ML

500MG/5ML INJECTABILĂ

cale intravenoasă

CY - Cipru MEDOCHEMIE LTD, 1-10 CONSTANTINOUPOLEOS STREET, P.O.BOX 51409, 3505 LEMESOS, CIPRU

AZEPTIL INJECTION 250MG/5ML

250MG/5ML INJECTABILĂ cale intravenoasă

CZ – Republica Cehă Sanofi-Aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Republica Cehă

Exacyl 100 mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

DE - Germania Pharmacia GmbH Linkstr. 10 D-10785 Berlin

Cyklokapron-Injektionslösung

500mg /5ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

2

Statul Membru UE/SEE

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele inventat

Concentraţia

Forma farmaceutică

Calea de administrare

DK - Danemarca Pfizer ApS, Lautrupvang 8, DK-2750 Ballerup, Danemarca

Tranexamsyre "Pfizer" 100 mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

EL - Grecia A. NIKOLAKOPOULOS A.E. GALATSIOU AVENUE 115, Athens 11146

TRANSAMIN 500MG/5ML Soluţie injectabilă sau perfuzabilă

cale intravenoasă

ES - Spania ROTTAPHARM S.L. Avda. Diagonal 67-69 08019 Barcelona Spania

AMCHAFIBRIN 500 mg SOLUCIÓN INYECTABLE

500mg/5 ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

ET - Estonia Pfizer Enterprises SARL Round-Point du Kirchberg 51, Avenue J.F. Kennedy L-1855 Luxemburg

CYKLOKAPRON 100mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

FI - Finlanda Oy Leiras Finland Ab Paciuksenkatu 21 PL 1406 00101 Helsinki Finlanda

CAPRILON 100 mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

FR - Franţa Sanofi Aventis France 1-13, bd Romain Rolland 75014 Paris Franţa

Exacyl 0,5 g/5 ml I.V., solution injectable

0,5 g/5 ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

HU - Ungaria sanofi-aventis Zrt. Tó u. 1-5. 1045 Budapest, Ungaria

Exacyl 0,5g/5ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

3

Statul Membru UE/SEE

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele inventat

Concentraţia

Forma farmaceutică

Calea de administrare

IE - Irlanda Pharmacia Ireland Ltd, 9 Riverwalk, National Digital Park, Citywest Business Campus, Dublin 24 Irlanda

Cyklokapron 500mg/5ml solution for injection or infusion

100mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

IS - Islanda Pfizer ApS, Lautrupvang 8, DK-2750 Ballerup, Danemarca

Tranexamsyre "Pfizer" 100 mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

IT - Italia Rottapharm S.p.A. Via Valosa di Sopra, 9 20052 Monza – Italia

UGUROL 500 mg/5 ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

IT - Italia Istituto Farmacobiologico Malesci S.p.A. Via Lungo l'Ema 7 50015 Bagno a Ripoli (Firenze) Italia

TRANEX 500 mg/5 ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

IT - Italia Bioindutria Laboratorio Italiano Medicinali spa Via De Ambrosiis, 2 15067 Novi Ligure Alessandria Italia

ACIDO TRANEXAMICO BIOINDUTRIA L.I.M.

500 mg/5 ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

LU - Luxemburg Eumedica SA 67, Avenue Winston Churchill B- 1180 Bruxelles

EXACYL 500mg/5ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

LU - Luxemburg PFIZER S.A.N.V. Bld de la Plaine 17 1050 Brussels Belgia

Cyklokapron 100 mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

4

5

Statul Membru UE/SEE

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele inventat

Concentraţia

Forma farmaceutică

Calea de administrare

NL - Olanda Pfizer B.V. Rivium Westlaan 142 2909 LD, Capelle a/d Ijssel

Cyklokapron, oplossing voor injectie 100 mg/ml

100 mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

NO - Norvegia Pfizer AS Postboks 3 1324 Lysaker Norvegia

CYKLOKAPRON 100mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

PL - Polonia Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne POLFA S.A. 22/24 karolkowa st. 01-207 Warsaw, Polonia

Exacyl 100 mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

PL - Polonia Sanofi-Aventis France Boulevard Romain Rolland 1-13, F-75014 Paris, Franţa

Exacyl 100 mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

SE - Suedia Pfizer AB 191 90 Sollentuna Suedia

Cyklokapron 100mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

UK – Marea Britanie Pharmacia Limited Walton Oaks, Dorking Road, Tadworth Surrey KT20 7NS Marea Britanie

CYKLOKAPRON INJECTION 500MG/ML

500mg/ml Soluţie injectabilă cale intravenoasă

Anexa II

Concluzii ştiinţifice şi motive pentru modificarea condiţiilor autorizaţiei de punere pe piaţă pentru medicamente care conţin acid tranexamic prezentate de către EMA

6

Concluzii ştiinţifice Rezumatul general al evaluării ştiinţifice a procedurii de sesizare privind antifibrinoliticele Medicamente care conţin acid tranexamic (vezi Anexa I)

