ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE

-PENICILINE-

LUCRARE DE DIPLOMA

BUZAU 2009

MOTTO

„Antibioticele reprezinta cea mai mare descoperire a secolulu

in materie de terapeutica.”

“Boris Chain”

„Doctorul prelungeste viata,

dar moartea rapeste si pe doctor.”

„Shakespeare”

„ Divina este alinarea suferintei”

Claudius Galen

2

MOTIVATIE

Descoperirea si introducerea in terapeutica a antibioticelor a

reprezentat unul dintre cele mai remarcabile progrese ale medicinei,

care a modificat radical evolutia si prognosticul bolilor infectioase.

Antibioticele (AB) reprezinta grupa de medicamente care se

caracterizeaza prin cel mai mare beneficiu terapeutic, cea mai

frecventa utilizare (aprox. 20% din totalul prescriptiilor medicale),

dar si cel mai mare risc terapeutic.

Abuzul si utilizarea nerationala a antibioticelor datorita auto-

administrariij pot avea consecinte foarte grave, generand

complicatii mult mai grave decat afectiunea pentru care au fost

administrate.

3

CUPRINS:

1. Antibiotice………………………………………… 5

1.1 Generalitati………………………………………… 5

1.2 Clasificarea antibioticelor si chimioterapicelor....... 12

1.3 Alegerea tratamentului cu antibiotice……………... 13

1.4Indicatii, contraindicatii si reactii adverse ale

antibioticelor si chimioterapicelor………………… 15

2. Antibiotice cu spectru larg………………... 23

2.1 Penicilinele………………………………………… 28

2.1.1 Structura generala a penicilinelor………………………….. 28

2.1.2 Proprietatile penicilinelor…………………………………... 31

2.1.3 Peniciline de semisinteza…………………………………… 32

2.1.4 Benzilpenicilina (penicilina G)……………………………... 34

2.1.5 Penicilinele de depozit……………………………………… 36

2.2 Cefalosporine sau cefeme…………………………. 38

2.3 Macrolide………………………………………….. 39

2.4 Aminoglicozidele…………………………………... 40

2.5 Tetraciclinele………………………………………. 41

2.6 Cloramfenicolul……………………………………. 44

2.7 Sulfamidele………………………………………… 45

3. Antibiotice – medicamente………………... 46

Concluzii…………………………………………… 52

Bibliografie………………………………………………….. 53

4

1. ANTIBIOTICE

1.1 GENERALITATI

Antibioticile sunt substante chimice organice produse de microorganisme sau obtinute

prin sinteza sau semisinteza care in doze foarte mici, inhiba dezvoltarea microorganismelor

patogene.

Dupa descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat ca unele specii microbiene se

apara de alte specii prin elaborarea unor substante chimice nocive. Acest fenomen este numit

antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celular vii poarta numele de

antibiotic. Primul care a semnalat, in 1885, actiunea inhibanta a substantelor elaborate de

microorganisme a fost savantul roman Victor Babes; tot el a sugerat ca aceste substante ar

putea fi utilizate in scop terapeutic pentru distrugerea agentilor patogeni. Aceste fapte

constituie o anticipatie geniala a savantului roman care, cu 50 de ani inaintea descoperiri

epocale a lui Fleming (obtinerea penicilinei), a intuit efectele practice ce le-ar putea avea

pentru terapeutica antagonismul microbian.

Introducerea, in 1941, in practica medicala a antibioticelor de biosinteza caracterizate

prin aspectul larg de actiune, eficacitate ridicata si tocsicitate redusa, constituie cea de-a doua

etapa extrem de importanta in dezvoltarea chimioterapiei. Succesele exceptionale obtinute in

tratarea maladiilor infectioase cu ajutorul penicilinei G au declansat cercetari foarte

minutioase pentru a gasi noi antibiotice de biosinteza. Asa se explica faptul ca intr-un interval

extreme de scurt sant descoperite si introduse in terapeutica penicilina V, tetraciclinele,

streptomicina, grizeofulvina, eritromicina,oleandomicina, iar mai tarziu cefalosporinele si

rifampicina.

Utilizarea excesiva a penicilinei G a generat insa fenomenul de penicilino-rezistenta,

fenomen manifestat prin pierderea eficacitati terapeutice.

Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a penicilinei in mediul acid si la actiunea

penicilinei, a determinat extinderea cercetarilor privind obtinerea de noi antibiotice prin

semisinteza si sinteza.

Cel de-al doilea grup de agenti antimicrobieni cuprinde chimioterapicele si

antibioticele care, introduse in organism, exercita efecte toxice specifice fata de anumite

microorganisme, paraziti sau celule atipice - cum ar fi cele canceroase - avand insa efecte

toxice mult mai reduse sau absente fata de celulele organismului gazda.

5

Aceasta diferenta de toxicitate se datoreste particularitatilor metabolice ale celulelor

patogene in comparatie cu cele ale gazdei, agentii antimicrobieni actionand in mod selectiv

asupra unor procese metabolice specifice celulelor patogene.

Termenul de antibiotic se refera la substante produse prin fotosinteza de catre diferite

microorganisme (ciuperci, bacterii)viar cel de chimio-terapic la substante obtinute prin sinteza

chimica. Intrucat in prezent antibioticele sunt obtinute prin sinteza chimica, cei doi termeni se

confunda.

Dupa descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat ca unele specii microbiene se

apara de alte specii prin elaborarea unor substante chimice nocive. Acest fenomen este numit

antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celular vii poarta numele de

antibiotic. Primul care a semnalat, in 1885, actiunea inhibanta a substantelor elaborate de

microorganisme a fost savantul roman Victor Babes; tot el a sugerat ca aceste substante ar

putea fi utilizate in scop terapeutic pentru distrugerea agentilor patogeni. Aceste fapte

constituie o anticipatie geniala a savantului roman care, cu 50 de ani inaintea descoperiri

epocale a lui Fleming (obtinerea penicilinei), a intuit efectele practice ce le-ar putea avea

pentru terapeutica antagonismul microbian.

Numarul antibioticelor este foarte mare si in continua crestere. Deseori, pentru un

antibiotic se folosesc mai multe denumiri. Pentru ca un antibiotic sa poata fi recunoscut se

foloseste denumirea comuna internationala (D.C.I.), care este mai usor de retinut decit

denumirea chimica.

Chimioterapicele (CT) sunt substante naturale, sintetice sau semisintetice cu efecte

inhibitoare selective contra agentilor biologici patogeni pentru om si animale si contra

celulelor atipice (neoplazice).

Antibioticele sunt substante antimicrobiene depuse de diferite microorganisme

(bacterii, ciuperci).

Agentii biologici patogeni pentru om sunt microorganismele si metazoare (viermi

paraziti) microorganismele patogene produc infectii cu localizari preferentiale si complicatii

caracteristice.

Proprietatile farmacocinetice ale antibioticelor si CT constituie impreuna cu aspectul

de activitate, aspecte esentiale pentru fundamentarea farmacoterapiei. Cunoasterea acestor

proprietati este indispensabila pentru folosirea stiintifica a substantelor si pentru abtinerea

eficientei optime.

Absorbtia (sinteza, procente absorbite) este diferita pentru fiecare substanta si cote de

administrare.

6

Transportul sub forma libera si legala de proteine plasmatice este util de cunoscut

deoarece numi forma libera imprima proprietatile farmacocinetice si farmacodinamice.

Concentratiile serice (nikele, timpul de mentinere a balantelor, eficiente) sunt

influentate de absorbtie de repartitie si fixare in tesuturi de biotransformari si de eliminare.

Difuziunea in diferite tesuturi si in lichide biologice este caracteristica pentru fiecare

substanta. Pentru activitatea terapeutica sunt foarte importante, de cunoscut si de realizat,

concentratiile optime la locul infectiei si in timpul de mentinere a acestora.

Eliminarea este importanta de cunoscut din cel putin patru puncte de vedere:

caile de eliminare, fie pentru a aprecia sinteza eliminarii CT si antibioticelor

dependenta de nivelul functional al organului excretor, fie pentru actiune

antiinfectioase la locul de eliminare.

forma de eliminare (activa antiifectios sau inactiva).

sinteza eliminarii (pentru reglarea intervalelor dintre doze).

pH-ul lichidelor excrectate, cunoscind activitatea antiinfectioasa a diferitelor CT si

antibiotice este mult influentata de acest parametru.

Actiunea antibioticelor si CT asupra agentilor patogeni se caracterizeaza prin

specificitate si selectivitate, exercitindu-se asupra unui numar definit de specii.

De aceea pentru cunoasterea acestor substante este necesar a se preciza spectrul de

activitate, adica tipurile de microorganisme asupra carora au efecte inhibatoare.

Spectrul de activitate este caracteristica fiecarei substante si este limitat pentru unele si

larg pentru altele. In general, bacteriile gram pozitive sunt mai sensibile la actiunea

antibioticelor si CT sau antibiotic se exprima prin concentratia minima inhibatoare si

concentratia minima bactericida. CT si antibioticele nu actioneaza taxelor microorganismelor.

CT si antibioticele pot actiona bacterostatic si/sau bactericid. Actiunea bacteriostatica se poate

manifesta zile si saptamini fara ca microorganismele sa moara, fiind posibila reluarea

functiilor celular dupa incetarea antibioticelor.

Modul de actiune mai depinde si de microorganisme PH, timpul de contact etc.

In functie de modul de actiune se disting 4 grupe de antibiotice.

Grupul 1 – bactericide partial si in faza de repaus:

Streptomicina, neomicina, kanamicina,gentamicina, paranomicina, sisamicina, metilmicina,

tobromicina, debekacina, amikacina, pentisamicina, polimicine.

Grupul 2 – bactericide numai in faza de multiplicare:

Peniciline, cefalosparine, tienamicina, bacitracina, vanomicina, restocetina, rifampicina.

Grupul 3 – bactericistatice in concentratii mari bactericide:

7

cloramfenicol, triamfenicol, tetracicline, eritromicina, olcandomicina, spiramicina,

rosaramicina, lindomicina, clindamicina, novobiocina.

Grupul 4 – exclusiv bacteriostatice: cilosenina, copreomicina, viomicina.

