AnB - Partea 4

CHIMIOTERAPICE CE INTERFERĂSINTEZA ACIDULUI FOLIC

Sulfamidele antibacterieneşi trimetoprimul

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL SULFAMIDELOR

� Bacteriostatice

� Interfera procesul de sinteză a acidului

folic la nivelul microorganismelor sensibile.

� Molecula sulfamidelor antagonizează

competitiv acidul paraaminobenzoic (PABA)

datorită asemănării structurale cu acesta

� inhibă dihidropteroat sintetaza, blocând

astfel încorporarea acidului paraaminobenzoicastfel încorporarea acidului paraaminobenzoic

în acidul dihidropteroic, care este un precursor

al acidului folic.

� O altă posibilitate constă în substituirea

PABA de către sulfamidă în procesul de

biosinteză, cu formarea unui analog al acidului

folic, nefuncţional.

� Deficitul de acid folic va determina ulterior

împiedicarea formării ADN-ului bacterian.

SPECTRUL ANTIMICROBIAN AL SULFAMIDELOR

Spectru largbacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativchlamydii, mycoplasme, actinomicete

nocardiaunele protozoare – toxoplasme,

Pneumocystis carinii

� Din păcate, a crescut considerabil numărul tulpinilor rezistente cum ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ, stafilococilor, enterococilor, gonococilor.

Pneumocystis carinii

plasmodii

� Selectivitatea de acŃiune pe bacterii derivă din faptul că microorganismele patogene îşi sintetizează singure acid folic, pornind de la acidul paraaminobenzoic. În schimb, celulele macroorganismului nu-şi sintetizează acid folic, ci îl primesc prin alimente sau medicamente, deci nu vor fi afectate de sulfamide.

� RezistenŃa care se instalează la sulfamide se poate explica prin modificări enzimatice transmise explica prin modificări enzimatice transmise plasmidic sau cromozomial, ce determină:� sinteza bacteriană a unei cantităŃi sporite de acid

paraaminobenzoic� scăderea afinităŃii enzimei pentru sulfamide� scăderea permeabilităŃii învelişului microorganismului

pentru sulfamide.

INDICAȚIILE SULFONAMIDELOR (SF)� infecţiile urinare cu germeni sensibili

� Trahom

� infecţii genitale şi pulmonare chlamydiene

� Nocardioză

� infecţii biliare (în special sulfamidele cu durată medie de

acţiune) și respiratoriiacţiune) și respiratorii

� Sinuzite

� dizenterie bacilară

� diareea infecţioasă cu unele forme de meningococ

� dermatita herpetiformă.

� Se asociază cu trimetoprimul sau cu pirimetamina

pentru mărirea eficacităţii antibacteriene.

FARMACOCINETICA SULFAMIDELOR (SF)� se absorb bine pe cale digestivă

� se leagă în proporţie mare de albuminele plasmatice (mai

ales produşii cu durata lungă de acţiune)

� Se distribuie larg în majoritatea ţesuturilor şi seroaselor,

inclusiv în sistemul nervos central şi LCR.

� Se metabolizează prin acetilare sau glucuronoconjugare� Se metabolizează prin acetilare sau glucuronoconjugare

hepatică, produşii acetilaţi fiind inactivi faţă de bacterii, dar

toxici şi uneori greu solubili, putând cristaliza în urină.

� Metaboliţii obţinuţi prin glucuronoconjugare sunt bine

solubili, deci nu există riscul precipitării lor în urină.

� Eliminarea se face predominant prin filtrare glomerulară şi

este favorizată de alcalinizarea urinii, care le creşte gradul de

ionizare, precum şi solubilitatea.

CLASIFICAREA SULFAMIDELOR (SF)Viteza de epurare Exemple T1/2

1. SF cu durată scurtă de acŃiune • Sulfafurazolul• Sulfametizolul

1 – 7 ore

2. SF cu durată de acŃiune intermediară

• Sulfametoxazolul• Sulfafenazolul• Sulfadiazina

8 – 24 ore

3. SF cu durată lungă de acŃiune • Sulfadoxina• Sulfametoxidiazina

> 24 ore

� SF care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv şi care sunt utilizate pentru tratamentul diareei infecŃioase (ftalilsulfatiazolul). La nivelul colonului se eliberează sulfatiazol activ, dar mucoasa colonică nu este specializată pentru absorbŃie şi se absoarbe extrem de puŃin.

� SF pentru aplicaŃii pe tegumente şi mucoase: sunt foarte puŃinalergizante (sulfamidele sunt în general alergizante), nu sunt iritante. (sulfacetamida, mafenidul şi sulfadiazina argentică 1%).

REACȚIILE ADVERSE ALE SULFAMIDELOR

1. REACȚII ALERGICE � febră, prurit, erupŃii cutanate polimorfe, mergând

până la forme foarte severe, cum ar fi sindromulStevens-Johnson, sindromul Lyell, care au mortalitate foarte ridicată.