Antifibrinoliticele (de ex. aprotinina, acidul aminocaproic şi acidul tranexamic) reprezintă o clasă de agenţi hemostatici utilizaţi pentru a împiedica pierderile excesive de sânge. Aprotinina, o polipeptidă care apare natural, este un inhibitor al enzimelor proteolitice. Aceasta are o acţiune extinsă asupra enzimelor proteolitice precum plasmina, tripsina şi kalikreina. Acidul aminocaproic epsilon (EACA, denumit şi acid aminocaproic) şi acidul tranexamic (TXA), analoge lizinei, inhibă mai precis transformarea plasminogenului în plasmină. În luna martie 2010, Germania a iniţiat o procedură de sesizare în temeiul articolului 31 pentru a evalua beneficiile şi riscurile medicamentelor antifibrinolitice aprotinină, EACA şi TXA în toate indicaţiile aprobate. Autorizaţiile de punere pe piaţă pentru aprotinină au fost suspendate atunci când s-au semnalat probleme privind siguranţa sa într-o analiză anterioară din anul 2007. Rezultatele preliminare ale unui studiu clinic controlat randomizat, studiul „Conservarea sângelui cu ajutorul antifibrinoliticelor: un studiu randomizat privind o populaţie supusă intervenţiilor chirurgicale cardiace” (BART), au arătat că deşi utilizarea aprotininei a fost asociată cu sângerare mai puţin gravă decât oricare dintre medicamentele comparatoare, s-a observat o creştere a mortalităţii din orice cauză la 30 de zile la pacienţii care au primit aprotinină în comparaţie cu pacienţii care au luat alte medicamente. Aceste probleme reflectă problemele ridicate de cele câteva studii observaţionale publicate. Autorizaţiile de punere pe piaţă pentru EACA şi TXA nu au fost afectate de către analiza iniţială din anul 2007. Mai multe surse de date au informat opinia comitetului, inclusiv datele disponibile din studiile clinice, literatura publicată, rapoarte spontane şi alte date prezentate de către deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă a medicamentelor care conţin aprotinină, EACA sau TXA. În luna octombrie 2011 a avut loc o întâlnire a grupului de consultanţă ştiinţifică (SAG) al CHMP, iar opiniile sale au fost luate în considerare de către CHMP în cadrul acestei analize. Au fost emise opinii şi concluzii separate de către CHMP pentru cele trei antifibrinolitice (aprotinină, EACA şi TXA). Acest document prezintă concluziile privind acidul tranexamic. Acidul tranexamic Profilul de siguranţă al TXA a evoluat de la autorizarea sa, iar datele de siguranţă s-au acumulat de-a lungul anilor. Au fost raportate evenimente tromboembolitice, incluzând interacţiunea cu estrogenii. Tromboza venoasă sau arterială acută trebuie să constituie o contraindicaţie. Aceeaşi situaţie este aplicabilă pentru stările fibrinolitice, ce urmează coagulopatiei de consum, cu excepţia celor cu activitate predominantă a sistemului fibrinolitic cu sângerare gravă acută. Hematuria şi riscul de obstrucţie uretrală trebuie incluse de asemenea ca avertismente. În plus, informaţiile despre convulsii şi tulburări vizuale, inclusiv vizionarea afectată a culorilor reprezintă evenimente adverse care pot fi grave şi care au fost raportate, dar aceste riscuri nu au fost luate în considerare în informaţiile referitoare la produse autorizate în prezent. Acidul tranexamic a fost asociat de asemenea cu efecte adverse gastrointestinale, precum greaţa, diareea şi vărsăturile. Au fost raportate afecţiuni vasculare, alergice dermatologice, precum starea de rău cu hipotensiune, cu sau fără pierderea cunoştinţei şi tromboză arterială sau venoasă şi reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxia. Rezultatele studiului BART nu au avut un impact negativ asupra profilului beneficiu risc al TXA. Acidul tranexamic nu a fost asociat anterior cu un risc crescut de mortalitate, iar acest lucru a rămas neschimbat după publicarea studiului BART. CHMP a identificat faptul că informaţiile privind coagularea intravasculară diseminată, tulburările vizuale, inclusiv vizionarea afectată a culorilor, tromboembolism, hematurie şi convulsii trebuie reflectate corespunzător prin avertismente şi recomandări în informaţiile referitoare la produse. Acidul tranexamic este un produs analog lizinei, autorizat pentru mai multe indicaţii începând din anul 1969. Au fost luate în considerare date disponibile din studii clinice randomizate şi studii observaţionale, inclusiv meta-analize. În plus faţă de chirurgia cardiacă, CHMP a considerat că sunt disponibile dovezi suficiente privind siguranţa şi eficacitatea TXA în alte indicaţii, inclusiv la pacienţi supuşi procedurilor dentare sau chirurgicale sau supuşi riscurilor de complicaţii din cauza sângerării. Pentru unele stări s-au propus modificări ale formulărilor, pentru a corespunde cunoştinţelor ştiinţifice curente privind utilizarea TXA. Având în vedere limitările grave identificate privind datele de eficacitate, dovezile noi disponibile şi/sau cunoştinţele medicale curente privind utilizarea TXA şi luând în considerare profilul reacţiilor adverse (dintre care unele grave) asociate