CT si anitbioticele pot actiona:

la nivelul peretelui celulei bacteriene inhibind biosinteza substantelor din structura

peretelui. Astfel actioneaza: penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, ciclosenina,

vancomicina care sunt active numai in faza de multiplicare;

la nivelul membranei citoplasmatice producind inhibitie functiilor ei. Astfel actioneaza

polimizina, nitrofuranii, colistina, inudazolici ei sunt mai activi in faza de multiplicare

dar actioneaza si in cea de repaus.

asupra proceselor metabolice nitracitoplasmatice pun doua mecanisme ca inhibarea

sintezei proteice (antibioticele cu spectru larg aminoglucoze, critrominina care sunt

mai active in faza de multiplicare dar au efecte si in faza de repaus) si antaganism,

competitiv inhibind sinteza acizilor nucleici (sulfamide, acid nalidixic, novobiocina

care sunt active numai in faza de multiplicare a germenilor).

Rezistenta sa antibiotice si CT exprima capacitatea microorganismelor de a se mentine

in stare activa si de a se multiplica in prezenta concentratiilor de substante realizate in singe

sau tesuturi.

Mecanismele instalarii rezistentei in timp:

producerea de enzime care modifica substanta antimicrobiana (B lactamaza).

modificarea permeabilitatii microorganismului pentru medicament (ex. pentru

totracicline, aminoglicozide).

dezvoltarea unei structuri tinta alterata pentru medicament (ex. receptor alterat pe

ribozomul bacterian la microorganismele rezistente la eritromicina);

dezvoltarea unei cai metabolice care ocoleste reactia inhibata de medicament (ex.

sulfamide);

dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul bacteriei dar mai putin sensibila

la medicament (ex. sulfamide).

Originea rezistentei poate genetica si negenetica. Cea negenetica cuprinde starea

metabolica inactiva si pierderea tinta pentru medicament la unele generatii de

microorganisme.

Originea genetica a rezistentei se intilneste frecvent. Ea poate fi cromozomiala si

extracromozomiala. Prima apare prin mutatie spontana, o modificare de structura a

receptorului pentru medicament (ex. pentru streptomicina).

8

Rezistenta extracromozomialaeste legata de plasmide, elemente genetice extracromozomiale.

Fatorii R sunt o clasa de plasmide, purtatoare de gene pentru rezistenta la substante

antimicrobiene. Aceste gene controleaza formarea enzimelor care distrug antibioticele.

Plasmidele pot fi transferate (includerea unui virus care le transforma in alta bacterie) prin

trecerea de la o celula bacteriana la alta, prin conjugare bacteriana prin translocare.

Rezistenta incrucisata consta scaderea sensibilitatii unor microorganisme la actiunea

unui CT si antibiotic cu care nu au venit in contact dar care inrudit cu o alta substanta sa care

germenii respectivi au devenit rezistenti.

Instalarea rezistentei este influentata de factorii dependent de:

substanta (instalare rapida la streptomicina, kanamicina, gentamicina, neomicina,

rifampicina, ac. nalidixic,; lenta la peniciline, cefalosporine, bacitrocine, sulfamide;

medie la nitrofenani, cloramfenicol, tetraciclina);

microorganisme - tot mai multe tulpini de stafilococ, gonococ, streptococ viridans

devin rezistente, in timp streptocoul hemolitic, meningococul, bacilul ciclic nu si-au

modificat sensibilitatea;

localizarea focarului

Pentru prevenirea instalarii rezistentei se iau masuri ca:

prescrierea CT si antibioticelor numai cu indicatii precise

alegerea cind este posibil pe baza antibiogramei;

evitarea antibioticelor la care rezistenta se instaleaza repede;

doze de atac eficiente la nivelul focarului infectios;

doze de intretinere suficiente pentru mentinerea concentratiilor eficace;

administrarea la intervale de timp bine calculate;

durata tratamentului bine orientata;

ori de cit ori este necesar si posibil se va realiza potentarea efectelor CT si

antibioticelor prin asocieri intre substante sau asocierea lor cu alte tipuri de

medicamente.

Utilizarea excesiva a penicilinei G a generat insa fenomenul de penicilino-rezistenta,

fenomen manifestat prin pierderea eficacitati terapeutice.

Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a penicilinei in mediul acid si la actiunea

penicilinei, a determinat extinderea cercetarilor privind obtinerea de noi antibiotice prin

semisinteza si sinteza.

Numarul antibioticelor este foarte mare si in continua crestere. Deseori, pentru un

antibiotic se folosesc mai multe denumiri. Pentru ca un antibiotic sa poata fi recunoscut se

9

foloseste denumirea comuna internationala (D.C.I.), care este mai usor de retinut decit

denumirea chimica.

Spectrul de activitate reprezinta totalitatea tipurilor de germeni care pot fi influentati

de un anumit antibiotic in concentratii usor de realizat in clinica.

Se deosebesc antibiotice cu spectru ingust, cum sunt Penicilina si Streptomicina, si

antibiotice cu spectru larg, ca Tetraciclina si Cloramfenicolul.

Antibioticele cu spectru ingust sunt avantajoase pentru ca permit o terapie bine tintita,

fara riscul producerii unor dezechilibre microbiene importante (dismicrobisme).

Antibioticele cu spectru larg sunt utile in infectiile polimicrobiene si in situatii de

urgenta, dar au dezavantajul de a favoriza aparitia rezistentei bacteriene si a dismicrobismelor.

Sensibilitatea microorganismelor la un anumit antibiotic se exprima prin concentrate

minima inhibitorie (CMI) sau concentratia minima bactericida (CMB) stabilite ,,in vitro".

Actiunea antimicrobiana poate fi de tip bactericid sau bacteriostatic. Substantele

bactericide produc distrugerea germenilor si sunt indicate in infectii grave sau cand

mecanismele naturale de aparare ale organismului sunt reduse (nou-nascuti, batrani) sau

deprimate prin radioterapie. corticoterapie, citotoxice.

Principalele antibiotice bactericide sunt penicilinele, cefalosporinele aminoglicozidele,

Rifampicina, polimixinele, iar cele mai importante ab. bacteriostatice sunt Tetraciclina,

Cloramfenicolul, Eritromicina, sulfa-midele.

Efectul bactericid sau bacteriostatic depinde de antibiotic, de concentratia sa la locul

infectiei, de felul infectiei s.i de tipul de germene. Administrate in doza mica, in infectii cu

germeni putin sensibili, anti-bioticele bactericide pot produce doar bacteriostaza, si invers, in

situatii favorabile, un antibiotic bacteriostatic poate realiza efecte bactericide (de exemplu

cand se concentreaza in urina).

Antibioticele si chimioterapicele actioneaza asupra germenilor prin diferite

mecanisme.

Penicilinele si cefalosporinele actioneaza impiedicand sinteza peretelui bacterian, de

aceea ele nu sunt active decat asupra germenilor in faza de multiplicare, cand celulele fiice

rezultate din diviziune isi smtetizeaza din nou perete.

Polimixinele actioneaza la nivelul membranei citoplasmatice a celulelor bacteriene

producand modificari structurale grave. Alte anti-biotice - Aminoglicozidele, Eritromicina,

Tetraciclina, Cloramfenicolul - impiedica prin diferite mecanisme sinteza proteica bacteriana,

fiind astfel active atat in faza de multiplicare cat si in cea de repaus a germenilor.

10

Rezistenta este insensibilitatea germenilor la un anumit antibiotic. Ea poate fi naturala,

sau dobandita de germeni care au fost initial sensibili, dar si-au pierdut aceasta caracteristica

dupa un numar de contacte cu antibioticul.

Ea este favorizata de concentratii scazute de antibiotic si de trata-mente de scurta

durata (de proba).

Rezistenta se datoreste elaborarii de catre germeni a unor enzime – ca penicilina- care

inactiveaza antibioticul, sau alterarii permeabilitatii peretelu imicrobian fata de antibiotice.

Rezistenta microbiana reprezinta cea mai importanta problema ridicata de utilizarea

antibioticelor. Rezolvarea ei prin inmultirea numarului de antibiotice si introducerea in

terapeutica a unor compusi noi nu reprezinta decat o solutie temporara, deoarece

microorganismele rezistente la un antibiotic sunt de regula rezistente la toate substantele

inrudite chimic cu acesta.

Pentru prevenirea instalarii rezistentei se recomanda prescrierea antibioticelor (AB) si

chimioterapicelor (CT) numai cu indicatii precise, si alegerea lor pe baza antibiogramei. De

asemenea, este indicata evitarea acelor AB la care rezistenta se instaleaza repede. Modul de

administrare si posologia folosita joaca un rol foarte important. Se recomanda folosirea unor

doze de atac mari care sa realizeze niveluri eficiente in focarul infectios; dozele de mtretinere

trebuie sa fie suficient de mari si administrate la intervale de timp in functie de parametrii

farmacocinetici ai respectivei substante, pentru a asigura mentinerea unor niveluri superioare

CMI la locul infectiei.

Cu toata toxicitatea lor redusa fata de organismul gazda, numarul mare de tratamente cu

AB face ca si incidenta efectelor adverse sa fie crescuta in comparatie cu alte medicamente.

Nomenclatura

Fiecare antibiotic are o denumire comuna internationala si o denumire comerciala care

se noteaza in paranteza.

Denumirea antibioticelor se face in functie de:

1.numele microorganismului producator – de la microorganismul penicillium rezulta

peniciline, de microorganismul streptomyces rezulta streptomicina

2.particularitatile de structura – de exemplu, tetraciclinele au in structura lor 4 cicluri  ;

cloramfenicolul contine ciclul fenil si clor.

1.2 CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR SI CHIMIOTERAPICELOR

11

Se cunosc astazi foarte multe antibiotice si de aceea o clasificare a lor este dificil de

efectuat. Cele mai uzuale criterii de clasificare sunt de natura fizico-chimica, chimica si

biologica.

- tinind cont de structura lor chimica, antibioticele pot fi clasificate in urmatoarele

grupe:

Cu structura beta-lactamica (peniciline, cefalospoiine);

Aminoglicozide (streptomicine, kanamicine, gentarnicine, neomicine, etc,);

Macrolide (eritromicina, spiramicina, etc.);

Polipeptide (polimixine, bacitracina);

Tetracicline;

Cloramfenicoli.

- functie de natura microorganismului producator sunt antibiotice produse de :

bacterii (Gramicidina, Bacitracina, Polimixinele etc.)

actinomicete ( Streptomicina, Neomicina, Kanamicina etc.)

fungii ( Penicilina, Grizeofulvina etc.)

- functie de structura chimica sunt compusi cu structura alifatica, aromatica,

heterociclica.

- functie de biogeneza pot fi produse derivate din aminoacizi (Penicilinele), din unitati

acetat (Grizeofulvina), din glucide (Streptomicina) etc.

- functie de actiunea farmacologica antibioticele se clasifica in antibacteriene,

antifungice, antivirotice, antituberculoase etc.

