Anemii - generalitatiAnemii - generalitati

Dr. Anca ColitaDr. Anca Colita

ANEMIE ANEMIE = = scaderea masei de eritrocite circulante (MEC) sub limita care asigura o eliberare adecvata de oxigen la nivelul tesuturilor

Evaluari: Numararea Er (10Evaluari: Numararea Er (101212/L)/L) Hematocritul (%)Hematocritul (%) Determinarea hemoglobinei (g/dl)Determinarea hemoglobinei (g/dl)

Studiul NHANES II (National Health and Studiul NHANES II (National Health and Nutrition Nutrition Examination Survey)Examination Survey)

1976 – 1980 1976 – 1980 11.547 subiecti adulti, de ambele 11.547 subiecti adulti, de ambele sexe, selectati dintr-o populatie fara sexe, selectati dintr-o populatie fara anomalii ale anomalii ale VEM, ale PEL, ale saturatiei Tf. VEM, ale PEL, ale saturatiei Tf. si non-purtatori ai si non-purtatori ai unei unei Hb-patii ereditareHb-patii ereditare

Limita inferioara a valorilor normale ale HbLimita inferioara a valorilor normale ale Hb♂ ♂ 13,2 g/dl13,2 g/dl♀ ♀ 11,7 g/dl11,7 g/dl

(Dallman P.R. Colab, Am J Clin Nutr, 1984, 39(3), 437)

Valori ale Hb, Ht si MCV functie de Valori ale Hb, Ht si MCV functie de varstavarsta

Vârsta (ani)

Hb (g/dl) Ht (%) MCV (μ3)

Media Limitainferioară

Media Limita inferioară

Media Limita inferioară

0,5 -1,9 12,5 11 37 33 77 70

2-4 12,5 11 38 34 79 73

5-7 13 11,5 39 35 81 75

8-11 13,5 12 40 36 83 76

12-14FM

13,514

1212,5

4143

3637

8584

7877

15-17FM

1415

1213

4146

3638

8786

7978

18-49FM

1416

1214

4247

3740

9090

8080

Clasificarea pe baza mecanismului Clasificarea pe baza mecanismului fiziopatologicfiziopatologic

Afecţiuni ale producţiei de Er în care rata de producţie este Afecţiuni ale producţiei de Er în care rata de producţie este mai scăzută decât nivelul cerut de gradul anemieimai scăzută decât nivelul cerut de gradul anemiei

Insuficienţă medularăInsuficienţă medulară anemie aplasticăanemie aplastică

Congenitală Congenitală Dobândită Dobândită

aplazie eritroidă purăaplazie eritroidă purăCongenitală Congenitală sindrom Diamond-Blackfansindrom Diamond-Blackfan sindrom Aasesindrom AaseDobândită Dobândită eritroblastopenia tranzitorie a copiluluieritroblastopenia tranzitorie a copilului

infiltraţie medularăinfiltraţie medularăMalignităţi Malignităţi Osteopetroză Osteopetroză MielofibrozăMielofibroză boli renale croniceboli renale cronice deficit de vitamina Ddeficit de vitamina D

sdr Kostmannsdr Kostmann (insuficienţă pancreatică + hipoplazie medulară) (insuficienţă pancreatică + hipoplazie medulară) Afectarea producţiei de eritropoietinăAfectarea producţiei de eritropoietină

boli renale croniceboli renale cronice hipotiroidism, hipopituitarismhipotiroidism, hipopituitarism boli inflamatorii croniceboli inflamatorii cronice malnutriţie proteicămalnutriţie proteică Hb mutante cu scăderea afinităţii pentru oxigenHb mutante cu scăderea afinităţii pentru oxigen

Clasificarea pe baza mecanismului Clasificarea pe baza mecanismului fiziopatologicfiziopatologic

Afecţiuni ale maturării eritrocitare şi eritropoieză Afecţiuni ale maturării eritrocitare şi eritropoieză ineficientăineficientă

Anomalii ale maturării citoplasmaticeAnomalii ale maturării citoplasmatice Deficit de fierDeficit de fier Sindroame talasemiceSindroame talasemice Anemii sideroblasticeAnemii sideroblastice Intoxicaţie cu plumbIntoxicaţie cu plumb

Anomalii ale maturării nucleuluiAnomalii ale maturării nucleului Deficit de vitamina B12Deficit de vitamina B12 Deficit de acid folicDeficit de acid folic Anemia megaloblastică care răspunde la tiaminăAnemia megaloblastică care răspunde la tiamină Anomalii ereditare în metabolismul folaţilorAnomalii ereditare în metabolismul folaţilor Aciduria oroticăAciduria orotică

Anemii diseritropoietice primitiveAnemii diseritropoietice primitive Protoporfiria eritropoieticăProtoporfiria eritropoietică Anemia sideroblastică refractară cu vacuolizarea precursorilor Anemia sideroblastică refractară cu vacuolizarea precursorilor

pancreatici şi disfuncţie pancreaticăpancreatici şi disfuncţie pancreatică

Clasificarea pe baza mecanismului Clasificarea pe baza mecanismului fiziopatologicfiziopatologic

Anemii hemoliticeAnemii hemolitice Defecte ale Hb Defecte ale Hb

Mutanţi structuraliMutanţi structurali Mutanţi sintetici (sindroame talasemice)Mutanţi sintetici (sindroame talasemice)

Defecte de membrană eritrocitarăDefecte de membrană eritrocitară Defecte ale metabolismului eritrocitarDefecte ale metabolismului eritrocitar ImuneImune Injuriu mecanic asupra eritrocituluiInjuriu mecanic asupra eritrocitului Injuriu termic asupra eritrocituluiInjuriu termic asupra eritrocitului Injuriu oxidativ asupra eritrocituluiInjuriu oxidativ asupra eritrocitului Injuriu infecţios asupra eritrocituluiInjuriu infecţios asupra eritrocitului HPNHPN Anomalii ale membranei eritrocitere induse de Anomalii ale membranei eritrocitere induse de

lipidele plasmaticelipidele plasmatice

Clasificarea anemiilor pe baza Clasificarea anemiilor pe baza dimensiunilor eritrocituluidimensiunilor eritrocitului

Anemii microcitareAnemii microcitare Anemia feriprivăAnemia feriprivă Intoxicaţia cronică cu plumbIntoxicaţia cronică cu plumb Sindroamele talasemiceSindroamele talasemice Anemia sideroblasticăAnemia sideroblastică Anemia din bolile inflamatorii croniceAnemia din bolile inflamatorii cronice Anumite anemii hemolitice congenitale cu Anumite anemii hemolitice congenitale cu

Hb instabileHb instabile

Clasificarea anemiilor pe baza Clasificarea anemiilor pe baza dimensiunilor eritrocituluidimensiunilor eritrocitului

Anemii macrocitareAnemii macrocitare Cu măduvă megaloblasticăCu măduvă megaloblastică

Deficit de B 12Deficit de B 12 Deficit de acid folicDeficit de acid folic Aciduria orotică ereditarăAciduria orotică ereditară Anemia cu răspunds la tiaminăAnemia cu răspunds la tiamină

Fără măduvă megaloblasticăFără măduvă megaloblastică Anemia aplasticăAnemia aplastică Anemia Diamond-BlackfanAnemia Diamond-Blackfan HipotiroidismHipotiroidism Boli hepaticeBoli hepatice Infilatrare medularăInfilatrare medulară Anemii diseritropoieticeAnemii diseritropoietice

Clasificarea anemiilor pe baza Clasificarea anemiilor pe baza dimensiunilor eritrocituluidimensiunilor eritrocitului

Anemii normocitareAnemii normocitare Anemii hemolitice congenitaleAnemii hemolitice congenitale Anemii hemolitice dobânditeAnemii hemolitice dobândite Anemii posthemoragice acuteAnemii posthemoragice acute Sechestrare splenicăSechestrare splenică Boală renală cronicăBoală renală cronică

Hipocromia Hipocromia

Semnal al scaderii sintezei hemoglobineiSemnal al scaderii sintezei hemoglobinei

Exprimare: eritrocite (Er) hipocromeExprimare: eritrocite (Er) hipocrome

- - cu centrul palid larg (cu centrul palid larg ( anulocite)anulocite)

- in semn de tras la tinta- in semn de tras la tinta

HEM < 25 pgHEM < 25 pg

CHEM < 32 g/dlCHEM < 32 g/dl

Asociere frecventa cu microcitozaAsociere frecventa cu microcitoza ( VEM < 80 fl)( VEM < 80 fl)