7

cu utilizarea TXA, CHMP a considerat că unele dintre aceste indicaţii trebuie eliminate. O listă a indicaţiilor pentru care CHMP a considerat că raportul beneficiu-risc rămâne pozitiv este prezentată mai jos. Informaţiile referitoare la produse au fost modificate pentru a se asigura faptul că informaţiile pentru personalul medico-sanitar şi pentru pacienţi sunt actualizate. În special, s-au actualizat indicaţiile terapeutice pentru a reflecta cunoştinţele ştiinţifice curente privind utilizarea TXA; alte modificări ale informaţiilor referitoare la produse au fost includerea sub formă de avertismente şi recomandări a informaţiilor referitoare la coagularea intravasculară diseminată, tulburările vizuale, inclusiv vedere distorsionată a culorilor, tromboembolism, hematurie şi convulsii. Cea mai recentă analiză de calitate a şabloanelor documentelor a fost luată în considerare în timpul acestei analize. Luând în considerare toate informaţiile disponibile privind siguranţa şi eficacitatea, comitetul a fost de acord cu modificarea autorizaţiei de punere pe piaţă cu raportul dintre riscuri şi beneficii considerat pozitiv în următoarele indicaţii revizuite pentru TXA: Prevenirea şi tratamentul hemoragiilor datorate fibrinolizei generale sau locale la adulţi şi copii de minim un an. Indicaţiile specifice includ: - Hemoragia provocată de fibrinoliza generală sau locală precum: - Menoragia şi metroragia, - Sângerarea gastrointestinală, - Afecţiuni urinare hemoragice, ca urmare a chirurgiei prostatei sau procedurilor chirurgicale care afectează tractul urinar, - Chirurgia urechilor, nasului, gâtului (adenoidectomie, tonsilectomie, extracţii dentare), - Chirurgia ginecologică sau afecţiuni de origine obstetrică, - Chirurgia toracică şi abdominală şi alte intervenţii chirurgicale majore precum chirurgie cardiovasculară, - Gestionarea hemoragiei din cauza administrării unui agent fibrinolitic. Motive detaliate pentru reexaminare prezentate de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Un deţinător al autorizaţiei de punere pe piaţă pentru medicamente care conţin acid tranexamic şi-a exprimat dezacordul faţă de opinia CHMP, concentrându-şi motivele pentru reexaminare asupra următoarelor puncte: • Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu era convins că îndeplinirea unei condiţii precum efectuarea unui studiu farmacocinetic la copii este o condiţie esenţială pentru utilizarea sigură şi eficientă a acidului tranexamic IV la adulţi. Acest studiu farmacocinetic a fost solicitat de către CHMP în procedura de sesizare în temeiul articolului 31 privind antifibrinoliticele care conţin aprotinină, acid aminocaproic şi acid tranexamic. • Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă a informat că pentru copii, studii farmacocinetice recente realizate cu acid tranexamic la populaţia pediatrică trebuie să furnizeze informaţii relevante. Luând în considerare datele prezentate, CHMP a remarcat că există studii farmacocinetice în desfăşurare la copii, care ar putea furniza informaţii valoroase. Trebuie luate în considerare rezultatele finale ale acestor studii clinice înainte de a recomanda necesitatea unor studii suplimentare. Prin urmare, CHMP a concluzionat că la ora actuală nu trebuie solicitat un studiu farmacocinetic ca o condiţie. Deţinătorilor autorizaţiilor de punere pe piaţă li se reaminteşte faptul că orice informaţii noi privind utilizarea TXA la copii este considerată valoroasă. Studiile în curs de desfăşurare ar putea furniza unele date farmacocinetice relevante pentru diferite niveluri de vârstă şi unele date farmacodinamice, care sunt considerate de interes. Deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă trebuie să prezinte aceste informaţii autorităţilor naţionale competente atunci când devin disponibile rezultatele finale ale studiilor.

8

Motive pentru modificarea autorizaţiilor de punere pe piaţă ale medicamentelor care conţin acid tranexamic enumerate în Anexa I Întrucât

Comitetul a analizat procedura de sesizare în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE,

pentru aprotinină, acid aminocaproic şi acid tranexamic (vezi Anexa I).

Comitetul a analizat toate datele furnizate de către deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă, inclusiv datele disponibile din analizele literaturii.

Comitetul a considerat că dovezile din studiile clinice randomizate şi studiile observaţionale justifică utilizarea acidului tranexamic la pacienţii supuşi procedurilor dentare sau chirurgicale sau supuşi riscului de complicaţii din cauza sângerării.

Comitetul a analizat datele ştiinţifice disponibile, inclusiv dovezile din studii noi, privind eficacitatea TXA. CHMP a luat de asemenea în considerare profilul reacţiilor adverse, inclusiv evenimente adverse noi (dintre care unele grave) asociate cu utilizarea TXA.