- polieterii

- alte antibiotice (amphotericin, anticancer (inclusiv bleomycin, daunorubicin,

doxorubicin, epirubicin, and mitomycin), blasticidin, clindamycin, cycloserine, flavomycin,

griseofulvina, novobiocin, nystatin, pimaricin, pleuromutilin, pyrrolnitrin, rifampicina,

spectinomycina, vancomycin, viomycin si virginiamycin) se produc in cantitate de 1-2 kt/an.

Chimioterapicele se clasiflca in :

sulfamide antibacteriene

diaminopinimidine (timetoprin)

chinolane

derivati de nitrofuran

derivati de chiholin

derivati de imidazol

derivati de formaldehida

12

alte structuri ( acid mandelic, terizidane, mesalazina)

1.3 ALEGEREA TRATAMENTULUI CU ANTIBIOTICE

Pentru aplicarea corecta a tratamentului cu antibiotice trebuie sa se tina seama de trei

factori: antibioticele, boala (si agentul patogen), particularitatile clinice ale bolnavului.

Pentru fiecare antibiotic, este necesar sa se cunoasca urmatoarele date: modul de

actiune; absorbtia pe diferitele cai de administrare; nivelul, care poate fi realizat in singe sau

in tesuturi si, mai ales, la locul conflictului dintre agentul patogen si organism; pe ce cale si

sub ce forma se elimina; posologia si reactiile adverse.

In ceea ce priveste boala si agentul patogen, trebuie sa fie asigurat (in primul rind)

diagnosticul corect si complet: etiologie, forma clinica, complicatii, reactivitatea

organismului.

Uneori, nu este necesara izolarea agentului etiologic, el subintelegindu-se din

diagnosticul de boala (de exp.: scarlatina, lues). De cele mai multe ori, agentul etiologic

trebuie izolat si identificat. Din aceasta cauza, toate eforturile vor fi indreptate in acest sens,

dupa ce se asigura bolnavului tratamentul de urgenta, simptomatic sau patogenic si se iau

masuri pentru a impiedica raspindirea infectiei.

Diagnosticul etiologic poate fi elucidat, in parte, prin examenele macroscopice si

microscopice ale produselor patologice (urina, bila, lichid cefalorahidian, sputa, secretii,

exudate purulente), completate de culturi: hemocultura, urocultura, bilicultura, cultura din

lichidul cefalorahidian si alte produse patologice.

Examenele paraclinice (radiologice, punctii) sau de specialitate (O.R.L., ginecologic)

ajuta, in unele cazuri, la stabilirea diagnosticului. Trebuie sa existe siguranta ca agentul

etiologic izolat este germenul responsabil de boala sau, in cazul infectiilor mixte, ca este

germenul reprezentativ.

Dupa ce germenul a fost izolat, este necesar sa i se stabileasca sensibilitatea la

antibiotice (antibiograma). Unii agenti patogeni (de ex.: bacil tific, streptococ betahemolitic,

pneumococ), au o sensibilitatea constanta la antibiotice, in timp ce sensibilitatea altor germeni

este variabila, motiv pentru care aceasta trebuie cercetata prin efectuarea antibiogramei.

In ceea ce priveste bolnavul, trebuie sa se cunoasca: diagnosticul de boala si

diagnosticul etiologic, localizarea infectiei, severitatea bolii si a complicatiilor existente,

13

gradul de afectare a functiilor vitale (respiratie, circulatie, starea rinichilor), bolile asociate

(diabet, nefropatii, cardiopatii, hemopatii, hepatopatii), tratamentele urmate (antibiotice,

hormoni glucocorticoizi, imunosupresive), eventualele sensibilizari, comportamentul

bolnavului fata de infectii si fata de antibiotice.

In vederea instituirii tratamentului cu antibiotice, trebuie sa se analizeze in primul rind,

necesitatea acestui tratament, alegindu-se de preferinta antibioticul mai putin toxic, cel mai

activ (eventual bactericid) si cu spectrul cel mai restrins.

Dozele vor fi totdeauna cele eficace (sau minimum eficace). Uneori, tratamentul se

incepe cu doze mai mici, pentru testarea tolerantei sau pentru evitarea unor fenomene de tip

Herxheimer. Cu dozele respective, trebuie sa se obtina in singe si, mai ales la locul infectiei,

niveluri de antibiotic mai mari decit concentratia minima inhibitorie a antibioticului respectiv

fata de germenul in cauza.

Raportul dintre nivelul de antibiotic (concentratia activa) si concentratia minima

inhibitorie este denumit nivel de eficienta inhibitorie. Cu cit nivelul de eficienta inhibitorie

este mai mare cu dozele obisnuite, cu atit infectia va fi mai bine stapinita.

Calea de administrare a antibioticelor va fi aleasa in functie de localizarea infectiei, de

proprietatile antibioticului si de cooperarea bolnavului. Pentru toate infectiile, este de preferat

calea orala, pentru antibioticele care se resorb bine digestiv si cind aceasta cale este

accesibila. Antibioticele neresorbabile se administreaza pe cale orala, dar numai pentru

tratamentul unor infectii intestinale.

Calea intramusculara se foloseste atunci cind calea orala nu este accesibila sau cind

antibioticul nu poate fi administrat pe aceasta cale.

Se recurge la calea intravenoasa, atunci cind antibioticul nu poate fi administrat pe alta cale

sau cind este nevoie sa se obtina intr-un timp scurt, niveluri inalte de antibiotic.

Ritmul de administrare este stabilit in functie de particularitatile antibioticului si, in

primul rind, de timpul de injumatatire. Cu cit timpul de injumatatire este mai mic, cu atit

adimistrarile trebuie sa fie mai dese (de ex.: penicilina); cu cit el este mai mare, cu atit

administrarile se fac mai rar (de ex.: doxiciclina).

Durata tratamentului este in functie de boala si de bolnav. In general, un tratament cu

antibiotice este continuat pina la terminarea infectiei sau pina cind organismul, cu mijloacele

lui de aparare, devine capabil sa inlature infectia. In infectiile acute, se recomanda de obicei

un tratament scurt (de ex.: dizenterie, gonoree). In infectiile cronice (de ex.: tuberculoza)

tratamentul este de lunga durata. Dupa instituire, tratamentul cu antibiotice trebuie controlat,

in vederea aprecierii eficacitatii sau ineficacitatii lui. Eficacitatea tratamentului cu antibiotice

14

se apreciaza dupa urmatoarele date: date clinice (ameliorarea starii generale, scaderea febrei,

diminuarea fenomenelor morbide), date paraclinice (de ex.: ameliorarea sau remiterea

aspectului radiologic al organului afectat de infectie), date de laborator (scaderea leucocitozei

sau vitezei de sedimentare a hematiilor, normalizarea urinii, negativarea culturilor) etc.

Tratamentul trebuie intrerupt, in situatia in care se dovedeste ineficient sau nociv sau cind

reactiile adverse intrec avantajele tratamentului.

1.4 INDICATII, CONTRAINDICATII SI REACTII ADVERSE ALE

ANTIBIOTICELOR SI CHIMIOTERAPICELOR

Observatie – nici un medicament nu este lipsit de efecte adverse este valabila si la CT si

la antibiotice. De aceea in toate cazurile trebuie sa se faca un bilant intre beneficiul

terapeutic si riscul efectelor adverse. Cea mai mare parte din acestea sunt alergice si toxice si

se manifesta la nivelul tubului digestiv, ficatului, rinichilor, sistemului nervos si singelui.

Singerarile imputabile antibioticelor si CT pot avea 3 cauze:

interferenta cu vitamina K (cloramfenicol, tetracicline, neomicina) mai ales la bolnavi

subalimentati sau cu alimentatie parenterala.

influenta asupra plachetelor (cloramfenicol, carboxipeniciline);

interactiunea cu anticoagulante orale (metronidazol). In insuficienta renala daca nu se

ajusteaza dozele, incidenta efectelor adverse este crescuta.

Se pot inregistra efecte oto- si nefrotoxine cu aminoglicozide si vancomicina; efecte

nemotoxice cu benzilpenicilina (doze mari), polixina E, nitroferani, nefrotoxicitate cu

sulfamide, tetracicline, estolat de eritromicina, oleandomicina, efecte toxice hematice cu

cloramfenicol, sulfamide.

In unele infectii acute si cronice pentru alegerea antibioticelor sau CT este utila, uneori

obligatorie efectuarea identificarii agentului patogen prin cultura si/sau testarea sensibilitatii.

In unele infectii acute cu evolutie grava (meningite, septicemii, pneumonie) adesea nu se

poate astepta rezultatul testarilor de laborator. In aceste cazuri antibioterapia se institue pe

baza citorva indicatii:date furnizate de incercare de identificare a agentului patogen sau de

colorarea gram efectuata de sputa, urina, exudat din plagi, tabloul clinic; cunoasterea privind

sensibilizarea la antibiotice sau CT a agentilor patogeni curent intilniti in mediul unde a

aparut infectia respectiva; date de literatura privind frecventa localizarii infectiilor acute

15

produse de diferiti agenti (de prima alegere). In cazurile care nu beneficiaza de astfel de

medicamente sau care nu le suporta, se recurge la medicamente de inlocuire(alternative).

In prescrierea unui tratament antimicrobian se va face alegerea intre substante bactericide

si cele bacteriostatice.

Bactericidele se indica in:

Infectii cu evolutie subacuta, cind mecanismele de aparare fiziologice nu au timpul

necesar intrarii in actiune; si patologica a bolnavului tratat. In cazul administrarii intravenoase

a antibioticelor in infectii obisnuite sau in perfuzii, se va acorda atentie deosebita

incompatibilitatilor care pot aparea la asocierea in aceeasi seringa sau in flaconul de perfuzie,

cu alte medicamente.

In stabilirea duratei tratamentului cu substante antimicrobiene trebuie avut in vedere ca

tratamentele prea scurte pot fi urmate de reluarea infectiei, iar cele prea lungi pot determina

reactii adverse, suprainfectii, dezvoltarea rezistentei agentului patogen. Iprincipiu, tratamentul

trebuie sa dureze pina la disparitia semnelor infectiei pentru citeva zile.

In perioda de lactatie se vor evita tetraciclinele, streptomicina, ciclosenina, trimetroprim,

pirimetomia, metroniclozol.