Exceptii: A din infectii/inflamatii Exceptii: A din infectii/inflamatii cronice,cronice,

artrita reumatoidaartrita reumatoida

ANEMII HIPOCROMEANEMII HIPOCROME

A.A. PRIN TULBURAREA PRIN TULBURAREA SINTEZEI HEMULUISINTEZEI HEMULUI

A.1.: SECUNDARA ANOMALIILOR A.1.: SECUNDARA ANOMALIILOR METABOLISMULUI FIERULUIMETABOLISMULUI FIERULUI

- PRIN DEFICIENTA DE FIER - PRIN DEFICIENTA DE FIER

Anemia feriprivaAnemia feripriva

- FARA DEFICIENTA DE FIER- FARA DEFICIENTA DE FIER

Anemia din bolile Anemia din bolile cronice (infectii, inflamatii, cronice (infectii, inflamatii, cancere…)cancere…)

A.2.: SECUNDARA ANOMALIILOR A.2.: SECUNDARA ANOMALIILOR SINTEZEI PROTOPORFIRINEISINTEZEI PROTOPORFIRINEI

Anemii sideroblasticeAnemii sideroblastice

B.B. PRIN TULBURAREA PRIN TULBURAREA PRODUCTIEI DE PRODUCTIEI DE

GLOBINAGLOBINA

Sindroame talasemiceSindroame talasemice

Clasificarea actuala a anemiilorClasificarea actuala a anemiilorAnemii hiporegenerativeAnemii hiporegenerative

Rt < 50 x 10Rt < 50 x 1099/l/l Anemia aplasticaAnemia aplastica PRCAPRCA MDSMDS Deficite nutritionaleDeficite nutritionale

FeFe vitaminevitamine

Infiltratie MO – fibozaInfiltratie MO – fiboza Anemia inflamatorieAnemia inflamatorie Scaderea productiei de Scaderea productiei de

EpoEpo

Anemii regenerativeAnemii regenerative

Rt > 100 x 10Rt > 100 x 1099/l/l HemolizaHemoliza

Imuna Imuna Non-imunaNon-imuna

Congenitala: Congenitala: membranopatii, SS, membranopatii, SS, thalasemii, enzimopatii, thalasemii, enzimopatii, Hb instabileHb instabile

Dobandita: HPN, Dobandita: HPN, medicamente, medicamente, microangiopatie, microangiopatie, hipersplenismhipersplenism

Hemoragie Hemoragie

Abordarea practica a bolnavului Abordarea practica a bolnavului anemicanemic

Anamneza Anamneza Exam fizicExam fizic Laborator Laborator Istoric familial de anemieIstoric familial de anemieEtnie Etnie Debut Debut SangerareSangerareInfectii: parvovirus, hep, HIVInfectii: parvovirus, hep, HIVFlebotomieFlebotomieIcter, urina hipercromaIcter, urina hipercromaSimptome asociate (SNC, Simptome asociate (SNC, gastrita)gastrita)Adenopatii, tumoraAdenopatii, tumoraConsum de alcoolConsum de alcoolDietaDietaPica Pica MedicamenteMedicamenteTransfuzii anterioare Transfuzii anterioare

Paloare, icterPaloare, icterPurpura, petesiiPurpura, petesiiFebraFebraAdenopatiiAdenopatiiSplenomegalieSplenomegalieTahicardie, hTATahicardie, hTA

Leucocite, trombocite (AA)Leucocite, trombocite (AA)Reticulocite(PRCA)Reticulocite(PRCA)MCV (AF, Ameg, Thal)MCV (AF, Ameg, Thal)Morfologie ERMorfologie ER-Dubla populatie Er(transfuzie, Dubla populatie Er(transfuzie, anemie sideroblastica, HbF anemie sideroblastica, HbF ))-Aglutinare Er (aglutinine la rece)Aglutinare Er (aglutinine la rece)-Schizocite (microangiopatie)Schizocite (microangiopatie)-Sferocite (hemoliza imuna)Sferocite (hemoliza imuna)Br, LDH, hapto, Coombs Br, LDH, hapto, Coombs (hemoliza)(hemoliza)Probe renale (Def de Epo)Probe renale (Def de Epo)Sangerari oculte in scaun Sangerari oculte in scaun PCR (inflamatie)PCR (inflamatie)Studii de Fe si Vitamine Studii de Fe si Vitamine (sideremie, feritina, CTLF, B12, (sideremie, feritina, CTLF, B12, folati) in functie de MCVfolati) in functie de MCV

ANEMII SECUNDARE ANOMALIILOR ANEMII SECUNDARE ANOMALIILOR METABOLISMULUI FIERULUIMETABOLISMULUI FIERULUI

Cele mai frecvente anemii din patologia generalaCele mai frecvente anemii din patologia generalaAnemia feripriva = cea mai raspandita forma de anemie de pe glob = cea mai raspandita forma de anemie de pe glob

*~ 500-600 *~ 500-600 10 1066 (DeMayer E & colab., World Health Stat Q, 1985, 38, 302)

*NHANES III *NHANES III (Looker A.C.& colab., JAMA, 1997,277,973)Hiposideremie Anemie feripriva♂ ♂ < 50 ani: 1%< 50 ani: 1% ~ 1%~ 1%♂ ♂ > 50 ani: 2-4%> 50 ani: 2-4%♀ ♀ premenopauza: 9-11%premenopauza: 9-11% 2-5%2-5%♀ ♀ postmenopauza: 5-7%postmenopauza: 5-7%

Anemia din boli cronice= = 52% dintre subiectii cu anemie cronica internati succesiv intr-un dintre subiectii cu anemie cronica internati succesiv intr-un serviciu de serviciu de medicina interna (au fost exclusi pacientii cu medicina interna (au fost exclusi pacientii cu

sangerari sangerari active, cu boala hemolitica sau hemopatii maligne) active, cu boala hemolitica sau hemopatii maligne) (Cash J.M, Sears D.A., Am J Med, 1989, 87, 638)

==58% dintre pacientii reumatici dintre pacientii reumatici==28% dintre pacientii renali dializati, tratati cu Er.Po dintre pacientii renali dializati, tratati cu Er.Po= = 21-60% dintre pacientii cu hipotiroidie dintre pacientii cu hipotiroidie

Anemia feriprivaAnemia feripriva

Dr. Anca ColitaDr. Anca Colita

Anemia feriprivaAnemia feripriva DefinitieDefinitie: : AF este o anemie hipocroma in care deficitul AF este o anemie hipocroma in care deficitul

de sinteza al Hb are drept cauza scaderea cantitatii de sinteza al Hb are drept cauza scaderea cantitatii totale de Fe din organism. totale de Fe din organism.

cea mai frecventa forma de anemie de pe glob si cea mai frecventa forma de anemie de pe glob si afecteaza in mod special copii, femeile si persoanele afecteaza in mod special copii, femeile si persoanele denutrite. denutrite.

Deficitul de Fe este comun copiilor in primii 2 ani de viata Deficitul de Fe este comun copiilor in primii 2 ani de viata si scade in incidenta dupa 5 ani. si scade in incidenta dupa 5 ani.

= problema de sanatate deoarece afecteza peste = problema de sanatate deoarece afecteza peste jumatate de miliard de persoane. In cazul adultilor, jumatate de miliard de persoane. In cazul adultilor, pierderea de sange este aproape cauza exclusiva a pierderea de sange este aproape cauza exclusiva a anemiei feriprive. Necesitatile crescute de Fe in cursul anemiei feriprive. Necesitatile crescute de Fe in cursul perioadei neonatale si a adolescentei pot determina perioadei neonatale si a adolescentei pot determina aparitia AF, dar pierderea de sange ramane cauza aparitia AF, dar pierderea de sange ramane cauza majora si la aceasta grupa de varsta. majora si la aceasta grupa de varsta.

Etiologia AFEtiologia AF

A.A. Aport insuficient de Fe din tractul GIAport insuficient de Fe din tractul GI1.1. Biodisponibilitate scazutaBiodisponibilitate scazuta2.2. Inhibitori ai absorbtiei FeInhibitori ai absorbtiei Fe3.3. Afectarea integritatii mucoasei GIAfectarea integritatii mucoasei GI4.4. Afectarea functiei intestinaleAfectarea functiei intestinale5.5. Aport insuficient de Fe la nn si sugarAport insuficient de Fe la nn si sugar

B.B. Pierderi crescute de FePierderi crescute de Fe1.1. Pierderi gastrointestinalePierderi gastrointestinale2.2. Pierderi genito-urinarePierderi genito-urinare3.3. Pierderi pulmonarePierderi pulmonare

biodisponibilitate redusabiodisponibilitate redusa

Tot Fe din univers este produs in nucleele steleor si de Tot Fe din univers este produs in nucleele steleor si de catre supernove print-un proces denumit nucleosinteza catre supernove print-un proces denumit nucleosinteza (Ferris, 1997). (Ferris, 1997).