Având în vedere limitările grave identificate privind datele de eficacitate, dovezile noi disponibile şi/sau cunoştinţele medicale actuale privind utilizarea TXA şi luând în considerare profilul reacţiilor adverse (dintre care unele grave) asociate cu utilizarea TXA, CHMP a considerat că pentru unele dintre indicaţiile terapeutice beneficiile nu sunt mai mari decât riscurile asociate şi prin urmare acestea trebuie eliminate.

Comitetul a considerat că informaţiile referitoare la produse trebuie actualizate. În special, s-au actualizat indicaţiile terapeutice pentru a reflecta cunoştinţele ştiinţifice curente privind utilizarea TXA; alte modificări ale informaţiilor referitoare la produse au fost includerea sub formă de avertismente şi recomandări a informaţiilor referitoare la coagularea intravasculară diseminată, tulburările vizuale, inclusiv vedere distorsionată a culorilor, tromboembolism, hematurie şi convulsii.

Prin urmare CHMP a concluzionat că raportul riscuri/beneficii pentru acidul tranexamic este pozitiv în condiţii normale de utilizare, cu condiţia revizuirii indicaţiilor după cum urmează: prevenirea şi tratamentul hemoragiilor din cauza fibrinolizei generale sau locale la adulţi şi copii de minim un an. Indicaţiile specifice includ: - Hemoragia provocată de fibrinoliza generală sau locală precum: - Menoragia şi metroragia, - Sângerarea gastrointestinală, - Afecţiuni urinare hemoragice, ca urmare a chirurgiei prostatei sau procedurilor chirurgicale care afectează tractul urinar, - Chirurgia urechilor, nasului, gâtului (adenoidectomie, tonsilectomie, extracţii dentare), - Chirurgia ginecologică sau afecţiuni de origine obstretică, - Chirurgia toracică şi abdominală şi alte intervenţii chirurgicale majore precum chirurgie cardiovasculară, - Gestionarea hemoragiei din cauza administrării unui agent fibrinolitic. Pe baza celor de mai sus, comitetul a recomandat modificarea condiţiilor autorizaţiei de punere pe piaţă pentru medicamentele care conţin acid tranexamic menţionate în Anexa I pentru care modificările la informaţiile referitoare la produse sunt stabilite în Anexa III a avizului. Luând în considerare motivele detaliate pentru reexaminare prezentate în scris de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă, CHMP a considerat că nu este necesară nici o condiţie suplimentară pentru a asigura utilizarea sigură şi eficientă a acidului tranexamic.

9

Anexa III Text propus pentru Rezumatul caracteristicilor produsului şi Prospect

10

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI ŞI PROSPECTUL

11

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

12

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Medicament care conţine acid tranexamic [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ [A se completa la nivel naţional] 3. FORMA FARMACEUTICĂ [A se completa la nivel naţional] 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenirea şi tratamentul hemoragiilor determinate de fibrinoliza sistemică sau locală la adulţi şi copii cu vârsta peste un an. Indicaţiile specifice includ: - Hemoragia cauzată de fibrinoliza generală sau locală, cum sunt:

- Menoragia şi metroragia, - Hemoragia gastro-intestinală, - Afecţiunile urinare asociate cu hemoragie, hemoragie consecutivă intervenţiilor chirurgicale la nivelul prostatei sau a procedurilor chirurgicale efectuate la nivelul tractului urinar,

- Chirurgia oto-rino-laringologică (adenoidectomie, tonsilectomie, extracţii dentare), - Chirurgia ginecologică sau afecţiunile de cauză obstetrică, - Chirurgia toracică şi abdominală şi alte intervenţii chirurgicale majore, cum este chirurgia cardiovasculară, - Abordarea terapeutică a hemoragiilor determinate de administrarea unui agent fibrinolitic. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Cu excepţia cazului în care se prescrie altfel, sunt recomandate următoarele doze:

1. Tratamentul standard al fibrinolizei locale: acid tranexamic 0,5 g (1 fiolă de 5 ml) până la 1 g (1 fiolă de 10 ml sau 2 fiole de 5 ml), administrat prin injectare intravenoasă lentă (= 1 ml/minut), de două până la trei ori pe zi

2. Tratamentul standard al fibrinolizei sistemice: acid tranexamic 1 g (1 fiolă de 10 ml sau 2 fiole de 5 ml), administrat prin injectare intravenoasă lentă (= 1 ml/minut) la fiecare 6 - 8 ore, echivalent cu 15 mg/kg masă corporală (MC)

Insuficienţă renală Utilizarea acidului tranexamic este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă, datorită riscului de acumulare din această afecţiune (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, dozele de acid tranexamic trebuie diminuate în funcţie de valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei: Concentraţia plasmatică a creatininei μmol/l mg/10 ml

Doza i.v. Administrare

120 - 249 1,35 - 2,82 10 mg/kg MC La fiecare 12 ore 250 - 500 2,82 - 5,65 10 mg/kg MC La fiecare 24 ore >500 >5,65 5 mg/kg MC La fiecare 24 ore Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Copii şi adolescenţi:

