AMILOIDUL BETA

AMILOIDUL BETA3.1. Introducere

-amiloidul i proteinele tau sunt printre cele mai bune proteine studiate n neurobiologie i figura central n cercetrile dedicate bolii Alzheimer (AD). Dei acest lucru nu este surprinztor, deoarece diagnosticul patologic a AD este dependent de cantitatea de -amiloid i depozite de proteine tau din materia cenuie din cortical, sugereaz c acest strict linkage a diagnosticului i vederea mecanicist este neltoare, n special n cazul unor boli neurodegenerative. Diagnosticul patologic din creierul AD reprezint o asociere de presupuneri patologice cu o bol clinica dat. Prin urmare, modificrile de tip patologic la pacienii cu vrsta cognitiva intact sau, dimpotriv demena AD-like n absena tipului patologic AD este bine cunoscut, diagnosticul de AD necesit astfel date pozitive pentru ambele aspecte: clinice i patologice.

Cu toate acestea, -amiloid i proteinele tau sunt proteine cruciale care sunt exploatate n scopuri de diagnosticare, acest lucru se concentreaz s concluzioneze c aceste proteine asemntoare corespunztoare leziunilor stereotipe de tip AD sunt semne de aberaie care vorbete direct de etiologia bolii. Se crede c importana mecanicist a plcilor senile/ -amiloid i neurofiblilele (NFT)/ proteine tau au mult mai puin de a face cu consecinele lor dect cu factorii care au dus la formarea lor.

3.2. -Amiloid

n literatura de specialitate se trateaz conceptul de -amiloid ce este cauza bolilor neurodegenerative. Datele genetice adesea sugereaz o dovad a acestui fapt, deoarce, de exemplu, protein precursoare -amiloid (APP) duc la mutaii familiare, cu debut precoce de AD (Alzheimer disease) i pacieni cu sindrom Down, care transporta o copie n plus a genei APP, ce dezvolt n mod constant schimbri AD ce pot prelungi supravieuirea. Datele clinicopatologice pot fi de asemenea citate ca depozite crescute de -amiloid n creierul AD. Pe de alt parte, AD asemntoare cu mutaiile APP sunt extrem de rare i rmne s se stabileasc dac acestea sunt doar tangenial reprezentate de AD. Este de remarcat faptul c stresul oxidativ precede depunerea de -amiloid n zece ani n sindromul Down, sporadic la AD. n mod similar, aberaia genetic n sindromul Down duce n mod clar la o cascad

fiziopatologic pe lng depozitele de -amiloid n AD. Mai mult de att, noiunea de depozite de -amiloid per se (pentru sine) ca leziuni neurotoxice n AD poate fi numit pur i simplu prin apariia timpurie a sechelelor stresului oxidativ n raport cu depozitul sporadic de -amiloid i cauzele genetice a bolilor.

Este cunoscut faptul c neuronii rspund la stresul oxidativ prin creterea produciei de -amiloid i acesta cretere a -amiloidului este asociat cu cosecina reducerii stresului oxidativ. n mod similar, a fost demonstrat recent c -amiloid este un veritabil antioxidant care poate aciona ca superoxid dismutaza. Prin acest logic, AD asemntoare cu mutaiile APP pierde capacitatea eficienei antioxidantului (din cauza proteinei disfuntionale mutation-driven), n timp ce depozitele de -amiloid sunt extinse, nu are loc o neurotoxicitate, ci un dezechilibru oxidativ. Acesta este n concordan cu datele pe care aproape toat lumea n vrst cu peste 40 de expoziii detectabile de depozite -amiloid, i n mod evident mult mai logic este c toat lumea de la vrst mijlocie este pe punctul de a dezvolta AD, o alt perspectiv contrazice direct prin faptul c un procent mare de cognitiv-intact, aceste persoane conine -amiloid echivalent ca i pacienii cu AD. Terminaiile presinaptice ale neuronilor sau forme agregate de -amiloid, cum ar fi n nucleele de plci senile, mediul de cultur celular este toxic pentru culturile de neuroni in vitro. Cu toate acestea, in vivo prezena i densitatea -amiloid coreleaz slab cu debutul i severiatea AD, date recente sugereaz c prezena sub form solubil de -amiloid n creier poate fi un predicator bun a bolilor. Concret sufatul de sodiu dodecil (SDS)- oligomer, i nu monomer, acesta form de -amiloid pare s joace un rol important, dup cum arat prezena argumentat a acestor oligomeri explimate la mutaiile APP, precum i prin capacitatea lor de parametrii de plasticitate neuronal pe termen lung (LTP) in vivo cnd sunt micro-injectate n creierul roztoarelor.