Desi este al 2-lea element ca abundenta in scoarta Desi este al 2-lea element ca abundenta in scoarta terestra, terestra, solubilitatea sa foarte redusasolubilitatea sa foarte redusa face ca achizitia face ca achizitia pentru procesele metabolice sa fie o problema. pentru procesele metabolice sa fie o problema.

Majoritatea Fe din mediu se gaseste sub forma de Majoritatea Fe din mediu se gaseste sub forma de saruri insolubilesaruri insolubile. Aciditatea gastrica transforma aceste . Aciditatea gastrica transforma aceste saruri insolubile in saruri solubile, dar eficienta saruri insolubile in saruri solubile, dar eficienta procesului este limitata. procesului este limitata.

Multe plante produc Multe plante produc chelatori puternicichelatori puternici, cum ar fi fitatii , cum ar fi fitatii (polifosfati organici) din cereale care reduc mult (polifosfati organici) din cereale care reduc mult absorbtia Fe. absorbtia Fe.    

Iron: second most ubiquitous element in the earth’s crust …..

Tabel 1. factori care influenteaza absorbtia Fe

Statusul fizic (biodisponibilitate)

heme > Fe2+> Fe3+

pH gastric crescut

hemigastrectomie, vagotomie, anemia pernicioasa histamine H2 receptor blockers, calcium-based antacids

Afectarea integritatii mucoasei intestinale

Boala Crohn, celiachie (non-tropical sprue)

Inhibitori fitati, tanninuri, supraicarcarea cu Fe

Competitori Co, Pb, strontium

FacilitatoriAcid ascorbic, citrat, aminoacizi, deficitul de Fe

Biodisponibilitate scazutaBiodisponibilitate scazuta Ph gastric crescutPh gastric crescut reduce solubilitatea formelor anorganice reduce solubilitatea formelor anorganice

de Fe si diminueaza absorbtia. de Fe si diminueaza absorbtia. Interventiile chirurgicale Interventiile chirurgicale precum vagotomia si hemigastrectomia pentru boala precum vagotomia si hemigastrectomia pentru boala ulceroasa au reprezentat pentru multi ani cauza pricipala a ulceroasa au reprezentat pentru multi ani cauza pricipala a AF secundare scaderii aciditatii gastice. AF secundare scaderii aciditatii gastice.

AntiacideleAntiacidele pe baza de pe baza de carbonat de Cacarbonat de Ca produc AF mai produc AF mai frecvent decat de pe baza de hidroxid de aluminiu si hidroxid frecvent decat de pe baza de hidroxid de aluminiu si hidroxid de magneziu. de magneziu.

Utilizarea dozelor mari de Utilizarea dozelor mari de blocanti receptori H2blocanti receptori H2 poate reduce poate reduce absorbtia Fe, dar determina rareori AF.absorbtia Fe, dar determina rareori AF.

Afectarea Afectarea functiei celulelor parietalefunctiei celulelor parietale asociata cu anemia asociata cu anemia pernicioasa reduce atat productia de FI, dar scade si pernicioasa reduce atat productia de FI, dar scade si aciditatea gastrica, cu modificarea secundara a absorbtiei. De aciditatea gastrica, cu modificarea secundara a absorbtiei. De asemenea enterocitele megaloblastice absorb cu dificultate asemenea enterocitele megaloblastice absorb cu dificultate Fe. Anemia feripriva poate acompania anemia megaloblastica Fe. Anemia feripriva poate acompania anemia megaloblastica prin deficit de vitamina B 12. prin deficit de vitamina B 12.

Hemina, varianta cea mai absorbabila a Fe, derivata din Hemina, varianta cea mai absorbabila a Fe, derivata din proteinele animale, este absorbita independent de ph-ul proteinele animale, este absorbita independent de ph-ul gastric. gastric. Deficitul de carne din alimentatie este cauza Deficitul de carne din alimentatie este cauza principala a AF carentiale. principala a AF carentiale.

Alimente cu biodisponibiliate crescuta

Organe (splina, ficat)Germenii de grauPatrunjel

Alimente cu biodisponibiliate medie

Carnea OuCerealestafide

Alimente cu biodisponibilitate redusa

Lapte vaca – cauza anemiei feriprive la sugarii care nu primesc programe de alimenatie cu lapte fara supliment de Fe

Prezenta de inhibitori ai absorbtiei Prezenta de inhibitori ai absorbtiei FeFe

inhibitoriinhibitori : fitati, taninuri, (ex spanac,  : fitati, taninuri, (ex spanac, fainoase)fainoase)

competitoricompetitori : cobalt, cupru, strontiu.  : cobalt, cupru, strontiu. In mod special intoxicatia cu Pb se In mod special intoxicatia cu Pb se asociaza cu AF  asociaza cu AF 

Afectarea integritatii mucoasei Afectarea integritatii mucoasei intestinaleintestinale

boala Cronhboala Cronh – poate afecta segmente extinse – poate afecta segmente extinse de intestin subtire; invazia submucoasei de de intestin subtire; invazia submucoasei de celule inflamatorii afecteaza mult absorbtia si celule inflamatorii afecteaza mult absorbtia si la aceasta se dauga si sangerarea oculta. AF la aceasta se dauga si sangerarea oculta. AF reultata este complicata si de ACS asociata. reultata este complicata si de ACS asociata. De asemenea afectarea frecventa a ileonului De asemenea afectarea frecventa a ileonului terminal determina si aparitia defictului de B12.terminal determina si aparitia defictului de B12.

Boala celiacaBoala celiaca – determina degenerarea – determina degenerarea celulelor epiteliale cu inflamatie cronica si celulelor epiteliale cu inflamatie cronica si afectarea absorbtiei Fe. afectarea absorbtiei Fe. Asociaza ACS si Asociaza ACS si carenta de Fe secundara malabsorbtiei.  carenta de Fe secundara malabsorbtiei. 

  afectarea functiei intestinaleafectarea functiei intestinale sindromul de intestin scurt secundar rezectiilor sindromul de intestin scurt secundar rezectiilor

intestinale importante reduce suprafata de absorbtie a intestinale importante reduce suprafata de absorbtie a Fe. Fe.

Disfunctia sistemului gastrointestinal de absorbtie este Disfunctia sistemului gastrointestinal de absorbtie este o cauza rara de deficit de Fe. o cauza rara de deficit de Fe.

Prototipul acestei afectiuni a fost demonstrat la soareci mk/mk Prototipul acestei afectiuni a fost demonstrat la soareci mk/mk care nu absorb si nu incorporeaza Fe legat de transferina la care nu absorb si nu incorporeaza Fe legat de transferina la nivelul normoblastilor medulari. nivelul normoblastilor medulari.

Cauza acestei anemii feriprive severe este deficitul de sinteza Cauza acestei anemii feriprive severe este deficitul de sinteza al unei proteine transportoare de Fe, denumita initial NRAMP2 al unei proteine transportoare de Fe, denumita initial NRAMP2 si ulterior redenumita DMT1. Aceasta afectiune a fost si ulterior redenumita DMT1. Aceasta afectiune a fost identificata si la oameni (cel putin o familie) la care s-a identificata si la oameni (cel putin o familie) la care s-a detectat deficitul de sinteza al NRAMP2detectat deficitul de sinteza al NRAMP2

Aport insuficient la n.n  si sugarAport insuficient la n.n  si sugar

n.n are 80 mg/kgC Fe. Pentru sustinerea n.n are 80 mg/kgC Fe. Pentru sustinerea hematopoiezei in primul an, nn la termen hematopoiezei in primul an, nn la termen necesita 160 mg de Fe iar prematurul 240 mg necesita 160 mg de Fe iar prematurul 240 mg de Fe. Din hemoliza fiziologica din prima de Fe. Din hemoliza fiziologica din prima saptamana de viata rezulat 50 mg de Fe, saptamana de viata rezulat 50 mg de Fe, restul trebuie suplinit de alimentatie. restul trebuie suplinit de alimentatie.