13

La copii cu vârsta peste 1 an, pentru indicaţiile aprobate, aşa cum sunt descrise la pct. 4.1, dozele sunt de aproximativ 20 mg/kg şi zi. Cu toate acestea, datele privind eficacitatea, dozele şi siguranţa pentru aceste indicaţii sunt limitate. Eficacitatea, dozele şi siguranţa utilizării acidului tranexamic la copii şi adolescenţi supuşi intervenţiei chirurgicale la nivel cardiac nu au fost stabilite pe deplin. Datele disponibile în prezent sunt limitate şi sunt descrise la pct. 5.1. Vârstnici: Nu este necesară scăderea dozelor, cu excepţia cazului în care există insuficienţă renală diagnosticată. Mod de administrare Administrarea se face strict prin injectarea intravenoasă lentă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Tromboză venoasă sau arterială acută (vezi pct. 4.4) Afecţiuni fibrinolitice ca urmare a coagulopatiei de consum, cu excepţia pacienţilor la care există predominant o activare a sistemului fibrinolitic, cu hemoragie acută şi severă (vezi pct. 4.4) Insuficienţă renală severă (risc de acumulare) Istoric de convulsii Injecţii intratecale şi intraventriculare, administrare intracerebrală (risc de edem cerebral şi convulsii). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trebuie respectate cu stricteţe indicaţiile şi modul de administrare descrise mai sus: Injecţiile intravenoase trebuie administrate foarte lent Acidul tranexamic nu trebuie administrat pe cale intramusculară. Convulsii Au fost raportate cazuri de convulsii în asociere cu tratamentul cu acid tranexamic. În chirurgia de by-pass coronarian (coronary artery bypass grafting – CABG), cele mai multe dintre aceste cazuri au fost raportate ca urmare a injectării intravenoase (i.v.) în doze mari a acidului tranexamic (ATX). La utilizarea dozelor recomandate, mai scăzute, de ATX, incidenţa post-operatorie a convulsiilor a fost similară cu cea de la pacienţii netrataţi. Tulburări vizuale Trebuie acordată atenţie posibilelor tulburări vizuale, inclusiv afectarea acuităţii vizuale, vederea înceţoşată, afectarea vederii cromatice, iar tratamentul trebuie întrerupt, dacă este necesar. În cazul utilizării îndelungate şi continue a soluţiei injectabile de ATX, este indicată efectuarea de examene oftalmologice repetate (examinări ale ochilor, inclusiv acuitate vizuală, vedere cromatică, fund de ochi, câmp vizual, etc.). În cazul modificărilor patologice oftalmice, în special în cazul afecţiunilor retiniene, medicul trebuie să decidă pentru fiecare pacient în parte, după consultarea unui specialist, necesitatea utilizării pe termen lung a soluţiei injectabile de ATX. Hematurie În cazul hematuriei de la nivelul tractului urinar superior, există riscul de obstrucţie uretrală. Evenimente tromboembolice Înainte de a utiliza ATX, trebuie avuţi în vedere factorii de risc ai bolii tromboembolice. La pacienţii cu antecedente de afecţiuni tromboembolice sau la cei cu incidenţă crescută a evenimentelor tromboembolice în antecedentele familiale (pacienţi cu risc crescut de trombofilie), soluţia injectabilă de acid tranexamic trebuie administrată numai dacă există o indicaţie medicală de certitudine, după consultarea unui medic cu experienţă în hemostază şi sub supraveghere medicală strictă (vezi pct. 4.3). Acidul tranexamic trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi cu contraceptive orale, din cauza riscului crescut de tromboză (vezi pct. 4.5). Coagulare intravasculară diseminată Pacienţii care prezintă coagulare intravasculară diseminată (CID), în cele mai multe cazuri nu trebuie trataţi cu acid tranexamic (vezi pct. 4.3). În cazul în care se administrează acid tranexamic, acesta trebuie limitat la acei pacienţi la care există predominant o activare a sistemului fibrinolitic, cu hemoragie acută şi severă. În mod caracteristic, profilul hematologic este aproximativ următorul: scăderea timpului de liză a cheagului euglobulinic; prelungirea timpului de protrombină;