La nou nascuti si prematuri se recomanda in mod curent: bezilpenicilina,

fenoximetilpenicilina, oxacilina, ampicilina, carbenicilina, cefalosporine, eritromicina,

lincomicina, clindonicima. Cu precautii si numai in indicatii deosebite, se mai recomanda

bezilpenicilina, gentamicina, kanamicina, nistatima, polimikinele, streptomicina. La nou-

nascuti si prematurisunt contraindicate: izoniazida, ac.nalidixic, novobiocina, PAS, sulfamide.

In unele infectii grave se pot recurge la asocieri se pot recurge la asocieri de AB si CT

pentru a realiza largirea spectrului de activitate(infectii mixte) intirzierea instalarii rezistentei,

potentarea efectelor antimicrobiene. Pentru asigurarea eficientei asocierilor, dozele vor fi

aceleasi ca si in cazul monoterapiei, se aleg substante cu acelasi paticularitati farmacocinetice,

se lupta substante care prezinta rezisteta incrucisata.

Substantele din grupele 1, 2, 4 asociate intre ele nu dezvolta antagonism. Asocierea AB

din grupul 1 cu grupurile 1, 2, 4 produce rar antagonism. De obicei predomina sustanta

bactericida asocierea AB, din grupul 2 cu grupul 3, determina dominanta actinii bactericide

este posibil in antagonism. Asocierea grupului 3 cu 4 determina rar antagonism.

Pentru practica farmaceutica pot fi utile unele asocieri de antibiotice recomandate de

Long.

In antibioterapia locala se folosesc substante care se prescriu rar sau nu se administreaza

de loc pe cale orala sau parentala, au capacitate alergizanta redusa, sunt bine suportate de

16

tesuturi, actioneaza bactericid, dezvolta rar rezistenta, au spectru de actiune cit mai larg, nu se

absorb in circulatia generala, sunt stabilite pe plagi. Se prescrie curent bacitracina, asociata de

obicei cu neomicina si polimixina, tiotricina, pritinomicina.

Antibioterapia locala se recomanda in:

infectii cutanate superficiale, dermatoze infectiose, piodermite, rani infectate, arsuri.

ca aerosoli in infectiile bacteriene ale cailor respiratotii superiore, bronsite.

inhalatii locale, spalatura prin derm in asteomielita, spalatura continua a vezicii prin

catete.

Utilizarea profilactica AB si CT este mult mai putin recomandabila pe criterii stiitifice in

comparatie cu cea curativa.

In prescrierea AB si CT ca profilactice trebuie respectate anumite pricipii ca:

profilaxia trebuie sa vizeze un singur agent patogen resposabil de producerea unei

infectii bine definite.

se folosesc antimicrobiene cu spectru cit mai limitat, activ conta agentului patogen

incriminat. Se evita AB cu spectru larg si se prescriu asocieri in cauri foarte grave.

profilaxia cu AB vizeaza de obicei agenti patogeni la care rezistenta se instaleaza lent

sau deloc.

administrarea profilactica a AB de regula se face pentru scurt timp, dar poate fi de mai

lunga durata numai la bolnavi cu reumatism poliarticular acut, in cazul tuberculozei si

al maladiei

profilaxia se efectueaza individualizat.

la bolnavi cu viroze respiratorie , administrarea profilactica a AB si CT se va face

numai in situatii bine definite (sugari , varstnici ,cardiaci, pulmonari cronici, cirotici,

diabetici).

profilaxia cu AB nu se practica in cursulanticoterapiei de scurta durata sau cu doze

mici, echivalente secretiei fiziologice.

in chirurgie , profilaxia cu AB nu se foloseste in interventiile aseptice. Este indicata

numai in cazurile grave , cand nu se poate face un drenaj bun , in interventii septice.

profilaxia cu AB si CT nu exclude si nu mlocuieste masurile de asepsie si antisepsie

nu previne infectiile intraspitalicesti. Pentru activitatea practica pe langa respectarea

principiilor de mai sus sunt utile in cutiile din tabelele 11 si 12 , reproduse dupa

Angelescu ( 1976 referitoare la infectiile specifice si nespecifice).

AB sunt recomandate frecvent, in scop profilactic in diferite vamuri chirurgiale pentru

prevenirea infectiei plagii operatorii si a bacteriemiei. Exista unele indicatii chiar in chirurgia

17

" curata" de ex. in chirurgia cardiovasculara si in ortopedie. Alte indicatii cuprind interventiile

pe tesuturi ' contaminate" de ex.: pe intestin, aparatul biliar, histerectomia vaginala. Al treilea

grup de indicatii il constituie interventiile in conditiile deosebite, de ex:. rupturi de viscere,

plagi traumatic e. Timpul optim de incepere a administrarii profilactice a AB este cu 1 / 2 1

ora inainte de operatic, pentru a se realiza concentratn active tisulare in timpul interventiei. In

cele mai multe cazuri se considera suficienta, administrarea profilactica pentru durata de 24

ore ( 2-3 prize). In chirurgia cardiovasculara AB pot cotribui la diminuarea riscului

endocarditei cu stafilococus aureua, staphilococusepidermidis in cazul implantarii de valve.

Se foloseste oxacilina 1 g la 4 ore sau cefalosporina 14 i.m ambele la 24 ore. Pentra

profilaxia endocarditei cu bacili gram negativi se foloseste gentamicina 1,5 mg /hg i .m , la 8

ore. In chirurgia vasculara se foloseste o cefalisporina.

Greselile in antibioterapie pot fi privite din trei puncte de vedere bacteriologic ,,clinic"

farmacologic:

din punct de vedere bacteriologic pot exista greseli in recoltarea

materialelorpentruanalize, efectuarea de examene incomplete, aparitia rezistentei

agentilor patogeni , aparitia de forme persistente, modificarea infectiei, suprainfectiei,

infectie virotica;

din punct de vedere clinic se pot semnala greseli de diagnostic existenta de focare

infectioase inchise (ex. abces) prezenta unei insuficiente circulatorii ( ex . colaps ),

scaderea capacitatii de aparare, aparitia de efecte secundare, toxemie , reactii hipergice

obstacole pe cai excretoare prezenta de corpi straini (calculi), sechestredeverse, alte

particularitati ( prematur, nou - nascut, varstnic, sarcina, tulburari metabolice cronice,

tulburari sanguine, hepatice). Plagile trebuie tratate riguros. Colectiile purulente

trebuie evacuate chirurgical AB si CT nu pot produce sterilizarea sechestrelor osoase

si a calculilor biliari infectati. Obstacolele pe caile de evacuare fiziologice trebuie

indepartate chirurgical.

din punct de vedere farmacologic pot interveni indicatii gresite in alegerea AB

nepotrivite , dozarea insuficienta sau exagerata, tratament tardiv durata scurta

de administrare, ignorarea particularitatilor farmacocimetice ale AB ales, asocieri cu

efecte antagoniste, aparitia de efecte adverse, depasirea termenului de valabilitate

pentru AB recomandate forme farmaceutice, preparate gresit.

Greselile mentionate pot fi evitate eel putin partial daca se tine seama de cele 7 sapte

pacate capitale in grafica antibioterapici: lipsa diagnosticului clinic nefolosirea sau

interceptarea gresita a datelor de laborator nejustificate, alegerea gresita a antibioticului nu a

18

asocierilor, greseli in conducerea tratamentului, utilizarea abuziva a AB in scop profilactic,

greseli in tehnica de administrare.

In principiu, AB si CT se administreaza cu prudenta la bolnavii cu insuficienta hepatica

sau renali, la gravide, nou nascuti si prematuri.

La bolnavii cu insuficienta renala se va tine seama de cele trei grupe de AB si CT

preconizate de Long (1973):

AB care pot fi administrate in doze obisnuite sau putin reduse ca: penicilina,

cefalotina, doxicilina, minocilina, eritromicina, lincomicina, cloramfenicol.

AB pentru care se reduc dozele sau se maresc intervalele dintre prize ca:

streptomicina, kanamicina, gentamicina, cefaloridina,vancomicina, tetraciclina,

polimixina E, unele sulfamide.

AB care se elimina exclusiv prin urina s.i nu se administreaza in insuficienta renala:

nitroferanil, ac.nalidixic, polimixina B, sulfamide cu actiune acuta.

In insuficienta renala se prefera penicilina , cefaloxina, eritromicina, oxacilina, doxicilina,

minociclina. Unele AB sunt bine tolerate de cei cu ficatul normal dar pot produce efecte

toxice la doze mari si la persoane cu suficiente hepatice preexistente. Printre acestea sunt

tetraciclina i.u, griseofulvina, sulfamide, etionamida, pirozinamida, PAS. La bolnavii cu icter

nu se vor administra cloranfenicol, novobiocina, ac .nalidixic, sulfamide.

In insuficienta hepatica nu se administreaza: eritromicina, rifanpicina,

triacetiloleandomicina, lincomicina. In general este contraindicata asocierea AB si CT care

produc aceleasi tipuri de efecte aduse pentru a evita potentarea lor.

Exemple clasice furnizeaza asocierea aminoglucozelor intre ele si asocierea diferitelor

substante nefratoxice (aminoglicozide, peniciline in doze mari,cefalosporine). Aceste asocieri

sunt mai periculoase indeosebi la varstnici, in insuficiente renala latenta, nefroscleroza, in

insuficienta cardiaca congestiva, la cei cu leziuni renale in septicemii bacteriene sau micotice.

La aparitia lor se opreste medicatia initiala si se inlocuiete cu alte substante active.

Efectele adverse legate de utilizarea agentilor antimicrobieni pot fi impartite in patru

categorii: reactii alergice, toxice, idiosincrazice si tulburari de ordin biologic, dupa cum

urmeaza:

1. Reactiile alergice comune pentru majoritatea AB (mai frecvente pentru peniciline) sunt

favorizate de contactul repetat, prelungit, cu concentratii mari, pe suprafete intinse, ca si de

terenul alergic. Sunt de obicei fncrucisate in cadrul aceluiasi grup de substante.

Manifestarile clinice imbraca forme diferite, de la simple eruptii cutanate pana la soc

anafilactic.

19

2. Reactiile toxice intereseaza de regula numai un organ sau tesut: aminoglicozidele

sunt oto- si nefrotoxice, Tetraciclina s.i Eritromicina sunt hepatotoxice, Cloramfenicolul este

toxic pentru maduva hematopoietica etc.

3. Unele efecte adverse se datoresc unor enzimopatii genetice: astfel, sulfamidele pot

produce hemoliza acuta la pacientii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G6PDH) iar

dozele uzuale de Izoniazida determina polinevrita la acetilatorii lenti.