Aportul insuficient apare in special: Aportul insuficient apare in special: Prematuri – rezervele de fier se constituie in Prematuri – rezervele de fier se constituie in

ultimele 2 luni de viataultimele 2 luni de viata Gemeni – sindromul transfuzat-transfuzorGemeni – sindromul transfuzat-transfuzor Copii care provin din mame cu carenta de Fe: Copii care provin din mame cu carenta de Fe:

sarcini prea apropiate in timp, lipsa aportului sarcini prea apropiate in timp, lipsa aportului corespunszator de Fe in cursul sarciniicorespunszator de Fe in cursul sarcinii

sangerare gastrointestinalasangerare gastrointestinala1. defecte structurale1. defecte structurale

diverticul Meckeldiverticul Meckel (persistenta de duct (persistenta de duct omphalomesenteric): dureri abdominale, uneori omphalomesenteric): dureri abdominale, uneori obstructie intestinala.obstructie intestinala.

malformatii arteriocolonicemalformatii arteriocolonice – in special la – in special la varstnici, sunt foarte greu de diagnosticat, varstnici, sunt foarte greu de diagnosticat, necesita arteriografie necesita arteriografie

Teleangiectazia (Osler-Weber-Rendu syndromeTeleangiectazia (Osler-Weber-Rendu syndrome) ) – leziuni specifice pot fi observate la nivelul – leziuni specifice pot fi observate la nivelul mucoasei orofaringiene mucoasei orofaringiene

Ulcerul duodenalUlcerul duodenal – cauza frecventa de – cauza frecventa de sangerare sangerare

Hernie hiatalaHernie hiatala – se poate asocia si cu esofagita – se poate asocia si cu esofagita erozivaeroziva

2. Alergia la proteinele din laptele 2. Alergia la proteinele din laptele de vacade vaca

Proteinele din laptele de vaca pot irita celulele intestinale in special Proteinele din laptele de vaca pot irita celulele intestinale in special la sugari, ducand la mici hemoragii care pot produce anemie la sugari, ducand la mici hemoragii care pot produce anemie feripriva. feripriva.

Laptele de vaca contine Fe in aceeasi concentratie ca si laptele Laptele de vaca contine Fe in aceeasi concentratie ca si laptele uman dar, biodisponibilitatea este mult scazutauman dar, biodisponibilitatea este mult scazuta

Asocierea pierderii de Fe secundar sangerarilor oculte, cu absorbtia Asocierea pierderii de Fe secundar sangerarilor oculte, cu absorbtia mai redusa a Fe datorita imaturitatii tractului GI si cu necesarul mai redusa a Fe datorita imaturitatii tractului GI si cu necesarul foarte mare de Fe la sugari face ca anemia feripriva sa fie o foarte mare de Fe la sugari face ca anemia feripriva sa fie o problema de sanatate frecventa la sugarii alimentati cu lapte de problema de sanatate frecventa la sugarii alimentati cu lapte de vaca integral.vaca integral.

Procedeele industriale prin care se prepara laptele praf din lapte de Procedeele industriale prin care se prepara laptele praf din lapte de vaca reduc semnificativ riscurile de aparitie a alergiei la proteina LVvaca reduc semnificativ riscurile de aparitie a alergiei la proteina LV

Evitarea alimentatiei cu LV integral (American Academy of Evitarea alimentatiei cu LV integral (American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition, 1992). Pediatrics, Committee on Nutrition, 1992).

3. Paraziti3. Paraziti-   cauza cea mai frecventa a sangerarilor cauza cea mai frecventa a sangerarilor

intestinale intestinale

- Cei mai frecventi paraziti incriminati sunt Cei mai frecventi paraziti incriminati sunt Necator americanusNecator americanus / /Ancylostoma duodenale – Ancylostoma duodenale – infectia este endemica si afecteaza in special infectia este endemica si afecteaza in special copii si este cel mai adesea asimptomatica . copii si este cel mai adesea asimptomatica .

- Trichuris trichiuraTrichuris trichiura, - afecteaza in special copii , - afecteaza in special copii intre 2 – 10 ani, poate asocia si retard mental intre 2 – 10 ani, poate asocia si retard mental

Pierderea de sange la nivel genito-Pierderea de sange la nivel genito-urinarurinar

Este o cauza relativ rara de AF Este o cauza relativ rara de AF  Boala Berger – episoade recurente de hematurie micro Boala Berger – episoade recurente de hematurie micro

sau macroscopica. Afecteaza in special copii mai mari si sau macroscopica. Afecteaza in special copii mai mari si adultii tineri. Depozitele mezangiale de IgA sunt adultii tineri. Depozitele mezangiale de IgA sunt caracteristice acestei afectiunicaracteristice acestei afectiuni

Ocazional, sdr Goodpasture produce pierdere sangvina Ocazional, sdr Goodpasture produce pierdere sangvina importanta. Imunofluprescenta probeleor de biopsie importanta. Imunofluprescenta probeleor de biopsie renala arata specific prezenta atc antimembrana bazala renala arata specific prezenta atc antimembrana bazala glomerulara glomerulara

Pierderea de sange la nivel urinar este cel mai frecvent Pierderea de sange la nivel urinar este cel mai frecvent asociata cu ITU, dar rareori determina AF. asociata cu ITU, dar rareori determina AF.

Pacientii cu siclemie pot prezenta sangerari la nivel renalPacientii cu siclemie pot prezenta sangerari la nivel renal

Pierderea de sange la nivel Pierderea de sange la nivel pulmonarpulmonar

Cauza rara de sangerareCauza rara de sangerareHemoptizii repetateHemoptizii repetateHemosideroza pulmonara idiopatica  Hemosideroza pulmonara idiopatica  

EpidemiologieEpidemiologie <1 an – Anemia prin deficit de Fe<1 an – Anemia prin deficit de Fe

1975 - 7.8%1975 - 7.8%1985 - 2.9%1985 - 2.9%

1987 - Populatia urbana – fara supliment de Fe1987 - Populatia urbana – fara supliment de Fe19.7%19.7% - Fe deficient = ferritina scazuta- Fe deficient = ferritina scazuta8.2%8.2% - anemie feripriva = Hgb < 11.0- anemie feripriva = Hgb < 11.0

Formule de lapte cu supliment de FeFormule de lapte cu supliment de Fe1.0%1.0% - Fe deficient- Fe deficient0.0% 0.0% - anemie feripriva- anemie feripriva

Epidemiologie - 0 - 1 aniEpidemiologie - 0 - 1 ani

Scaderea incidentei:Scaderea incidentei:Suplimenatrea cu Fe a formulelor de lapte si Suplimenatrea cu Fe a formulelor de lapte si

de cerealede cerealeCresterea consumului de lapte “formula”Cresterea consumului de lapte “formula” Incurajarea alimentatiei la sanIncurajarea alimentatiei la sanScreeningul pentru anemie feriprivaScreeningul pentru anemie feriprivaEducatia mamelor / cresterea “ingrijorarii” Educatia mamelor / cresterea “ingrijorarii”

mamelor ???mamelor ???

Epidemiologie - 1 - 3 aniEpidemiologie - 1 - 3 ani

Cresterea incidentei anemiei feripriveCresterea incidentei anemiei feriprive::Trecerea de la formule sau alimentaie la san la Trecerea de la formule sau alimentaie la san la

alimentatia cu lapte de vaca integralalimentatia cu lapte de vaca integralUtilizarea de cereale de tip adult, fara supliment de Utilizarea de cereale de tip adult, fara supliment de

FeFeCresterea consumului de sucuri, apa minerala, Cresterea consumului de sucuri, apa minerala,

pop-corn, etcpop-corn, etc

Screening chestionarScreening chestionar

1) mai putin de 5 mese/saptamana pentru 1) mai putin de 5 mese/saptamana pentru oricare din urmatoarele: cereale, carne, fructe, oricare din urmatoarele: cereale, carne, fructe, vegetale vegetale

2) > 500 ml de lapte pe zi2) > 500 ml de lapte pe zi 3) consum crescut de alimente fast-food, 3) consum crescut de alimente fast-food,

dulciuri, pop-corn dulciuri, pop-corn ““Nu” la toate intrebarile = valoare Nu” la toate intrebarile = valoare

predictiva negativa 97% pentru AFpredictiva negativa 97% pentru AF

Functiile Fe in organismFunctiile Fe in organism

Fe are functii vitaleFe are functii vitale Transporta O2 de la plaman la tesuturiTransporta O2 de la plaman la tesuturi Transport de electroni intre celuleTransport de electroni intre celule Co-factor al unor reactii enzimatice Co-factor al unor reactii enzimatice

esentiale :esentiale :NeurotransmisieNeurotransmisieSinteza de hormoni steroiziSinteza de hormoni steroiziSinteza de saruri biliare Sinteza de saruri biliare Detoxificarea hepaticaDetoxificarea hepatica

METABOLISMUL FEMETABOLISMUL FE Fe este un element esenţial într-o varietate de sisteme Fe este un element esenţial într-o varietate de sisteme

moleculare – de la mici complexe solubile la proteine moleculare – de la mici complexe solubile la proteine macromoleculare prezente în membrana şi organitele celulare. macromoleculare prezente în membrana şi organitele celulare.