14

scăderea valorilor concentraţiei plasmatice a fibrinogenului, factorilor V şi VIII, a fibrinolizinei plasminogenului şi a 2-alfa macroglobulinei; valori normale ale concentraţiei plasmatice a protrombinei (P) şi a complexului protrombinic; adică factorii II (protrombina), VIII şi X; valori crescute ale concentraţiei plasmatice a produşilor de degradare a fibrinogenului; o valoare normală a numărului de trombocite. Cele menţionate mai sus presupun că situaţia bolii preexistente nu modifică în sine diferitele elemente ale acestui profil. În astfel de cazuri acute, o doză unică de acid tranexamic 1 g este, frecvent, suficientă pentru a controla hemoragia. Administrarea acidului tranexamic în CID trebuie luată în considerare numai atunci când sunt disponibile o bază materială şi experienţă adecvată pentru evaluarea hematologică. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile. Tratamentul asociat cu medicamente anticoagulante trebuie efectuat sub supravegherea strictă a unui medic cu experienţă în acest domeniu. Medicamentele care acţionează asupra hemostazei trebuie administrate cu precauţie la pacienţii trataţi cu acid tranexamic. Există un risc teoretic de creştere a potenţialului de formare a trombilor, cum este în cazul estrogenilor. Alternativ, acţiunea antifibrinolitică a medicamentului poate fi antagonizată cu medicamente trombolitice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului. Sarcina: Există date clinice insuficiente privind utilizarea acidului tranexamic la femeile gravide. Prin urmare, cu toate că studiile la animale nu indică efecte teratogene, ca măsură de precauţie nu este recomandată utilizarea acidului tranexamic pe parcursul primului trimestru de sarcină. Utilizarea clinică limitată a acidului tranexamic în diferite situaţii clinice de hemoragie în al doilea şi al treilea trimestru nu a identificat niciun efect advers asupra fătului. Acidul tranexamic trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficul aşteptat justifică riscul potenţial. Alăptarea: Acidul tranexamic se excretă în laptele uman. Prin urmare, nu este recomandată alăptarea. Fertilitatea: Nu există date clinice privind efectele acidului tranexamic asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse raportate din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă sunt enumerate mai jos, pe aparate, sisteme şi organe. Lista tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse raportate sunt prezentate în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei grupe pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţa Reacţii adverse

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente - Dermatită alergică

Tulburări gastro-intestinale Frecvente - Diaree - Vărsături - Greaţă

15

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvenţă necunoscută - Convulsii, în special în cazul utilizării greşite (citiţi pct. 4.3 şi 4.4)

Tulburări oculare Frecvenţă necunoscută - Tulburări vizuale, inclusiv afectarea vederii cromatice

Tulburări vasculare Frecvenţă necunoscută - Stare generală de rău cu hipotensiune arterială, asociată sau nu cu pierderea conştienţei (în general, ca urmare a unei injecţii intravenoase prea rapide, în mod excepţional după administrarea orală) - Tromboză arterială sau venoasă, cu orice localizare

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvenţă necunoscută - Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie

4.9 Supradozaj Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Semnele şi simptomele pot include ameţeli, cefalee, hipotensiune arterială şi convulsii. S-a arătat că există o tendinţă de creştere a frecvenţei de apariţie a convulsiilor cu creşterea dozei. Abordarea terapeutică a supradozajului constă în tratament de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, antifibrinolitice, codul ATC: B02AA02 Acidul tranexamic exercită o acţiune antihemoragică prin inhibarea proprietăţilor fibrinolitice ale plasminei. Se formează un complex format din acid tranexamic şi plasminogen; acidul tranexamic fiind legat de plasminogen atunci când acesta este transformat în plasmină. Acţiunea complexului acid tranexamic-plasmină asupra acţiunii fibrinei este mai scăzută decât activitatea plasminei libere. Studiile in vitro au demonstrat că dozele crescute de acid tranexamic au scăzut activitatea complementului. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi cu vârsta peste un an: O analiză a literaturii de specialitate a identificat 12 studii de evaluarea a eficacităţii la copii cărora li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală cardiacă, care au inclus 1073 de copii, dintre care 631 au fost trataţi cu acid tranexamic. Cele mai multe dintre aceste studii au fost placebo controlate. Populaţia de studiat a fost eterogenă în ceea ce priveşte vârsta, tipurile de intervenţii chirurgicale, schema de administrare a dozelor. Rezultatele studiilor cu acid tranexamic sugerează scăderea incidenţei hemoragiei şi a necesităţii de a utiliza produse pe bază de sânge în chirurgia cardiacă, la copii şi adolescenţi cărora li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală de by-pass cardio-pulmonar (BCP), atunci când există un risc crescut de hemoragie, în special la pacienţii cianotici sau pacienţii cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale repetate. Cea mai adaptată schemă de administrare a dozelor pare să fie: - un bolus iniţial de 10 mg/kg, după inducţia anesteziei şi înainte de incizia cutanată, - perfuzarea continuă a 10 mg/kg şi oră sau injectarea în lichidul de amorsare a pompei BCP a

unei doze adaptată la procedura BCP, fie în funcţie de greutatea pacientului utilizând o doză de 10 mg/kg, fie conform volumului lichidului de amorsare a pompei BCP, ultima injecţie de 10 mg/kg la sfârşitul BCP.