-amiloid nu este prezent ntotdeauna n creierul cognitiv a persoanelor cu vrsta normal. Dac acest lucru indic c unele persoane au sisteme eficiente de aprare antioxidant endogene sau dac aceste persoane pot suplimenta dieta lor cu antioxidani de-a lungul vieii lor, compensnd astfel delcinul legat de vrst. Dac depunerile de -amiloid are funcia de antioxidant, acest proces va fi recrutat n momentele n care stesul oxidativ este ridicat i antioxidantul endogen de aprare este compromis. Pe de alt parte, dac acest sistem de aprare este eficient i este susinut de suplimentarea de antioxidant endogen, efectele antioxidante a -amiloidului poate s nu fie necesar.

Unele studii stereologice au sugerat c ar putea exista mici (sau deloc) pierderi neuronale n timpul normal de mbtrnire, n ciuda prezenei unui numr tot mai mare de plachete. Interesant este faptul c nivelul hiperpsihologic de -amiloid n modelele AD de oareci duce doar la formarea plcii senile la oarecii de vrst mijlocie (la fel ca i omologii umani) i, aceti oareci arat dovezi cu privire la stresul oxidativ care precede depozite de -amiloid. Luate mpreun, aceste rezultate indic c -amiloid reprezint o consecin a patogenezei care servete ca funcie de antioxidant.

Doar -amiloid este considerat patogenic deoarece este neurotoxic in vitro i este slab asociat cu pierderile neuronale in vitro. Pe de alt parte, neurotoxicitatea n culturile de celule poate fi un artefact n condiii in vitro, deoarce plcile senile izolate nu obine imobilizarea neurotoxicitaii -amiloidului in vivo sau in vitro. Astfel, capacitatea -amiloidului de a induce stresul oxidativ rmne discutabil, dar poate fi asemnat cu efectul unui cunoscut pro-oxidant, care este dependent de condiiile de mediu.

Cteva rapoarte demonstreaz c pierderile neuronale la unele modele AD trangenice susin c -amiloid este o substan bioactiv, dar nu ofer o analogie convingtoare a AD sporadic la om.

3.3. Alctuire

Beta-amiloidul este o peptid ce rezult dintr-o protein precursoare, Amyloid-Precursor-Protein (APP), inserat pe membrana celular. Beta-amiloidul, n form oligomeric insolubil, este citotoxic i altereaz homeostazia ionilor de calciu, inducnd astfel procesul de apoptoz (moarte celular programat). Este de notat c ApoE4, factorul genetic de risc major pentru apariia bolii Alzheimer familiale, favorizeaz producia n exces de beta-amiloid, nainte de apariia primelor simptome de boal. Blocarea produciei de beta-amiloid constituie un obiectiv al cercetrilor privind o terapie patogenic a bolii.