4. Reactiile adverse de ordin biologic depind de actiunea antimicrobiana si rezulta fie

printr-o distrugere masiva de germeni, fie prin modificarea sensibilitatii germenilor la AB, fie

prin perturbarea echilibrului biologic al germenilor din organism.

Reactiile de exacerbare apar de obicei in cursul tratamentului sifilisului cu Penicilina

sau al febrei tifoide cu Cloramfenicol si se datoresc distrugerii masive de germeni cu

eliberarea de endotoxine microbiene care pot produce agravari ale simptomatologiei bolii.

Modificarea sensibilitatii germenilor la AB, adica aparitia rezistentei microbiene,

reprezinta principalul dezavantaj al antibioterapiei.

Fenomenele de dismicrobism apar in urma selectarii, sub influenta antibioticului, a

membrilor rezistenti ai florei microbiene, care pot fi sau pot deveni patogeni, producand

suprainfectii, uneori foarte grave (septicemii cu Candida, stafilococii grave etc.). Aceste

fenomene de dismicrobism sunt mai frecvente dupa antibioticele cu spectrul larg ca

Tetraciclina, Cloramfenicolul si dupa tratamente prelungite, la copiii mici si la batrani.

Pentru a face un tratament corect si cat mai eficient trebuie sa se tina seama de

caracteristicile farmacocinetice ale agentilor antimicrobieni.

Un agent antimicrobian, pentru a fi eficient, trebuie sa realizeze concentratii active la

locul de actiune care sa se mentina un timp suficient ca sa intoxice microorganismele.

Obtinerea unei concentratii adecvate in tesuturi depinde de mai multi factori: absorbtia

din tubul digestiv sau de la locul injectarii, marimea moleculei, gradul de liposolubilitate,

legarea de albuminele plasmatice, nivelul seric, timpul de injumatatire, prezenta sau absenta

inflamatiei. Interferentele cu alte medicamente in procesele de legare proteica sau de epurare

pot influenta atat intensitatea efecrului terapeutic cat si unele efecte adverse.

Insuficienta renala si insuficienta hepatica ridica probleme deosebite in utilizarea unor

AB si CT. Cele care se elimina renal vor avea tendinta sa se acumuleze la bolnavii cu

insuficienta renala, producand efecte toxice, ceea ce impune evitarea lor sau utilizarea lor cu

prudenta, in doze reduse si la intervale mai man de timp, in functie de gradul insuficientei

renale.

20

Prudenta este cu atat mai necesara cu cat unele din aceste AB (Streptomicina, Kanamicina,

Gentamicina), au un potential nefrotoxic propriu.

In cazul insuficientei hepatice la copiii mici, nou-nascuti si mai ales la prematuri la

care exista o imaturitate functionala hepatica, trebuie evitate Cloramfenicolul care se

metabolizeaza hepatic si Eritromicina sau Rifampicina care se elimina in proportie mare prin

bila.

In timpul sarcinii nu se administreaza AB din grupa aminoglicozidelor, Cloramfenicol,

Tetraciclina, polimixine, datorita posibilitatii producerii unor accidente la fat.

Aplicarea topica a AB trebuie limitata cat mai mult, datorita riscului mare de

sensibilitate sau de dezvoltare a unor tulpini rezistente. Se folosesc de obicei substante care nu

se administreaza pe cale generala datorita toxicitatii prea mari, cum sunt Neomicina,

Bacitracina, Polimixina B.

Profilaxia prin AB are indicatii restranse si riscuri multe (sensibilizare, rezistenta,

suprainfectii). Administrarea AB este necesara pentru profilaxia reumatismului articular acut,

a endocarditei bacteriene, ca si inaintea interventiilor ginecologice sau colorectale.

Asocierile de AB sunt indicate in infectiile grave cu germeni neidentificati si in

tratamentul TBC pentru a preveni instalarea rezistentei.

Pentru ca asocierile de AB sa fie eficiente, trebuie realizate mai multe conditii:

utilizarea unor doze egale cu cele din monoterapie;

alegerea unor AB cu particularitati farmacocinetice asemanatoare, care sa realizeze

concentratii active la nivelul organului afectat;

rezistenta sa nu fie incrucisata intre cele doua substante; sa nu aiba efecte adverse

asemanatoare care sa se sumeze;

mecanismul de actiune sa nu conditioneze aparitia unor efecte antagonice (de ex.

asocierea Penicilinei, activa numai in faza de multiplicare a germenilor, cu

Tetraciclina, care este un AB bacteriostatic, va duce la anularea efectului Penicilinei).

Principalele greseli si cauze de insucces in antibioterapie se rezuma in felul urmator:

utilizarea in tratamentul unor infectii virale necomplicate; alegerea unui AB ineficient sau

administrarea unor doze prea mici sau prea mari; utilizarea unor AB la care s-a instalat

rezistenta microbiana; utilizarea AB in prezenta unor efecte adverse serioase toxice sau

alergice; utilizarea unor asocieri gresite si administrarea AB in situatii in care interventiile

chirurgicale ar reprezenta indicatia corecta (ex. drenajul infectiilor localizate).

Clasificarea principalelor AB antimicrobiene se face in functie de structura lor chimica.

Se disting urmatoarele grupuri:

21

beta-lactamine (peniciline s.i cefalosporine);

macrolide (Eritromicina);

aminoglicozide (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Neomicina s.a.);

polipeptide (polimixine);

tetracicline;

fenicoli (Cloramfenicolul).

2. ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

Sunt un grup de substante de natura organica care rezulta din metabolismul celulelor

sau pot fi obtinute prin sinteza si semisinteza care in concentratii foarte mici au proprietati de

a opri dezvoltarea si chiar de a distruge unele organisme.

Aceasta definitie nu este unanim admisa si este considerata provizorie restrangand

natura termenului de AB la substanta capabila sa distruga segmentul patogen, sa inhibe

cresterea de celule vii sau obtinute prin sinteza (cloramfenicol).

Ele nu sunt incluse in definitie chiar daca sunt obtinute prin sinteza pentru ca sunt

produse de celule vii:

22

Antibiotice-antibioza = imposibilitatea existentei si dezvoltarii simultane s.i asociate a

doua sau mai multor organisme in aceleasi conditii.

Unele organisme, pot secreta substante toxice pentru altele (antibiotice)AB au fost

descoperite de Alexandru - Fleming care este considerat parintele erei antibioticelor.

Se pot dasifica dupa doua criterii :

dupa structura

dupa activitate

* Dupa structura sunt:

1. In functie de elementele constitutive

AB care contin COH

AB care contin C, O, H, N

AB care contin C, O, H, N si alte elemente

2. In functie de structura de baza :

AB cu structura aciclica

AB cu structura ciclina

AB cu structura cromatica

AB cu structura heterociclica

AB cu structura dinamica

AB cu structura peptifica

AB cu structura neelucidate

*Dupa activitate sunt:

AB cu spectru larg

AB cu spectru specific

AB cu spectru relativ larg

In 1929 Alexandru Fleming a observat pe o placa continand medii de cultura

insamantate cu stafilococi, contaminand accidental la mucegai, ca in jurul coloniilor de

mucegai, coloniile de stafilococ au fost legate. Fleming a presupus ca aceasta este urmarea

unei substante produse de colonia de mucegai. Izolat si cultivat acest mucegai la identificat

ulterior ca fiind o tulpina de penicillinum notatum si a pus in evidenta faptul ca lichidul de

cultura are efect antibacterian fata de o mare varietate de bacili gram pozitivi. Utilizarea ei a

fost mai tarzie in 1941.

23

S-a constatat ca si alte specii de penicillinum sunt producatoare de penicilina:

-cultura de penicillinum citogenum

-cultura de oenicillinum citozozeum

-culturi de penicillinum rubrum

Precum si alte specii de Aspercillinus :

-Aspetgillius gigantes

-Aspergillius gloucus

Structura lor a fost pusa in evidenta in 1945 cu ajutorul cristalografiei cu raze X.

OBTINEREA ANTIBIOTICELOR BETA-LACTAMICE

Se obtin pe trei cai:

- biosinteza

- semisinteza

- sinteza

OBTINEREA PRIN BIOSINTEZA

Tehnologia obtinerii Penicilinei G, comuna in mare parte tuturor antibioticelor de

biosinteza, cuprinde urmatoarele faze:

Pregatire mediilor de cultura si sterilizarea lor

Fermentatia biochimica

Filtrarea solutiilor nutritive

Separarea si purificarea penicilinelor

Pregatirea si sterilizarea mediilor

Mediile de cultura utilizate pentru cresterea microorganismelor producatoare de

antibiotic trebuie sa contina hidrati de carbon, saruri minerale, surse de azot organic si

anorganic, precursori si apa, toate intr-o proportie bine echilibrata, conform reactiei

Deoarece sterilizarea mediului de cultura se face cu abur direct, cantitatea de apa ce se

adauga la prepararea mediului este mai mica cu o cantitate egala cu cea a aburului ce

condenseaza in timpul sterilizarii.

Pregatirea mediilor de cultura se face in aparate destinate acestui scop, prevazute cu

agitatoare, conducte pentru apa, serpentine de incalzire respective de racire. In aceste aparate

se introduce apa, se incalzeste la 50-60ºC, apoi se adauga extractul de porumb –principala

sursa de aminoacizi, si se fierbe timp de 30-60 min. Dupa aceasta, solutia se raceste la 50-

60ºC si se adauga restul componentilor mediului in urmatoarea ordine: CaCO3, NH4NO3,

24

Na2SO4, MgSO4, MnSO4, KH2PO4, ZnSO4, lactoza si glucoza. Uneori glucoza si lactoza se

dizolva si se sterilizeaza separate, pentru a se evita formarea bazelor Schiff, prin reactia

gruparilor carbonil din zaharuri cu gruparea aminica din aminoacizi.

Mediul astfel preparat se sterilizeaza direct in fermentator sau in instalatia de

sterilizare formate din coloana de sterilizare, mentinator si racitor prin incalzire la 124-126ºC,

mentinerea la aceasta temperatura 10-12 min. si apoi racire la 60-65ºC, temperatura la care

mediul steril este trimis in fermentatorul intermediar si cel de regim. Procesul de sterilizare a

mediului de cultura are o importanta deosebita deoarece fermentatia fiind aseptica, se impune

distrugerea totala a oricaror forme vegetative de mocroorganisme, de fapt necesita

temperature mai ridicate deoarece formele vegetative au rezistenta termica mai mare. Dar

cresterea temperaturii declanseaza reactii de degradare a componentilor mediului de cultura,

generand inhibatori ai procesului de biosinteza.