Deşi a fost studiată la foarte puţini pacienţi, datele limitate sugerează că perfuzia continuă este preferabilă, deoarece menţine concentraţia plasmatică la valori terapeutice pe parcursul intervenţiei chirurgicale. Nu a fost efectuat niciun studiu specific doză-efect sau de farmacocinetică la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie

16

Concentraţiile plasmatice maxime ale acidului tranexamic se obţin rapid, după o perfuzie intravenoasă scurtă, urmată de scăderea concentraţiilor plasmatice în mod multi-exponenţial. Distribuţie Legarea acidului tranexamic de proteinele plasmatice este de aproximativ 3% la valori terapeutice ale concentraţiei plasmatice şi pare complet explicată prin legarea acestuia de plasminogen. Acidul tranexamic nu se leagă de albumina serică. Volumul iniţial de distribuţie este de aproximativ 9 până la 12 litri. Acidul tranexamic trece prin bariera feto-placentară. După administrarea unei injecţii intravenoase de 10 mg/kg la 12 femei gravide, concentraţia plasmatică a acidului tranexamic a variat între 10-53 μg/ml, în timp ce concentraţia din sângele din cordonul ombilical a variat între 4-31 μg/ml. Acidul tranexamic difuzează rapid în lichidul articular şi membrana sinovială. După administrarea unei injecţii intravenoase de 10 mg/kg la 17 pacienţi cărora li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală la nivelul genunchilor, concentraţiile din lichidul articular au fost similare celor observate în probele de plasmă corespunzătoare. Concentraţia acidului tranexamic în ţesuturi reprezintă o fracţiune din cea observată în sânge (laptele uman, o sutime; lichidul cefalorahidian, o zecime; umoarea apoasă, o zecime). Acidul tranexamic a fost detectat în lichidul seminal, în care inhibă activitatea fibrinolitică, dar nu influenţează migraţia spermei. Eliminare Acidul tranexamic este eliminat în principal prin urină, sub forma nemetabolizată. Excreţia urinară prin filtrare glomerulară este principala cale de eliminare. Clearence-ul renal este egal cu clearence-ul plasmatic (110 - 116 ml/min). Excreţia acidului tranexamic este de aproximativ 90% în primele 24 de ore de la administrarea intravenoasă a 10 mg/kg corp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a acidului tranexamic este de aproximativ 3 ore. Grupe speciale de pacienţi Concentraţiile plasmatice cresc la pacienţii cu insufiecienţă renală. Nu a fost efectuat la copii niciun studiu specific de farmacocinetică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Activitatea epileptogenă a fost observată la animale la administrarea intratecală a acidului tranexamic. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor [A se completa la nivel naţional] 6.2 Incompatibilităţi [A se completa la nivel naţional] 6.3 Perioada de valabilitate [A se completa la nivel naţional] 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare [A se completa la nivel naţional] 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului [A se completa la nivel naţional] 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare> [A se completa la nivel naţional]

17

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] {Numele şi adresa} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI [A se completa la nivel naţional] 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI [A se completa la nivel naţional]

18

PROSPECTUL

19

PROSPECTUL

Prospect: Informaţii pentru pacient

<Medicament care conţine acid tranexamic>

<[Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional]> Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte să vi se administreze acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei

medicale. - Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei

medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este <Medicament care conţine acid tranexamic> şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze <Medicament care conţine acid tranexamic> 3. Cum să utilizaţi <Medicament care conţine acid tranexamic> 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează <Medicament care conţine acid tranexamic> 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este <Medicament care conţine acid tranexamic> şi pentru ce se utilizează <Medicament care conţine acid tranexamic> conţine acid tranexamic, care aparţine unui grup de medicamente denumite antihemoragice; antifibrinolitice, aminoacizi. <Medicament care conţine acid tranexamic> este utilizat la adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta peste un an pentru prevenirea şi tratamentul sângerărilor determinate de un proces care inhibă coagularea sângelui, denumit fibrinoliză. Indicaţiile specifice includ: - Sângerări abundente în timpul ciclului menstrual la femei - Sângerare gastro-intestinală - Afecţiuni urinare asociate cu sângerare, ca urmare a intervenţiilor chirurgicale la nivelul

prostatei sau a procedurilor chirurgicale efectuate la nivelul tractului urinar - Intervenţii chirurgicale la nivelul urechii, nasului sau gâtului intervenţii chirurgicale la nivelul inimii, abdomenului sau ginecologice sângerări apărute după ce aţi fost tratat cu un alt medicament care dizolvă cheagurile de

sânge. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze <Medicament care conţine acid

tranexamic> Nu utilizaţi <Medicament care conţine acid tranexamic> dacă: sunteţi alergic la acid tranexamic sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui

medicament (enumerate la punctul 6) aveţi în prezent o afecţiune care determină formarea de cheaguri de sânge aveţi o afecţiune denumită „coagulopatie de consum”, în care sângele din tot corpul începe să

se coaguleze aveţi probleme cu rinichii dacă aţi avut convulsii în trecut. Ca urmare a riscului de edem cerebral şi convulsii, nu se recomandă injectarea intratecală şi intraventriculară şi administrarea intracerebrală. Dacă credeţi că vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii sau dacă nu sunteţi sigur, spuneţi medicului dumneavoastră înainte să utilizaţi <Medicament care conţine acid tranexamic>.

20

Atenţionări şi precauţii Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă aflaţi în oricare dintre următoarele situaţii, pentru a-l ajuta să decidă dacă <Medicament care conţine acid tranexamic> este adecvat pentru dumneavoastră: Dacă aţi urinat cu sânge, <Medicament care conţine acid tranexamic> poate duce la blocarea

tractului urinar. Dacă aveţi un risc de formare a cheagurilor de sânge. Dacă aveţi formare de cheaguri de sânge sau sângerare în exces, în tot organismul

dumneavoastră (coagulare intravasculară diseminată), s-ar putea ca <Medicament care conţine acid tranexamic> să nu fie potrivit pentru dumneavoastră, cu excepţia cazului în care aveţi o sângerare cu instalare bruscă şi severă, iar testele de sânge arată că este activat procesul care inhibă formarea cheagurilor de sânge, denumit fibrinoliză.