Proteinele care conţin Fe sunt: Proteinele care conţin Fe sunt: proteine care conţin gruparea Hemproteine care conţin gruparea Hem: hemoglobină, mioglobină, : hemoglobină, mioglobină,

citocromul a, b, c, citocromul P-450, triptofan 1,2 dioxigenaza, catalaze, citocromul a, b, c, citocromul P-450, triptofan 1,2 dioxigenaza, catalaze, mieloperoxidazemieloperoxidaze

enzime Fe dependenteenzime Fe dependente: aldehide oxidaza, NADH dehidrogenaza, : aldehide oxidaza, NADH dehidrogenaza, tirozin hidroxilaza, succinat dehidrogenaza, prolil hidroxilaza, triptofan tirozin hidroxilaza, succinat dehidrogenaza, prolil hidroxilaza, triptofan hidrolaza, xanti oxidaza, ribonucleotide reductaza, aconitaza, hidrolaza, xanti oxidaza, ribonucleotide reductaza, aconitaza, fosfoenolpiruvat carboxikinazafosfoenolpiruvat carboxikinaza

Utilitatea biologică a Fe este secundară capacităţii sale de a Utilitatea biologică a Fe este secundară capacităţii sale de a exista în 2 stari de oxidare stabile: exista în 2 stari de oxidare stabile:

Fe 2+ (Fe feros) --------- Fe3+ (Fe feric).Fe 2+ (Fe feros) --------- Fe3+ (Fe feric). Această proprietate permite Fe să acţioneze ca un catalizator Această proprietate permite Fe să acţioneze ca un catalizator

pentru oxigenare şi hidroxilare donând sau acceptând electroni. pentru oxigenare şi hidroxilare donând sau acceptând electroni.

Fe din organism este foarte bine conservatFe din organism este foarte bine conservat Din cele 3 - 4 g de Fe pe care le are un adult, Din cele 3 - 4 g de Fe pe care le are un adult,

doar 0.03% (~1 mg) se pierde intr-o zi, in doar 0.03% (~1 mg) se pierde intr-o zi, in general prin celule mucoase exfoliate, bila si general prin celule mucoase exfoliate, bila si celule rosii extravazate. celule rosii extravazate.

Pentru mentinerea balantei se absoarbe o Pentru mentinerea balantei se absoarbe o cantitate echivalenta din dietacantitate echivalenta din dieta

Schimburile reduse de Fe dintre organism si Schimburile reduse de Fe dintre organism si mediu contrasteaza cu schimburile foarte mari mediu contrasteaza cu schimburile foarte mari de Fe intre compartimentele organismului.de Fe intre compartimentele organismului.

MO utilizeaza in fiecare zi 24 mg de Fe pentru a MO utilizeaza in fiecare zi 24 mg de Fe pentru a produce peste 200 bilioane de eritrocite. Fe produce peste 200 bilioane de eritrocite. Fe este reciclat din eritrocitele imbatranite prin este reciclat din eritrocitele imbatranite prin intermediul macrofagelor SREintermediul macrofagelor SRE

Fe alimentar1-2 mg/zi

Ficat 1000 mg

Splina 600 mg

Transferina plasmatica3 mg

Descuamare epiteliala1-2 mg/zi

Mioglobina300 mg

utilizare

MO300 mg

Eritrocite1800 mg

utilizare

COMPARTIMENTELE FUNCCOMPARTIMENTELE FUNCTTIONALE ALE FIERULUIIONALE ALE FIERULUI

Er.

2500 mg

Ebl.

150 mgEritron

Plasma ( Tf = 4 mg)

Enzime cu Fe = 150 mg

Mioglobina = 300 mg

Tesuturi

~250 mg

Ficat

~500mg

Mcf. (SRE)

(~20 mg)

Er.senescente (~ 20 mg)

RECICLARE STOCARE

Exfolieri

Descuamari

Sudoratie

Menstre

~1mg/zi

EXCRETIE

ABSORBTIE

Jejun

Hrana

15-20 mg/zi

~ 1 mg/zi

(Tf)

(Tf)

1 ml Er 1 mg Fe Uzura zilnica a Er.: ~ 1% = ~ 25 ml/ ~ 25 mg Fe Provenienta Fe de inlocuire: dieta ~ 5% (~ 1 mg)

reciclare ~ 95% (Leclair S.J., 1997)

Repartitia Fe in organism:Repartitia Fe in organism: B 50 mg/kgC, B 50 mg/kgC, F 40 mg/kgCF 40 mg/kgC nn 80 mg/kgCnn 80 mg/kgC

F (mg/kgC) = 40 mg/kgC

B (mg/kgC) = 50 mg/kgC

Fe functional- Hb- Mg- Enzime

heminice- Enzime non-

heminice

2841

1

3151

1

Fe circulant- transferina < 1 <1

Fe stocat - feritina- hemosiderina

42

84

1) absorbtia Fe 1) absorbtia Fe Absorbtia Fe se realizeaza in special la nivelul epiteliului Absorbtia Fe se realizeaza in special la nivelul epiteliului

mucoasei duodenale. Fe din dieta se gaseste sub 2 forme: mucoasei duodenale. Fe din dieta se gaseste sub 2 forme: Fe din hem – din Hb, Mg – din proteine animale: sistemul de absorbtie nu Fe din hem – din Hb, Mg – din proteine animale: sistemul de absorbtie nu

este pe deplin cunoscuteste pe deplin cunoscut Fe non-heminic – din vegetale : se gaseste sub forma de Fe 3+ (Fe feric), Fe non-heminic – din vegetale : se gaseste sub forma de Fe 3+ (Fe feric),

dar trebuie absorbit ca Fe 2+ (Fe feros). La nivelul marginii in perie se dar trebuie absorbit ca Fe 2+ (Fe feros). La nivelul marginii in perie se gaseste o gaseste o Fe reductaza (Dcyt b)Fe reductaza (Dcyt b) – din familia citocromului b 561. Fe 2+ – din familia citocromului b 561. Fe 2+ este transportat in enterocit prin intermediul este transportat in enterocit prin intermediul DMT 1DMT 1 (DCT 1, NRAMP2). (DCT 1, NRAMP2). DMT1 (divalent metal transporter) este implicat in transportul mai multor DMT1 (divalent metal transporter) este implicat in transportul mai multor cationi metalici. La nivelul enterocitului Fe2+ poate fi stocat sub forma de cationi metalici. La nivelul enterocitului Fe2+ poate fi stocat sub forma de feritina sau poate fi exportat in circulatie. feritina sau poate fi exportat in circulatie.

La nivelul membranei basolaterale a enterocitului se gasesc La nivelul membranei basolaterale a enterocitului se gasesc sistemele de export :sistemele de export : Ferroportina (IREG1, MTP1)Ferroportina (IREG1, MTP1) – realizeaza transportul in circulatie. – realizeaza transportul in circulatie.

Este reprezentata si la nivel placentar permitand transportul Fe da la Este reprezentata si la nivel placentar permitand transportul Fe da la mama la fat. mama la fat.

Tot la acest nivel se afla si Tot la acest nivel se afla si HephaestinaHephaestina, molecula cu rol de , molecula cu rol de feroxidaza care transforma Fe 2+ in Fe3+.feroxidaza care transforma Fe 2+ in Fe3+.

CELLULAR IRON METABOLISMCELLULAR IRON METABOLISM

}

}

}

IMPORT (not including phagocytosis and heme absorption)

STORAGE/UTILIZATION

EXPORT

Hentze MW, Cell 2004

ABSORBABSORBTTIA INTESTINALIA INTESTINALAA A FIERULUI A FIERULUI

Proteina Structura Localizare Functie

D cyb Asemanatoare cu citocromul b

Marginea in perie a enterocitelor

Reductaza ferica

DCT1 (DMT1, N.ramp 2)

GP monocatenara ( 2 izoforma: IRE+ si IRE-)

Enterocite, eritroblasti, alte tesuturi

Transportor de cationi bivalenti: Fe++, Cu++, Zn+

+, Mn++, Co++, Cd++

SFT GP monocatenara Enterocite vilozitare Capteaza Fe netransferinic

Ferroportin 1 GP monocatenara Enterocite vilozitare (mb. bazolaterala); cel Kupffer

Exportul Fe din celule

Hephaestina Homologie cu ceruloplasmina

Enterocite vilozitare (m b. bazolaterala si perinucleara)

Feroxidaza; exportul Fe din celule

Fe++ Fe++

Feritina

Dcyb

N.ramp2

Fe+++ (non heminic)

Ferroportin 1

Fe++

Hephaestina Fe+++ Transferina(Tf 2 Fe)

Fe heminic?