Cum degradarea mediului este favorizata mai mult de factorul timp, iar sterilizarea de

factorul temperatura, solutia optima se obtine prin conducerea procesului de sterilizare la

temperatura mai ridicate la un timp mai scurt. Pentru aceasta se recomanda utilizarea unor

instalatii care sa lucreze la temperature de 140-145ºC si care necesita un timp de sterilizare de

cateva secunde.

Pentru a evita supraincalzirile si degradarea mediului, procesul de sterilizare este

condus cu calculator analogic.

Fermentatia biochimica. Este etapa urmatoare in fluxul tehnologic ce se realizeaza in

trei etape:

fermentatia in inoculator

fermentatia in intermediar

fermentatia in regim, care corespund anumitor studii de dezvoltare a

microorganismelor.

Astfel, in inoculator se realizeaza aclimatizarea microorganismelor la noile conditii de

dezvoltare, in intermediar are loc acumularea de masa celulara, iar in regim se desavarseste

procesul de crestere a masei celulare si de elaborare a penicilinei. Aceasta etapa este putin

ideala deoarece elaborarea de penicilina incepe din intermediar, ca rezultat al distributiei

varstelor microorganismelor. Eficacitatea procesului este determinat de urmatorii factori:

~conformatia genetica a tulpinii producatoare de penicilina;

~folosirea unui echilibru rational intre componentii mediului de cultura;

~dozarea corecta a raportului dintre glucoza si lactoza;

~dozarea corecta a precursorului;

25

~asigurarea necesara de substante minerale;

~ asigurarea necesara de oxigen;

~mentinerea temperaturii si a pH-ului la valorile prescrise.

Din datele existente in literatura se poate coincide ca pH-ul afecteaza vitezele reactiilor

enzimatice, permeabilitatea membranelor celulare si gradul de ionizare a sarurilor; valoarea

optima a pH-ului este cuprinsa intre 6,4-7,0.

Compozitia mediului de cultura are un rol hotarator in procesul de biosinteza deoarece, in

dezvoltarea sa, microorganismele au nevoie de surse de hidrati de carbon, azot, substante

minerale si precursori. Biosinteza unei molecule asa de complexe, ca penicilina, necesita un

flux de energie din exterior; procesul de biosinteza a penicilinei fiind endoterm se poate

realiza numai daca se desfasoara simultan si procese de oxidare a hidrantilor de carbon care

constituie sursa principala de energie.

Prezenta substantelor minerale este vitala in procesul de crestere a masei celulare,

deoarece ele efectueaza direct permeabilitatea membranei celulare si echilibrul ionic si

activeaza sisteme enzimatice.

Procesul de biosinteza a penicilinei fiind aerob, alimentarea cu oxigen este unul din

factorii decisive, iar dizolvarea acestuia trebuie realizata cu o astfel de viteza, incat sa asigure

necesarul de oxigen pentru viteza maxima de crestere a masei celulare. Pentru intensificarea

procesului de dizolvare a oxigenului in lichidul de cultura, se recomanda barbotarea aerului si

agitarea mediului cu agitatoare mecanice care disperseaza bulele de aer si intensifica

transferul de masa.

Dirijarea procesului de biosinteza spre o anumita penicilina se face cu ajutorul unor

substante ce constituie catena laterala a penicilinelor si poarta numele de ‘precursori’. Pentru

Penicilina G se utilizeaza ca precursori fenilacetamina sau acidul fenaldic, iar pentru

Penicilina V acidul fenoxiacetic. Precursorii se adauga in portiuni, deoarece in concentratii

mai mari de 0.1-0.2% sunt toxici pentru microorganismul producator de penicilina.

Filtrarea solutiei rezultate la fermentatie urmareste separarea micelului prin filtrare pe

filtrul tambur de vid, iar solutia rezultata se raceste la 3-5°C, dupa care se depoziteaza in

rezervorul de asteptare, de unde este trimisa la extractii.

Separarea si purificarea penicilinelor.

Pentru realizarea extractiei penicilinelor din solutie apoasa au fost studiate diferite

tipuri de extractoare dintre care s-au detasat extractoarele centrifugale orizontale si cele

verticale.

26

Avantajele constructive si performante in extractie de extractoare orizontale au fost

factorii decisivi care au determinat alegerea acestora pentru activitatea industriala.

In aceste conditii echilibrul de baza la extractia penicilinei cu acetat de butil depinde

numai de temperatura si de pH.

Intr-un studiu mai recent se recomanda ca extractia penicilinei din solutie apoasa

rezulta de la fermentatie. In solutia apoasa, penicilina este extrasa in acetat de butil, iar

extractul organic se trateaza cu acetat de potasiu sau cu carbonat de potasiu. Penicilina sare

precipitata se filtreaza si se spala cu butanol si cloroform. Solventii se recircula iar penicilina

sare se dizolva in apa, se purifica cu carbune activ, dupa care se anhidrizeaza prin distilarea

apei sub forma de azeotrop cu butanol, la un vid 4-6 mm Hg. Produsul solid obtinut se

caracterizeaza prin puritate foarte mare si activitate biologica, conform normelor in

farmacopee.

Penicilina V se obtine prin aceleasi tehnologii ca si Penicilina G, diferentiate

nesimnificativ constand in faptul ca la fermentatie se utilizeaza ca precursori acid

fenoxiacetic, iar extractia se realizeaza in doua faze. Aceasta este posibil intrucat Penicilina V

de acid este foarte putin solubila in apa, astfel incat dupa reextractie in apa si acidulare cu acid

sulfuric diluat produsul precipita. Penicilina V separata se filtreaza, se purifica din solventi si

se usuca la 35-40°C, sub un vid de 100-200 bar.

2.1 PENICILINELE

Sunt un grup de AB bactericide produse de mai multe specii de mucegaiuri; cea mai

importanta este benzil-penicilina (Penicilina G). Toate celelalte peniciline sunt semisintetice,

obtinute prin substituirea diferitelor lanturi laterale pe nucleul penicilanic.

Desi fiecare din penicilinele de semisinteza prezinta unele avantaje, benzilpenicilina

ramane AB preferat pentru majoritatea infectiilor cu germeni sensibili.

Antibiotice bactericide, putin toxice si cu buna toleranta. Sunt antibiotice naturale

obtinute prin extractie sau prin semisinteza. Nucleul lor de baza este acidul 6-

aminopenicilanic, de care se leaga un radical diferit pt. fiecare tip de penicilina

27

Sunt un grup de AB bactericide produse de mai multe specii de mucegaiuri; cea mai

importanta este benzil-penicilina (Penicilina G). Toate celelalte peniciline sunt semisintetice,

obtinute prin substiruirea diferitelor lanturi laterale pe nucleul penicilanic.

Desi fiecare din penicilinele de semisinteza prezinta unele avantaje, benzilpenicilina

ramane AB preferat pentru majoritatea infectiilor cu germeni sensibili.

Dupa spectrul activitatii antibacteriene, penicilinele se clasifica in urmatoarele grupe:

Penicilina G, benzatin penicilina G (Moldamin), fenoximetil- penicilina (Penicilina V)

si alte peniciline cu spectra ingust;

Penicilinele rezistente la penicilinaza (Oxacilina, Cloxacilina s.a.) active fata de

stafilococi;

Peniciline cu spectra larg (Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina) active si pe bacilii

gram-negativi.

2.1.1 STRUCTURA GENERALA A PENICILINELOR

Penicilinile de biosinteza fac parte din categoria antibioticelor β-lactamice.

Penicilinele de biosinteza sunt substante chimice produse de diferite specii de

micoorganisme din clasa Penicillium si Aspergillus printre care: P. cryragenum, P. notatum,

A. niger.

Penicilinile contin in structura lor un sistem biciclic tiazolidin-β-lactatic si corespund

urmatoarei structuri generale:

S

CH3

R-CO-NH-CH CH C

NH3

O=C N C COOH

Structura generala a penicilinei

Din lichidul de cultura a microorganismelor producatoare de penicilina s-au separate si

identificat mai multe tipuri de peniciline care difera prin natura radicalului R.

In practica terapeutica a fost introdusa Penicilina G sub forma de sare de Na, K, saruri

cu amine, si Penicilina V sub forma de acid liber sau sare de Na si K.

28

Toate penicilinile sunt extrem de sensibile la atacul agentilor nucleofili, electrofili si

oxidanti, iar ca produse finale ale degradarii nucleofile si electrofile sunt penicilina si

fenilaldehidele, rezulta ca penicilinele au in structura lor ca parti componente penicilina cu β,

β-dimetilcisteina si acid penaldic.

CO2

R-CO-NH-CH-CHOR-CO-NH-CH2-CHO

COOH

Confirmarea acestei concluzii s-a facut prin sinteze partiale precum si prin realizarea

integrala a sintezei Penicilinei G si Peniciline V.

Randamentul total al procesului de obtinere a Penicilinei G fiind sub 1%, procesul are

numai importanta teoretica, confirmand structura chimica a penicilinelor.

O sinteza mai practica a fost realizata in 1957, de catre Sheehan si Henery-Logan, care

au obtinut Penicilina V conform reactiilor prezentate.

Studiile privind stabilirea structurii penicilinelor prin sinteza si de sinteza au stabilit ca

ciclul β-lactamic asigura activitatea antibacteriana, iar restul acil (R), din catena laterala poate

avea diverse structuri, fara a influienta hotarator activitatea produsului.

Penicilinele au o structura biciclica, tiazolidin-β-lactamica. Functie de radicalul amidic

se deosebesc diferitele tipuri, cei mai cunoscuti reprezentanti fiind Penicilina G (benzil-

penicilina), respectiv Penicilina V (fenoximetil-penicilina).

Penicilina G Penicilina V

Derivati ai penicilinei G

– datorita eliminarii rapide din organism a penicilinei G, mentinerea concentratiei

terapeutice in organism (de 0,03 U.l./ml) nu se poate realiza decat prin administrarea ritmica,

la intervale de timp. Acest lucru a impus obtinerea unor derivati ai penicilinei G cu remanenta

29

mare in organism, care asigura cu o singura doza o concentratie terapeutica utila pentru 7–14

zile. Produsele au fost denumite peniciline retard; – dintre acestea cele mai importante sunt:

PROCAINPENICILINA: seara Penicilinei G. cu procaina cristalizata cu 1 H2O

C6H5 CH2 C

O

NH

N

S

O

CH3

CH3

COO

COO CH2 CH2 NH (C2H5)2

NH2

OH2* *

BENZATIN PENICILINA (Moldamin), Pencilina G – sare cu N,N’ – dibenzil etilendiamina

C6H5 CH2 C

O

NH

N

S

O

CH3

CH3

COO2

H2N

CH2

C6H5

CH2 CH2 NH2

CH2

C6H5

+ +

*

CLEMIZOLPENICILINA (Megacilina) sare cu clemizolul - (1 p-clorbenzil) – 2

(pirodilmetil) – benzimidazol)

C6H5 CH2 C65

O

NH

N

S

O

CH3

CH3

COO

N

N

NH

CH2

CH2 C6H5

*

Penicilinele retard, fiind imiscibile (insolubile) in apa, se administreaza sub forma de

suspensii injectabile– acest lucru impune ca procedeul de cristalizare sa fie astfel dirijat incat

sa se obtina cristale foarte fine – cu dimensiuni cuprinse intre 5–150 µ, de preferinta 40–60µ.