� Sulfamidele dezvoltă alergie încrucişată: un pacient alergic la o sulfamidă este alergic la toatepacient alergic la o sulfamidă este alergic la toatesulfamidele.

� Calea de administrare cea mai alergizantă este ceacutaneo-mucoasă şi, cu excepŃia sulfamidelorpentru uz local (sulfacetamida, mafenidul), nu se vor administra preparate sulfamidice pe tegumenteşi mucoase.

� Când pacientul este alergic la sulfamide nu se vor administra nici preparatele pentru uz extern.


2. RENALE� sulfamidele se concentrează foarte mult în urină.

(foarte active în infecŃii urinare)� Dar dacă volumul de urină eliminat în 24 de ore este

mic şi pH-ul urinei este acid => sulfamidele pot precipita în tubii renali:hematurie, cristalurie, colici renale, sau chiar� hematurie, cristalurie, colici renale, sau chiarinsuficienŃă renală.

� în timpul tratamentului cu sulfamide se recomandăingestia unor cantităŃi suficiente de apă (volumulurinei eliminate în 24 de ore să depăşească 1 litru) şialcalinizarea urinei (alimentaŃia să fie mai bogată înpreparate vegetale decât în preparate de carne).


3. Reacții adverse digestive

4. Anemie hemolitică, agranulocitoză imună sauidiosincrazice la pacienŃii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază

5. anemie aplastică5. anemie aplastică

6. Hepatită

7. Hipotiroidism

8. polinevrită, convulsii, tulburări psihice.

9. La nou-născuŃi poate creşte periculos nivelulbilirubinei sanguine, cu apariŃia icterului nuclear.


Interacțiuni medicamentoase

� pot deplasa de pe proteinele plasmatice şi pot inhiba metabolismul anticoagulantelor cumarinice, sulfamidelor antidiabetice, fenitoinei, metotrexatului, cu creşterea nivelurilor plasmatice ale acestora și intensificarea efectelor acestor medicamente

Asocierea sulfamidelor cu acidul paraaminobenzoic, � Asocierea sulfamidelor cu acidul paraaminobenzoic, procaina şi acidul folic este contraindicată, deoareceacestea din urmă antagonizează acŃiunea antibacterianăa sulfamidelor.

� SubstanŃele acidifiante urinare favorizează precipitareasulfamidelor în rinichi şi în căile urinare.

TRIMETOPRIMUL

� spectru asemănător sulfamidelor, dar o potenŃăsuperioară acestora.

� este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ.

� bacteriostatic prin inhibareadihidrofolatreductazei bacteriene, cu impiedicareadihidrofolatreductazei bacteriene, cu impiedicareaconsecutivă a transformării acidului dihidrofolic înacid tetrahidrofolic.

� se administrează oral deoarece are o absorbŃieintestinală bună. ConcentraŃia urinară este de 100 de ori mai mare decât cea plasmatică => este de ales pentru tratamentul şi prevenirea infecŃiilor urinare, de obicei în asociere cu sulfamide.

SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIM = BISEPTOL (CO-TRIMOXAZOL)

� este cea mai folosită asociere

� sinergism antibacterianprin acŃiune de potenŃaremedicamentoasă

� efect bactericid şi un spectru antibacterian mai larg decât al fiecarei

Enterobacteriacee, actinomiceteleNocardiaspectru antibacterian mai

larg decât al fiecareicomponente în parte

� inhibarea secvenŃială a douăetape ale formării folatuluiactiv. Este astfel inhibatăeficient sinteza nucleotizilorpurinici la nivelulmicroorganismlor sensibile.

Nocardia

Neisseria

Yersinia pestis

Vibrio cholerae


INDICAȚII

� infecŃiile urinare acute sau recurente cu germenisensibili:

� E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis şi P. morgani

� de primă alegere în dizenteria bacilară la copil şi în� de primă alegere în dizenteria bacilară la copil şi înpneumonia cu Pneumocystis carinii.

� Datorită utilizării largi, o serie de germeni (30% din E. coli, pneumococii rezistenŃi la peniciline) şi-au câştigatrezistenŃa la această asociaŃie.

� Co-trimoxazolul se administrează obişnuit 2 comprimate la 12 ore sau în tratament intermitent (de aproximativ 3 ori pe săptămână) pentru profilaxiainfecŃiilor urinare recurente la femei.


REACȚII ADVERSE

� Trimetoprimul este în general bine suportat. El poateprovoca erupŃii cutanate sau anemie megaloblasticăprin deficit de acid folic. Prin asocierea cu sulfametoxazolul pot apărea reacŃii adverse propriicelor două componente.

� AsociaŃiile trimetoprim–sulfamide sunt contraindicatela:

� pacienŃii cu alergie la una din cele două componente� la nou-născuŃi şi femei însărcinate sau care alăptează, � la bolnavii cu insuficienŃă hepatică sau renală� porfirie� deficit de glucozo–6–fosfatdehidrogenază.

AnB - Partea 4

Documents

Transcript of AnB - Partea 4