(Apical) (Bazolateral)

Enterocit matur

Legenda Dcyb= duodenal cytochrome bDCT1= divalent cation transporterSFT= stimulator of Fe transport

N.ramp2= natural resistance-associated macrophage protein 2

MODULAREA ABSORBTIEI FIERULUIMODULAREA ABSORBTIEI FIERULUI

Factori luminali

Absorbtia

+/++

pH acid

Chelatori solubili ai Fe

(aminoacizi, glucide,

vitamina C)

FeFe

±/-

pH alcalin

Complexe insolubile cu Fe (fitati, tanati din ceai,

tarate)

Factori dietari Fe hemic Produse animale

Dieta saraca in produse animale

Starea stocurilor tisulare ale Fe

Stocuri D cyt b N.ramp 2 Ferroportina 1

Stocuri D cyt b N.ramp 2 Ferroportina 1

Pippard M.J., Hoffbrand A.V., 2002, modificat

2. transportul Fe 2. transportul Fe a) transferinaa) transferina : principala proteina transportoare, sintetizata de ficat,  : principala proteina transportoare, sintetizata de ficat,

leaga Fe3+, dar si alte metale – Al, Mn, Cd, Cu (ceea ce explica anemia leaga Fe3+, dar si alte metale – Al, Mn, Cd, Cu (ceea ce explica anemia feripriva asociata cu diverse intoxicatii cu metale. 1 molecula de feripriva asociata cu diverse intoxicatii cu metale. 1 molecula de transferina leaga 2 atomi de Fe. transferina leaga 2 atomi de Fe.

Nivelul seric al transferinei : 250 ng/dlNivelul seric al transferinei : 250 ng/dl Transferina :Transferina :

solubilizeaza Fe 3+solubilizeaza Fe 3+ leaga Fe cu mare afinitate impiedicand existenta sa in stare libera, care este leaga Fe cu mare afinitate impiedicand existenta sa in stare libera, care este

foarte toxicafoarte toxica interactioneaza cu RTfR 1 si 2 si ofera astfel Fe celulelor pentru utilizare.interactioneaza cu RTfR 1 si 2 si ofera astfel Fe celulelor pentru utilizare. Fe transportat legat de transferina este esential pentru eritropoieza.Fe transportat legat de transferina este esential pentru eritropoieza.

b) b) exista o cale alternativa de transportexista o cale alternativa de transport, demonstrata la pacientii cu , demonstrata la pacientii cu atransferinemie congenitala, care pot absorbi Fe din intestin si il atransferinemie congenitala, care pot absorbi Fe din intestin si il incorporeaza la nivel celular, cu exceptia celulelor hematopoietice.incorporeaza la nivel celular, cu exceptia celulelor hematopoietice.

Cantitatea totala de transferina = CTLF = 250 ng/dlCantitatea totala de transferina = CTLF = 250 ng/dlSideremie = 1/3 din transferina (transferina legata cu Fe) = 80ng/dlSideremie = 1/3 din transferina (transferina legata cu Fe) = 80ng/dlCTLF= sideremie + CLLF (capacitate latenta de legare a Fe- rezerva CTLF= sideremie + CLLF (capacitate latenta de legare a Fe- rezerva

functionala pentru preluarea rapida din circulatie a Fe excedentar : de ex functionala pentru preluarea rapida din circulatie a Fe excedentar : de ex in cazul unei hemolize brutale)in cazul unei hemolize brutale)

CS (coeficient de saturatie) = sideremie/CTLF = 30%CS (coeficient de saturatie) = sideremie/CTLF = 30%

TRANSFERUL Fe PRIN FLUIDELE BIOLOGICETRANSFERUL Fe PRIN FLUIDELE BIOLOGICE

Afinitatea pentru Fe: maxima la pHAfinitatea pentru Fe: maxima la pHulul plasmei plasmei Poate capta Fe si alti atomi (Al, Mg, Cu, Cd)Poate capta Fe si alti atomi (Al, Mg, Cu, Cd)

Captarea Fe = efect detoxifiant (previne formarea radicalilor Captarea Fe = efect detoxifiant (previne formarea radicalilor liberi)liberi)

Cantitatea totala (plasma + fluide extravasculare): 240 mg/kgCantitatea totala (plasma + fluide extravasculare): 240 mg/kg Semidurata de viata: 8 zileSemidurata de viata: 8 zile

capteaza capteaza şşi elibereaza Fe de 100 – 200 orii elibereaza Fe de 100 – 200 ori

Tf. plasmaticaTf. plasmatica- determinare indirecta: CTLF (250~ 300 – 360 - determinare indirecta: CTLF (250~ 300 – 360 g/dl)g/dl)- CTLF - CTLF 0,007 = transferinemia (g/L) 0,007 = transferinemia (g/L)

Saturatia Tf. (%) = sideremia Saturatia Tf. (%) = sideremia 100/ CTLF ( ~ 20 – 50%) 100/ CTLF ( ~ 20 – 50%)

Proteina Structura Localizare Functii

Transferina (Tf)

GP monocatenara cu 2 situsuri de atasare a Fe+++,cu structura bine conservata

(2 Tyr, 1 Asp, 1 His)

Ficat

Plasma

Solubilizarea Fe+++

Atasarea Fe+++

Transportul prin plasma

Aprovizionarea

celulelor via R.Tf

3) utilizarea 3) utilizarea celulara a Fe celulara a Fe

Ciclul transferineiCiclul transferinei 1. transferina legata de Fe (Fe2+-Tf) 1. transferina legata de Fe (Fe2+-Tf)

se cupleaza cu TfR pe suprefata cel se cupleaza cu TfR pe suprefata cel Er precursoare. Aceste complexe Er precursoare. Aceste complexe formeaza o vezicula (endosom) care formeaza o vezicula (endosom) care intra in citoplasmaintra in citoplasma

2. o pompa protonica scade pH in 2. o pompa protonica scade pH in endosom, si permite modificari endosom, si permite modificari structurale care duc la eliberarea Fe structurale care duc la eliberarea Fe din complex. Transportorul de Fe - din complex. Transportorul de Fe - DMT1- transporta Fe prin membrana DMT1- transporta Fe prin membrana endosomului in citoplasma.endosomului in citoplasma.

3. Complexul transferin (Apo-Tf) si TfR 3. Complexul transferin (Apo-Tf) si TfR receptor sunt reciclate suprafata receptor sunt reciclate suprafata celulei unde vor fi folosite pentru alte celulei unde vor fi folosite pentru alte cicluri. cicluri.

In celulele eritrode Fe intra in In celulele eritrode Fe intra in mitocondrii si este incorporat in mitocondrii si este incorporat in protoporfirina pentru sinteza hemprotoporfirina pentru sinteza hem

In celulele nonertroide, Fe este In celulele nonertroide, Fe este depozitat ca feritina sau hemosiderina.depozitat ca feritina sau hemosiderina.

Complexul trasferina - Fe2+ se leaga de receptorii celulari cu o Complexul trasferina - Fe2+ se leaga de receptorii celulari cu o mare afinitate.mare afinitate. TfR1TfR1 – proteina membranara exprimata pe toate celulele cu exceptia – proteina membranara exprimata pe toate celulele cu exceptia

eritrocitului matur. eritrocitului matur. Gena codanta este localizata pe Cz 3. Gena codanta este localizata pe Cz 3. Receptorul este reprezentat in cantitati mari pe celulele cu rata mare de Receptorul este reprezentat in cantitati mari pe celulele cu rata mare de

diviziune, pe hepatocite si pe celulele placentare. La nivelul Rt se diviziune, pe hepatocite si pe celulele placentare. La nivelul Rt se gasesc 300.000/celula. gasesc 300.000/celula.

Complexul transferina diferica – TfR1 este internalizat sub forma unei Complexul transferina diferica – TfR1 este internalizat sub forma unei vezicule, in interiorul careia se gaseste un pH acid (mentinut cu vezicule, in interiorul careia se gaseste un pH acid (mentinut cu ajutorul unei pompe de protoni) si care permite disocierea Fe de ajutorul unei pompe de protoni) si care permite disocierea Fe de transferina. transferina.

Complexul apo-transferina (transferina fara Fe)- receptor este Complexul apo-transferina (transferina fara Fe)- receptor este transportat la exteriorul celulei unde la pH neutru apotransferina este transportat la exteriorul celulei unde la pH neutru apotransferina este eliberata si devine disponibila pentru un nou ciclu. eliberata si devine disponibila pentru un nou ciclu.

TfR1 este asociat cu o proteina denumita TfR1 este asociat cu o proteina denumita HFEHFE care poate scadea care poate scadea transferul intracelular al Fe prin scaderea legarii transferinei de TfR. transferul intracelular al Fe prin scaderea legarii transferinei de TfR. HFE apartine proteinelor HLA clasa I si formeaza un heterodimer cu β2 HFE apartine proteinelor HLA clasa I si formeaza un heterodimer cu β2 microglobulina; nu se leaga de Fe si nu transporta Fe, dar poate microglobulina; nu se leaga de Fe si nu transporta Fe, dar poate determina scaderea absorbtiei intestinale de Fe. determina scaderea absorbtiei intestinale de Fe.

Pacientii cu hemocromatoza ereditara au mutatii la nivelul genei care Pacientii cu hemocromatoza ereditara au mutatii la nivelul genei care codifica HFE. codifica HFE.