-amiloid se formeaz dup scindarea secveniala a Amyloid-Precursor-Protein (APP), o glicoprotein transmembranar (cu funcie nedeterminat). APP poate fi clivat de enzimele proteolitice -, -, -secretaza; protein -amiloid este generat de aciunea succesiv a -secretaza i -secretaza. -secretaza scindeaz regiunea transmembranar APP i genereaz o serie de izoforme de 36-43 resturi de aminoacizi. Cele mai frecvente izoforme sunt A40 i A42; forma cea mai lung produs prin clivaj apare n reticulul endoplasmic, iar cel cu forma cea mai scurt este produs prin scindarea n reeaua trans-Golgi. A40 este cea mai comun dintre cele dou izoforme, dar A42 este asociat cu stri de boala deoarece este mai fibrilogenic (Fig. 2).

Fig. 2. Formarea amiloidului beta

Mutaia duce la un exces de producie n creier de o forma specific, de un fragment de proteine mici, numite Abeta (A) (Fig. 3).

Fig. 3. Sinteza amiloidului beta i mecanismele de reglare n neuroniPeptidele A sunt generate prin prelucrare proteolitic a proteinei precursor amiloid (APP) n vezicule secretorii care sufer transportul axonal la corpul celulei neuronale la terminaiile nervoase, unde A este secretat. Vezicule secretorii din calea secretorie reglementat (cercurile galbene) asigura cea mai mare parte secretat. Producerea intracelular de A n vezicule secretorii are loc prin clivaj la N-terminal al A cadrul APP, realizat prin proteazele cunoscute ca -secretases, iar clivaj la C-terminal ale A cadrul APP, care se realizeaz prin -secretases. Prelucrare proteolitice de -i -secretaza rezultate n peptide A de 40 i 42 reziduri, cunoscut sub numele de A (1-40) i A (1-42). Peptide A extracelulare din creier se acumuleaz ca oligomeri i agregate n plachete amiloid, i provoca pierderi de memorie n boal Alzheimer.

Boala Alzheimer (AD) este o boal progresiv a creierului care se caracterizeaz prin afectarea memoriei i o perturbare n cel puin o alt funcie gndire (de exemplu, limba sau percepia realitii). Muli oameni de tiin cred c rezultatele AD la o cretere a produciei sau acumularea de o protein specific (protein beta-amiloid), care duce la moartea celulelor nervoase. Pierderea de celule nervoase n zone ale creierului strategice, la rndul su, provoac deficite n neurotransmitori, care sunt creierul mesageri chimici.

Plcile amiloidice

Amiloid este un termen pentru constituirea de depozite de proteine, sau plci din organism. Noi producem toate aceste forme de plci, de asemenea avem i, mecanisme pentru eliminarea acestor substane. De exemplu, HDL (lipoproteine de mare densitate, sau colesterolul "bun") elimin LDL (lipoproteine cu densitate sczut, sau colesterolul "ru") din arterele noastre.

Unii cercettori cred c beta-amiloid este de fapt o msur de protecie a creierului nostru pentru a lupta mpotriva inflamaiei i a altor ameninri. Studiile au demonstrat c aceast plac se dezvolt n timpul procesului de oxidare, atunci cnd moleculele de radicali liberi ncepe coliziune cu neuronii. Beta-amiloid poate fi mecanism de aprare a organismului mpotriva inflamaiei.

3.4. Modificri morfologice n creier

Examenul histopatologic pune n eviden, n special prin folosirea unei tehnici speciale de colorare cu impregnare argentic:

Plcile senile ce conin o acumulare de beta-amiloid, n special la terminaiile presinaptice ale neuronilor, formnd placi insolubile i mpiedicnd astfel transmiterea influxului nervos

Degenerescenta neurofibrilara consta n formarea n interiorul neuronilor a unor fascicule dense de fibre, constituite n principal din protein tau

Degenerescenta granulo-vacuolara apariia de vacuole ce conin granule de natura nc neprecizata

Aceste modificri determina progresiv moartea unui numr din ce n ce mai mare de neuroni, n special n structurile destinate activitilor cognitive: scoara frontal, hipocamp, nucleul bazal al lui Meynert. Nu se cunoate cu siguran ce determina declanarea AD, dar este posibil s existe mai multe cauze care concureaz la apariia bolii.