La d > 150 µ se formeaza suspensii neinjectabile iar la d > 5 µ se formeaza solutii

foarte vascoase care nu pot fi trase in seringi.

Microcristalizarea se poate face cu jet de aer sub presiune prin agitarea energica, sau

recristalizarea din solventi la anumite temperaturi.

Procedeele de microcristalizare constituie secretul fabricarii penicilinelor retard.

30

2.1.2 PROPRIETATILE PENICILINELOR

Benzilpenicilina (Penicilina G)

Este o substanta cristalina, cu punct de topire 80ºC, solubila in apa si solventi organici,

avand trei atomi de carbon asimetrici (C3, C5, C7). Produsul este utilizat sub forma de saruri

de sodium (Na) sau potasiu (K), fiind active bacteriostatic si bactericid fata de bacilli si coci

gram-pozitivi.

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)

Este o substanta alba, utilizata sub forma de acid liber, avand punct de topire 118-

120ºC, insolubila in apa, solubil in solventi. In mediul bazic viteza de inactivare a Penicilinei

V este de 2.2 ori mai mare decat viteza de inactivare a Peniciliei G. Aceste date sunt luate in

consideratie atunci cand se trateaza problema separarii penicilinelor apoase obtinute de la

fermentatie.

Contin in structura lor cel putin o grupare carboxil ceea ce le confera caracter de acizi. Taria

acestor acizi variind fata de nucleii existenti pe nucleul penon.

2.1.3 PENICILINE DE SEMISINTEZA

Deoarece majoritatea penicilinelor de biosinteza sunt inactivate usor de penicilinaza,

au labilitate termica mare si nu actioneaza asupra microorganismelor gram-negative, s-a pus

problema obtinerii unor produse ce nu prezinta aceste dezavantaje. Penicilinele ideale ar

trebui sa prezinte:

– spectru antibacterian larg

– stabilitate in mediu acid

– stabilitate la penicilinaza.

Produse ideale nu s-au obtinut, dar dupa obtinerea ac. 6–aminopenicilanic (6 AP) au

fost obtinute peniciline de semisinteza, care satisfac doua din conditiile impuse. Numarul

mare de Peniciline de seminteza, cunoscute pana in prezent, a impus clasificarea lor care se

poate face:

a) dupa structura chimica

31

C96

C98

NH

O N

S

O

CH3

CH3

– metil monosubstituite

– metil disubstituite

– metil trisubstituite

– α, β - nesaturate

– aril, – heterociclic –, cicloalchilpeniciline

b) dupa rezistenta in mediu acid si la penicilinaza penicilinele de semisinteza se

clasifica in patru grupe:

– rezistente la acizi

– rezistente la penicilinaza

– rezistente la ac. si penicilinaza

– cu spectru larg

Caracteristicile principalelor peniciline de semisinteza

NH

N

S

O

CH3

CH3

R

tabel 2.2.1

Denumire Structura radicalului R Stabilitate la

pH

Rezistente la

penicilinaza

Activ. asupra germ.

gram negativi

32

Propicilinia

(Brocilin)

C6H5 O CH C=O

C2H5

+ + -

Ampicilina C6H5 O CH C=O

NH2

+ - +

Amoxicilina

(Amoxil)OH CH Co

NH2

+ - +

Oxacilina C24

C25

NO

C6H5

CH3

C=O + + -

Sulfocilin C6H5 O CH C=O-

SO3H

- + +

Fenxacilina

(Fenxapen)CC

NO CH3

C=O-

Cl

F

+ + -

Meticilina

O CH3

O CH3

C=O-

- + -

2.1.4 BENZILPENICILINA (PENICILINA G)

Desi este primul AB introdus in terapeutica, pastreaza si astazi, cu toate progresele

antibioterapiei, o importanta deosebita. Caracteristicile care confera Penicilinei G un loc

aparte intre AB sunt urmatoarele: actiune bactericida, spectru ingust, cuprinzand germenii

intalniti in infectiile curente, toxicitate redusa, permitand administrarea unor doze foarte mari.

Penicilina este AB de electie in infectiile provocate de pneumococi, meningococi,

streptococi, gonococi, ca s.i in tratamentul sifilisului, antra-xului, actinomicozei.

Rezistenta la penicilina se produce prin selectionarea unor mutant! care inactiveaza

AB secretand o enzima - penicilinaza - care desface inelul responsabil de activitatea

antimicrobiana. Rezistenta la penicilina se instaleaza lent, este foarte frecventa pentru

stafilococ si foarte rara -practic absenta - in cazul streptococului si al treponemei. Aparitia

33

rezis-tentei este favorizata de dozele scazute de AB si este de obicei incrucisata intre diferitele

peniciline.

Principalele efecte adverse sunt reactiile alergice si fenomenele de intoleranta locala

(dureri la locul injectarii).

Manifestarile alergice reprezinta principalul inconvenient al penicilinei. Datorita

utilizarii foarte largi, numarul sensibilizarilor este relativ mare (0,5-2%).

Sensibilizarea se poate produce ca urmare a contactului anterior fie cu molecula penicilinei,

fie cu produsi de degradare ai moleculei, inactivi din punct de vedere al efectului

antibacterian. Urmele de produsi de degradare ramase pe ace sau seringi pot contribui in mare

masura la producerea sensibilizarii. Pentru a reduce incidenta reactiilor alergice este necesar

ca preparatele industriale sa fie cat mai putin impurificate cu produsi de degradare, solutiile de

penicilina sa nu fie conservate mai mult de 24H, chiar la temperatura scazuta, iar pH-ul

solutiilor sa nu fie inferior valorii de 6,5. Manifestarile alergice sunt mai probabile in cazul

pacientilor cu teren predispus, antecedente alergice variate (astm, dermatite etc.), sau in cazul

utilizarii locale a diferitelor preparate din grupul penicilinelor.

Sensibilizarea se poate produce in urma unui contact survenit cu mult timp in urma

(luni, ani) sau in cursul tratamentului, de obicei dupa 1-2 saptamani de la debut.

Manifestarile alergice pot fi de tip imediat (minute, ore) sau tardive (cateva zile), pot fi usoare

(eruptii cutanate) sau grave (bronhospasm, colaps). Daca in cursul tratamentului cu penicilina

apare o urticarie, se recomanda intreruperea tratamentului, pentru ca exista riscul aparitiei

unor manifestari mult mai grave.

Manifestarile foarte grave - de tipul socului anafilactic - sunt rare, dar pot fi letale intr-

un procent de aproximativ 10% din cazuri. Sunt mai frecvente in cazul administrarii i.v. de

doze mari. In astfel de situatii este necesara instruirea unei terapii de urgenta cu adrenalina si

hemisuccinat de hidrocortizon.

Depistarea terenului alergic la penicilina este foarte dificila. Se pot folosi diferite teste

cutanate dar exista riscul declansarii, in afara reactiilor locale, a unor manifestari foarte grave

(bronhospasm, edem glotic, colaps) si a sensibilizarii.

La astmatici aceste teste sunt contraindicate.

Testele de laborator au avantajul ca nu sensibilizeaza si nu pot produce accidente, dar

sunt mai greu de executat. Pentru a preveni accidentele alergice, in afara de evitarea factorilor

alergizanti mentionati, se va face o atenta anamneza pentru depistarea unor eventuale

manifestari alergice anterioare.

34

Penicilina nu se administreaza oral deoarece este inactivata de pH-ul gastric acid si de

bacteriile intestinale.

Se administreaza obisnuit i.m., realizand niveluri active la 15-30 min. de la injectare.

Difuzeaza bine in tesuturi, mai putin in SNC, globii oculari, pleura, seroase. In caz de

inflamatie, difuziunea prin seroase este crescuta. In meningite realizeaza concentratii active in

lichidul cefalorahidian dupa injectarea i.m. sau i.v.; strabate usor placenta. Se elimina renal

sub forma activa.

Eliminarea rapida necesita administrarea la intervale scurte (4 ore). Rata de eliminare

este scazuta in insuficienta renala, la nou-nascut si prematur, ceea ce impune marirea

intervalului dintre administrari.

Durata nivelurilor plasmatice active poate fi prelungita prin administrarea de doze

mari i.m. sau prin perfuzie i.v.

Penicilina G sub forma de sare potasica sau sodica se prezinta ca o pulbere alba

cristalina in flacoane de 400.000, 1.000.000 si 5.000.000 u.i. Solutiile injectabile se prepara cu

ser fiziologic, concentratiile uzuale pentru administrare i.m. fiind de 50.000-100.000 u.i./ml,

maximum 200.000 u.i./ml. Solutiile mai concentrate sunt iritante. Intrarahidian se poate

administra in concentratie de 1.000 u.i./ml.

Penicilina G nu este stabila in solutie, de aceea solutiile se prepara in momentul

administrarii si nu se pastreaza. In mod exceptional, se pot pastra la frigider maximum 12-24

h. Este important sa se stie ca prin conservarea solutiei se produc compusi de degradare ai

penicilinei care au potential alergizant mai mare decat penicilina. In mediu acid (pH mai mic

de 5) apare principalul compus de degradare cu actiune alergizanta, acidul benzil-peniciloic.

Alcoolul de asemenea inactiveaza penicilina, de aceea se recomanda ca dupa dezinfectia cu

alcool a tegumentului sa se astepte evaporarea acestuia inainte de injectare.

Pentru administrare i.v. nu se introduce AB in solutii cu pH acid (glucoza, heparina)

care-1 inactiveaza rapid.

Se prefera o perfuzie de mentinere a permeabilitatii venei (sol. fiziologica sau

glucozata 5%), penicilina administrandu-se la intervale regulate in dilutii mari prin cateter sub

forma de injectie lenta. Se evita astfel inactivarea sau diferite incompatibilitati in solutia de

perfuzie si se realizeaza niveluri inalte care permit o difuziune tisulara mai buna.