TfR2TfR2 – codificat pe cz 7, exprimat doar pe hepatocite si celule eritroide. – codificat pe cz 7, exprimat doar pe hepatocite si celule eritroide.

TfR3TfR3

sTfRsTfR – receptor seric – receptor seric

Lactoferina este o alta molecula capabila sa lege Lactoferina este o alta molecula capabila sa lege cu mare afinitate Fe, dar rolul sau principal in cu mare afinitate Fe, dar rolul sau principal in metabolismul Fe nu consta in transportul Fe, ci in metabolismul Fe nu consta in transportul Fe, ci in sechestrarea sa la anumite compartimente. sechestrarea sa la anumite compartimente.

Lactoferina are multe roluri biologice : absorbtia Lactoferina are multe roluri biologice : absorbtia si transportul Fe, antioxidant, antimicrobian, si transportul Fe, antioxidant, antimicrobian, antiviral, antiinflamator, antitumoral. antiviral, antiinflamator, antitumoral.

Afinitatea pentru Fe a lactoferinei este de 250 de Afinitatea pentru Fe a lactoferinei este de 250 de ori mai mare decat a transferinei si are o ori mai mare decat a transferinei si are o stabilitate mult mai mare in mediu acid. stabilitate mult mai mare in mediu acid.

Lactoferina se gaseste in concentartie mare in Lactoferina se gaseste in concentartie mare in laptele uman (1-2mg/dl) si in special in colostru laptele uman (1-2mg/dl) si in special in colostru (>7mg/dl), spre deosebire de laptele de vaca (>7mg/dl), spre deosebire de laptele de vaca unde conc. este 0.1 mg/ml. Aceasta explica unde conc. este 0.1 mg/ml. Aceasta explica frecventa mai redusa a anemiei feriprive la frecventa mai redusa a anemiei feriprive la sugarii alimentati natural.sugarii alimentati natural.

CAPTAREA Fe DE CATRE CELULECAPTAREA Fe DE CATRE CELULEProteina Structura Localizare Functie

R1Tf GP dimerica transmembranara cu 2 situri pt legarea Tf; ARNm/IRE+

Toate celulele nucleate

Mediaza endocitoza complexului Fe/Tf

R2Tf Asemanatoare; ARNm/IRE- Predomina in Ebl si hepatocite

“

R3Tf ? Tubii renale proximali

Catabolismul intra-celular al Tf

Tf.Fe

Endozom

N.Ramp 2

Fe

FeritinaMitocondrie (hem)

Apo.Tf

*sR.Tf = monomer trunchiat al R.Tf membranar •Sursa principala: Ebl•Nivele crescute in deficienta de Fe

Ciclul Tf. in Ebl (3 – 5’)

(dupa Vulpe C, Gitschier J., Nat Genet, 1997,16,319)

Fig. 2. The IRE/IRP regulatory sistem                                                                

4. stocarea Fe4. stocarea Fe

Feritina – este o proteina cu structura similara la Feritina – este o proteina cu structura similara la bacterii, plante, animale, om. Are o dipozitie bacterii, plante, animale, om. Are o dipozitie sferica, formata din 24 de subunitati care sferica, formata din 24 de subunitati care inconjura o cavitate centarla care poate stoca inconjura o cavitate centarla care poate stoca peste 4500 mol Fe3+. peste 4500 mol Fe3+.

Sinteza de feritina este stimulata de factori Sinteza de feritina este stimulata de factori inflamatori, de aceea determinarea feritinei inflamatori, de aceea determinarea feritinei releva fidel rezervele de Fe ale oragnismului, cu releva fidel rezervele de Fe ale oragnismului, cu exceptia situatiilor in care se asociaza boli exceptia situatiilor in care se asociaza boli inflamatorii acute sau cronice. inflamatorii acute sau cronice.

STOCAREA STOCAREA SSI DETOXIFIEREA FeI DETOXIFIEREA FeProteina Structura Localizare Functie

Feritina (Fer.)

Sfera (Ø 12 nm) cu cavitate centrala in care pot fi gazduiti 4500 atomi de Fe+++.

Organizare: 24 subunitati compuse din 12 dimeri H + L

Toate celulele

Stocare reversibila a Fe.

Monomerii H:oxidarea Fe

Monomerii L: organizarea miezului de Fe

Regleaza sinteza β globinei

Sinteza reglata in functie de stocurile celulare ale FeSinteza reglata in functie de stocurile celulare ale Fe Mobilizarea FeMobilizarea Fe++++++ 1. reducere (Fe reducere (Fe++++) + difuziune in citosol) + difuziune in citosol

2. exportul Fe din celula exportul Fe din celula

2.1: oxidarea Fe: * in membrana externa (hephaestin)2.1: oxidarea Fe: * in membrana externa (hephaestin) * in plasma (ceruloplasmina) * in plasma (ceruloplasmina)

2.2: atasarea pe Tf. in plas2.2: atasarea pe Tf. in plasmama Catabolism Catabolism hemosiderina hemosiderina

digestie + eliberarea Fe digestie + eliberarea Fe reutilizare reutilizare Secretia Fer. Secretia Fer. proportionala cu cantitatea totala de Fer. tisulara proportionala cu cantitatea totala de Fer. tisulara reflecta reflecta

starea depozitelor de Festarea depozitelor de Fe

Nivele plasmatice: ♂ 20 – 250 g/dl; ♀ 10 – 120 g/dl

1 g Fer. plasmatica reprezinta ~ 8 mg Fe tisular

5. Homeostazia Fe5. Homeostazia Fe HepcidinaHepcidina, este probabil cel mai important reglator al , este probabil cel mai important reglator al

homeostaziei Fe. Hepcidina functioneaza ca un inhibitor homeostaziei Fe. Hepcidina functioneaza ca un inhibitor al absorbtiei Fe si al eliberarii Fe din macrofageal absorbtiei Fe si al eliberarii Fe din macrofage

Sinteza de hepcidina este crescuta in incarcarea cu Fe si Sinteza de hepcidina este crescuta in incarcarea cu Fe si in starile inflamtorii si este scazuta in cazul deficitului de in starile inflamtorii si este scazuta in cazul deficitului de Fe.Fe.

Totusi in cazul deficitului de Fe, mecanisme Totusi in cazul deficitului de Fe, mecanisme compensatorii foarte puternice ( cresterea activitatii compensatorii foarte puternice ( cresterea activitatii proteinelor de transport si inhibitorii hepcidinei) sunt proteinelor de transport si inhibitorii hepcidinei) sunt activate in incercarea de a restabili balanta Fe. activate in incercarea de a restabili balanta Fe.

Aceste mecanisme sunt doar partial eficiente, iar anemia Aceste mecanisme sunt doar partial eficiente, iar anemia feripriva ramane cea mai frecventa problema feripriva ramane cea mai frecventa problema hematologica in practica medicala. hematologica in practica medicala.

Hepcidin- Peptid antimicrobial urinar sintetizat in ficat

Park CH, J Biol Chem 2001; 276:7806-10

HEP-(atic) CIDIN (antimicrobial)

IRON FLOWS ARE REGULATED BY THE IRON FLOWS ARE REGULATED BY THE HEPCIDIN/FERROPORTIN INTERACTION HEPCIDIN/FERROPORTIN INTERACTION

xx

x

FERROPORTINAFERROPORTINA

• singura molecula exportatoare de Fe la vertebrate

• duoden, hepatocite, macrofage, placenta

Liu X, Blood Cell Mol Dis 2005

HEPCIDINA se leaga de FERROPORTINAHEPCIDINA se leaga de FERROPORTINA

the binding blocks iron export from the cells

FP = Hepcidin “receptor”

Copyright ©2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Hematology 2006;2006:505-516

The effect of the hepcidin-ferroportin interaction on cellular iron export

REGULATION OF HEPCIDIN PRODUCTIONREGULATION OF HEPCIDIN PRODUCTION

IRON

INFLAMMATIONANEMIAHYPOXIA

hepcidin

N.ramp2

Dcyt b

Fe++

Fe++

Semnale

de

reglare

HFE/β2m

R.Tf/ Tf

Fe

Mcf.