Dacă aţi avut convulsii, <Medicament care conţine acid tranexamic> nu trebuie administrat. Medicul dumneavostră trebuie să utilizeze cea mai mică doză posibilă pentru a evita apariţia convulsiilor după tratamentul cu <Medicament care conţine acid tranexamic>

Dacă aveţi un tratament îndelungat cu X, trebuie acordată atenţie posibilelor tulburări de vedere a culorilor şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie întrerupt. Atunci când <Medicament care conţine acid tranexamic> soluţie injectabilă este utilizat timp îndelungat şi continuu, sunt indicate examinări oftalmologice regulate (examinări ale ochiului, inclusiv acuitate vizuală, vederea culorilor, examenul fundului de ochi, câmpul vizual, etc.). În cazul apariţiei semnelor de boală la nivelul ochiului, în special al afecţiunilor retinei, după consultarea unui specialist medicul dumneavoastră trebuie să ia o decizie privind necesitatea utilizării pe termen lung a <Medicament care conţine acid tranexamic> soluţie injectabilă, în cazul dumneavoastră.

<Medicament care conţine acid tranexamic> împreună cu alte medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală, vitamine, minerale, medicamente pe bază de plante sau suplimente alimentare. Trebuie să spuneţi în special medicului dumneavoastră dacă luaţi: alte medicamente care ajută sângele să se coaguleze, denumite medicamente antifibrinolitice medicamente care previn coagularea sângelui, denumite medicamente trombolitice medicamente contraceptive orale. Sarcina şi alăptarea Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi înainte de a lua <Medicament care conţine acid tranexamic>. Acidul tranexamic se excretă în laptele uman. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea <Medicament care conţine acid tranexamic> în timpul alăptării. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 3. Cum să utilizaţi <Medicament care conţine acid tranexamic> Utilizarea la adulţi <Medicament care conţine acid tranexamic> soluţie injectabilă vi se va administra prin injectare lentă într-o venă. Medicul dumneavoastră va decide doza corectă pentru dumneavoastră şi cât timp trebuie să o utilizaţi. Utilizarea la copii şi adolescenţi Dacă <Medicament care conţine acid tranexamic> soluţie injectabilă este administrat unui copil sau adolescent cu vârsta peste un an, doza se va calcula în funcţie de greutatea corporală. Medicul dumneavoastră va decide doza corectă pentru copil sau adolescent şi cât timp trebuie să o utilizeze. Utilizarea la vârstnici Nu este necesară scăderea dozelor, cu excepţia cazului în care există dovezi de insuficienţă renală. Utilizarea la pacienţi care au probleme cu rinichii Dacă aveţi probleme cu rinichii, doza dumneavoastră de acid tranexamic va fi scăzută în funcţie de rezultatele unui test de sânge (valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei).

21

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu este necesară scăderea dozelor. Mod de administrare <Medicament care conţine acid tranexamic> trebuie administrat numai prin injectare lentă într-o venă. <Medicament care conţine acid tranexamic> nu trebuie injectat în muşchi. Dacă vi se administrează mai mult <Medicament care conţine acid tranexamic> decât doza recomandată Dacă vi se administrează mai mult <Medicament care conţine acid tranexamic> decât doza recomandată puteţi avea o scădere trecătoare a tensiunii arteriale. Adresaţi-vă imediat unui medic sau farmacist. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţiile adverse raportate pentru <Medicament care conţine acid tranexamic> sunt: Au fost observate următoarele reacţii adverse pentru <Medicament care conţine acid tranexamic> Frecvente (pot apărea la 1 din 10 utilizatori)

reacţii la nivelul stomacului şi intestinelor: greaţă, vărsături, diaree Mai puţin frecvente (pot apărea la 1 până la 10 din 1000 de utilizatori)

reacţii la nivelul pielii: erupţie trecătoare pe piele Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)

stare generală de rău cu hipotensiune arterială (tensiune arterială scăzută), în special dacă injecţia se administrează prea repede

cheaguri de sânge reacţii la nivelul sistemului nervos: convulsii reacţii la nivelul ochilor: tulburări vizuale, inclusiv afecterea vederii culorilor reacţii asupra sistemului imunitar: reacţii alergice.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. Cum se păstrează <Medicament care conţine acid tranexamic> [A se completa la nivel naţional] 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine <Medicament care conţine acid tranexamic> [A se completa la nivel naţional] Cum arată <Medicament care conţine acid tranexamic> şi conţinutul ambalajului [A se completa la nivel naţional] Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}>

22

23

Acest prospect a fost revizuit în <{LL/AAAA}> <{luna AAAA}>. [A se completa la nivel naţional]