Hepcidina

Fe Anemie HipoxieFe Inflamatie

Mobilizare

Absorbtie

(dupa Beaumont C & colab, Hématologie, 2003, 9, 27, modificat)

Endozom

HEPCIDIN REGULATIONHEPCIDIN REGULATION

IRON SIGNAL

ERYHTROPOIETIC SIGNAL

INFLAMMATION

Consecintele deficitului de FeConsecintele deficitului de Fe

  anemia - cel mai frecvent asociataanemia - cel mai frecvent asociataDisfunctii cognitive – la copii mici Disfunctii cognitive – la copii mici

AnemiaAnemia Scaderea productiei de hemoglobina: Scaderea productiei de hemoglobina: 1. Deficit latent de Fe1. Deficit latent de Fe :rezervele sunt scazute :rezervele sunt scazute

dar fara modificari in Ht sau nivel seric de Fedar fara modificari in Ht sau nivel seric de Fe Ca raspuns la balanta negativa a Fe, se Ca raspuns la balanta negativa a Fe, se

mobilizeaza Fe din depozite.mobilizeaza Fe din depozite. hemosiderina medulara scazutahemosiderina medulara scazuta feritina serica scazutaferitina serica scazuta sideremie normalasideremie normala Acest stadiu al deficitului de Fe este rar depistatAcest stadiu al deficitului de Fe este rar depistat

2. stadiu de eritropoieza Fe 2. stadiu de eritropoieza Fe deficientadeficienta

sideremie scazuta (fct de val laboratorului)sideremie scazuta (fct de val laboratorului)CTLF crescut >350 ng/dlCTLF crescut >350 ng/dlHb, Ht normalHb, Ht normalCS scazut < 16%CS scazut < 16%Fara modificari pe frotiuFara modificari pe frotiuDepistare ocazionala, prin determinarea Depistare ocazionala, prin determinarea

saturatiei transferineisaturatiei transferinei

3. Anemie feripriva3. Anemie feripriva

Microcitoza, hipocromieMicrocitoza, hipocromieanemie Hb, Ht, nr Er, MCV scazuteanemie Hb, Ht, nr Er, MCV scazuteCHEM scazutCHEM scazutRDW crescutRDW crescutRt usor crescuta sau NRt usor crescuta sau Npoichilocitoza poichilocitoza 

Deficitul de FeDeficitul de Fe

eritrocite

Depozite Fe

normal functional absolut

Ser ferritina (ng/ml)

> 100 > 100 < 100

Tf sat%

> 20 < 20 < 20

Alterarea eliberarii de O2 la nivel celular: Alterarea eliberarii de O2 la nivel celular: slabiciune, fatigabilitate, palpitatii, cefalee slabiciune, fatigabilitate, palpitatii, cefalee = sindrom anemic= sindrom anemic

Retard de crestere si dezvoltareRetard de crestere si dezvoltare

  deficitul de Fe cu sau fara anemie feripiva deficitul de Fe cu sau fara anemie feripiva afecteza cresterea si dezvoltareaafecteza cresterea si dezvoltarea

Mecanismul nu este complet cunoscut; multe Mecanismul nu este complet cunoscut; multe enzime implicate in maturarea neuronala enzime implicate in maturarea neuronala necesita Fe. necesita Fe.

Reversibilitea acestui proces ? Reversibilitea acestui proces ?

Modificari epiteliale Modificari epiteliale

Tract gastrointestinal – reflecta capacitatea Tract gastrointestinal – reflecta capacitatea proliferativa intensaproliferativa intensa Stomatita angulara, glosita, atrofie lingualaStomatita angulara, glosita, atrofie linguala F. rar - Plummer-Vinson ( postcrycoid oesophageal F. rar - Plummer-Vinson ( postcrycoid oesophageal

web) web) koilonichiakoilonichia

Unghiile sunt foarte subtiri si presiunea exercitata in Unghiile sunt foarte subtiri si presiunea exercitata in cursul unor activitati obisnuite – scrisul – determina cursul unor activitati obisnuite – scrisul – determina deformare concava . Aspectul de “lingurita” este deformare concava . Aspectul de “lingurita” este extrem de rar, koilonichia este in general mult mai extrem de rar, koilonichia este in general mult mai discreta – cel mai frecvent se observa doar una sau discreta – cel mai frecvent se observa doar una sau mai multe depresiuni transverse pe unghie. mai multe depresiuni transverse pe unghie.

                 

                       

Cheilita angulara

Sdr. Plummer Vinson: Oesophageal Web

Aspecte clinice particulare ale AF

PicaPica

trombocitozatrombocitoza ( 500,000 - 700,000 /mmc). ( 500,000 - 700,000 /mmc).

Diagnosticul de laborator al AFDiagnosticul de laborator al AF

Scade nr Er circulanteScade nr Er circulanteMicrocite (< 80 fl), hipocromeMicrocite (< 80 fl), hipocromeTransferina crescuta cu 50 -100% fata de Transferina crescuta cu 50 -100% fata de

nivelul bazalnivelul bazalSideremie scazuta (cu aprox 90%)Sideremie scazuta (cu aprox 90%)Saturatia transferinei < 10 %Saturatia transferinei < 10 %Feritina scazuta sub 10% din nivelul bazalFeritina scazuta sub 10% din nivelul bazal

Algoritm de investigare a anemiilor Algoritm de investigare a anemiilor hiporegenerative, microcitarehiporegenerative, microcitare

Rt < 50 x 109/l, MCV ↓

RBC ↓ RBC N/

Ferr N

Electroforeza Hb

A2 sau F

N

Beta talasemie

Studii familiale, del 16, Alfa talasemie

CRP N CRP

Ferr < 20

Ferr N

Exam MO – sideroblasti inelari

Anemie sideroblastica

Anemie feripriva

Ferr < 50

Ferr 50 - 150

Ferr >150

ACS

sTR/Ferr >1,55

sTR/Ferr < 1,55

Frotiu: anulocite, : AF

tinte, incluzii bazofilice : thalasemie

Tratamentul AF Tratamentul AF a) a) tratament profilactictratament profilactic

trebuie inceput prin administrarea corecta a Fe trebuie inceput prin administrarea corecta a Fe la gravide cu Hb < 12g/dl; se administreaza 50-la gravide cu Hb < 12g/dl; se administreaza 50-100 mg Fe elemental/zi100 mg Fe elemental/zi

ligatura CO la nn se face dupa incetarea ligatura CO la nn se face dupa incetarea pulsatiilor, microprfuzie de 60-70 mlpulsatiilor, microprfuzie de 60-70 ml

la sugarii alimentati artificial utilizare de la sugarii alimentati artificial utilizare de preparate de lapte cu supliment de Fe, eventual preparate de lapte cu supliment de Fe, eventual diversificare precocediversificare precoce

prematuri, dismaturi, nn din mame cu carenta, prematuri, dismaturi, nn din mame cu carenta, nn cu hemoragii la nastere – se administreaza nn cu hemoragii la nastere – se administreaza profilactic 0,5-1mg/kgc/zi, de la varsta de 2 l profilactic 0,5-1mg/kgc/zi, de la varsta de 2 l pana la 1 an.pana la 1 an.

b) Tratament curativb) Tratament curativ

Identificarea cauzei AFIdentificarea cauzei AFTerapia martialaTerapia martiala

Administrarea oralaAdministrarea orala Doza – 5-6 mg/kgc/zi, timp de 2 luni, dupa Doza – 5-6 mg/kgc/zi, timp de 2 luni, dupa

care tratament cu doza profilactica minim care tratament cu doza profilactica minim 4 luni – pentru umplerea rezervelor de Fe4 luni – pentru umplerea rezervelor de Fe

La 5 – 7 zile de la inceperea tratamentului La 5 – 7 zile de la inceperea tratamentului – criza reticulocitara (Rt 20%). – criza reticulocitara (Rt 20%).

Poor Response to Oral Iron

Non Compliance

On-going Blood Loss

Insufficient Duration of Therapy

High Gastric pH antacidshistamine H-2 blockersvagotomy

Inhibitors of Iron Absorption/Utilization leadaluminum intoxication (hemodialysis patients)chronic inflamationneoplasia

Incorrect Diagnosis thalssemiasideroblastic anemia

ferrous sulphateferrous sulphate

(Tardyferon, Ferrumgradumet)(Tardyferon, Ferrumgradumet)Toleranta relativ scazutaToleranta relativ scazuta

Ferrous gluconateFerrous gluconate (Tot’Hema) (Tot’Hema) Mai bine suportat - preferabil ca tratament Mai bine suportat - preferabil ca tratament

initial initial acid ascorbic – creste absorbtiaacid ascorbic – creste absorbtia

Fumarat ferosFumarat feros (Ferrum Hausmann) – (Ferrum Hausmann) – solutie si picaturi este foarte folosit in solutie si picaturi este foarte folosit in practica pediatricapractica pediatrica

Polysaccharide-iron complexPolysaccharide-iron complex (Maltofer) (Maltofer)Toleranta excelentaToleranta excelenta

Iv Fe Iv Fe

  FE dextran sau FE saccharide (ferric FE dextran sau FE saccharide (ferric polymaltose) . polymaltose) .

Fe dextran – toleranta scazutaFe dextran – toleranta scazuta Indicatii Indicatii

i) toleranta orala scazuta,i) toleranta orala scazuta, ii) corectare rapida impusaii) corectare rapida impusa iii) absorbtie gastrointestinala scazutaiii) absorbtie gastrointestinala scazuta