In ceea ce priveste posologia utilizata, aceasta este diferita in functie de gravitatea

afectiunii si poate varia in limite foarte largi, data fiind toxicitatea extrem de redusa a

penicilinei.

35

2.1.5 PENICILINELE DE DEPOZIT

Au spectru de activitate identic cu al penicilinei dar, datorita solubilitatii reduse,

realizeaza niveluri serice scazute si prelungite. Se administreaza exclusiv i.m. profund.

Principalele preparate sunt Efitard (flacoane continand procainpenicilina G 300.000 u.i. +

Penicilina potasica 100.000 u.i. '

Efitardul este indicat in infectii usoare, injectat seara la culcare, pentru ca asigura

niveluri active pentru 12-24 h. Prin asocierea procainei riscul de alergizare create.

Moldaminul este indicat in infectii cu germeni foarte sensibili (infectii streptococice,

angina, scarlatina, sifilis), ca si in profilaxia reumatismului articular acut. Se prezinta in

flacoane de 600.000 si 1.200.000 u.i.

Suspensia se prepara cu apa distilata, in concentratia de 200.000 u.i./ ml si se

injecteaza i.m. profund intr-o masa musculara bine dezvoltata, folosind un ac gros si aspirand

initial in seringa pentru a avea certitudinea ca nu se injecteaza intramuscular. Administrarea

se face in functie de indicatie in ritmul de 1 flacon la 7 sau 14 zile.

Este contraindicata administrarea la copii sub 3 ani, sau chiarsi peste aceasta varsta

daca masa musculara este redusa, in infectii grave care necesita niveluri inalte de penicilina si

la cei cu alergie la penicilina sau cu teren alergie.

Se obtine din penicilina G prin precipitare cu dibenziletilenamina.

Structura dibenziletilenaminei :

CH2 NH CH2 CH2 NH CH2

Are proprietatea de a se absorbi lent la locul infectiei intramusculare, obtinându-se

concentratii relativ mici, dar cu actiune prelungita (4 zile).

Se foloseste dupa vindecarea bolnavului prin tratamente cu antibiotice.

Procainpenicilina

Contine solutie de penicilina G, sare de potasiu si clorhidrat de procaina având la o

singura doza o concentratie terapeutica pentru 7 – 14 zile.

Penicilina V (fenoximetilpenicilina) se prezinta sub forma de comprimate a 400.000

u.i. pentru administrare orala.

36

Este indicata in infectii usoare cu germeni sensibili (angine streptococice, erizipel,

otite) sau pentru profilaxia reumatismului articular acut.

Se administreaza 2-4 comprimate la fiecare 6 ore, de preferinta pe stomacul gol.

Profilactic se administreaza 1 comprimat la 12 ore.

Proprietati :

pulbere alba cristalizata, fara miros, cu gust amar

este insolubila in apa, solubila in alcool si solutii alkaline

este singura penicilina care poate fi folosita in mediu acid si se administreaza sb forma de

comprimate de 200.000 UI

Obtinere :

Se obtine prin fermentatie din tulpina de penicillium chrysogenum Q 176 , adaugându-se

in faza de fermentatie ca precursor, acid fenoxiacetic. Separarea penicilinei V din masa de

reactie se face prin extractie cu acetat de butil in doua etape datorita solubilitatii mari a

penicilinei V.

Penicilinele rezistente la penicilinaza

Sunt un grup de peniciline sintetice indicate in infectii cu stafilococi penicilinazo-

secretori.

Asupra germenilor sensibili la Penicilina G au activitate mai redusa decat aceasta.

Principalele substante sunt Oxacilina si Cloxacilina, care se pot administra atat oral cat si

parenteral, in functie de gravitatea infectiei.

Penicilinele cu spectru larg

Sunt active fata de unii bacili gram-negativi care nu sunt sensibili la Penicilina G.

Cea mai cunoscuta substanta este Ampicilina, activa in infectii respiratorii urinare,

biliare. Este important de retinut ca spectrul de activitate al Ampicilinei nu include

Stafilococii penicilinazo-secretori.

Se administreaza oral sau injectabil, in functie de sensibilitatea germenilor si

gravitatea infectiei. Produce aceleasi efecte adverse ca si Penicilina G, cu mentiunea ca

manifestable alergice date de Ampicilina sunt mai frecvente, dar mai putin grave decat cele

produse de Penicilina G. Poate aparea alergie incrucisata cu alte peniciline.

Amoxicilina este asemanatoare Ampicilinei, dar are o absorbtie digestiva superioara.

Carbenicilina este o penicilina cu spectru larg, activa la concentratii mari si fata de b.

piocianic, care reprezinta principala indicatie terapeutica.Carbenicilina (Pyopen), penicilina

semisintetica pt. administrare parenterala ( este inactivata de acizi ) nu este rezistenta la penicilinaza,

dar are spectrul larg. Este folosita pt. tratamentul infectiilor severe ( meningite, infectii urinare ), dar

37

contraindicata la bolnavii sensibilizati la late peniciline. Produce dureri dupa administrarea

intramusculara.

2.2 CEFALOSPORINE SAU CEFEME

Cefalosporinele (CS) reprezinta o grupa de antibiotice betalactamice, cu actiune

bactericida, modificand structura peretelui bacterian. Spectrul antibacterian de actiune

este ,,ultralarg", variabil cu generatia apartina-toare.

Prezinta o sensibilizare de grup si uneori si cu penicilinele.

Ele se clasifica in ,,generatii" pe criteriul proprietatilor antibac-teriene,

farmacocinetice, precum si a ordinii cronologice a descoperirii lor.

Cefalosporinele de generatia I, au un spectru de actiune limitat la cocci Gram-

pozitivi, in special stafilococci meti-S, si la cativa bacili Gram-negativi. Ele patrund rau sau

deloc in l.c.r. Au ca principale indicatii; infectiile O.R.L., respiratorii, urinare, cutanate sau

recidivante. Cateva exemple de C.S. cu administrare orala; Cefaclor, Cefadroxil (Oracef).

Cateva sunt produse pentru administrare parenterala (i.m., i.v.) Cephalexin, Cefalotin

(Keflin), Cefapirin (Cefaloject).

Cefalosporinele de generatia a II-a, cuprind in spectru si enterobacterii (cefamandol

este activ fata de Proteus - indol pozitiv, cefoxitima fata de Bacteroides fragilis). Sunt

prescrise in infectii cu germeni rezistenti la Cefalosporinele de generatia I (infectii ORL,

bronhopulmonare, urinare inalte, septicemii), fie singure fie in asociere. Cateva dintre

produsele apartinand acestei grupe: Cefamandol, Cefoxitim, Cefuroxim - se administreaza

parenteral (i.v., i.m.) - ultimul Cefuroxim fiind prezentat si sub forma de comprimate de

administrare orala sub denumirea de Zinnat. Cu exceptia ultimului exemplu, celelalte sunt de

folosinta spitaliceasca. Patrunderea meningeana este slaba pentru intreaga grupa.

Cefalosporinele de generatia a III-a, se caracterizeaza printr-un spectru mai extins

de actiune, in special pe germeni multirezistenti, pe multi bacili Gram-negativi; B. Piocianic.

Difuzeaza bine in meninge. Se prescriu in infectii severe, localizate sau generalizate cu

germeni rezistenti la alte betalactamine (in special in infectiile intraspitalicesti).

Majoritatea medicamentelor din aceasta grupa se administreaza parenteral Ex.:

Ceftriaxon (Rocephin), Cefoperazon, Cefotaxim (Claforan), Ceftazidin (Fortum),

Catamoxef (Moxalactam). Per os se administreaza Cefixim (Oroken). Cel mai des,

produsele din aceasta grupa se administreaza in perfuzii intravenoase cu durata de 30-60 min.

38

Cefalosporinele de generatia a IV-a nu sunt inca puse in comert. Li se recunoas_te o

sporita activitate asupra Enterococului si a B. Pseudo-tnonas. Dintre efectele nedorite ale

intregii clase, mentionam alergia incrucis.ata a penicilinelor cu cefalosporinele in 10-15% din

cazuri:

- dureri la locul de inoculare;

- tromboflebite pe traseul perfuziilor (motivand recomandarea de folosire in perfuzii de

scurta durata: 30-60 min.;

- tulburari de coagulare cu hemoragii prevenite prin administrarea de vitamina K de 1-2

ori pe saptamana in injectii intravenoase.

2.3 MACROLIDE

Eritromicina

Este un AB cu spectru de activitate asemanator penicilinei G. Spre deosebire de

penicilina, are actiune bacteriostatica si este rezistenta la aciditatea gastrica, putand fi

administrate oral. Este indicata in infectii cu germeni sensibili sau in locul Penicilinei G, la

bolnavi cu alergie la aceasta.

Josamicina are aceleasi indicatii ca si eritromicina si este mai bine tolerata digestiv.

2.4 AMINOGLICOZIDELE

Sunt un grup de AB bactericide, active atat in perioada de multiplicare cat si in cea de

repaus a germenilor. Principalii reprezentanti ai grupului sunt Streptomicina, Kanamicina,

Neomicina, Gentamicina s.a. Au structura chimica asemanatoare, ceea ce explica

proprietatile farmacocinetice comune tuturor membrilor grupului.

Nici un AB din aceasta grupa nu se absoarbe dupa administrarea orala, nu patrunde cu

us.urinta in LCR, toate sunt excretate prin urina si au un potential toxic ridicat, cu tropism

particular fata de cea de a VHI-a pereche de nervi cranieni si fata de rinichi.

Spectrul de activitate este relativ larg si include enterobacteriaceele (E. coli, Proteus

etc.), stafilococii si Mycobacterium tuberculosis.

39

Rezistenta germenilor se instaleaza rapid prin elaborarea unor enzime care inactiveaza

AB. Instalarea rezistentei poate fi intarziata prin asocierea cu alte AB si CT, obligatorie in

tratamentul tuberculozei.

Reactiile adverse sunt similare din punct de vedere calitativ, dar difera din punct de

vedere cantitativ. Frecventa si gravitatea reactiilor adverse limiteaza utilizarea lor terapeutica.

Riscul principal legat de utilizarea aminoglicozidelor il constituie toxicitatea acustico-

vestibulara (hipoacuzie, surditate, tulburari de echilibru) si nefrotoxicitatea.

In general, efectele toxice sunt in functie de nivelul seric, care depinde la randul lui de

doza administrate si calitatea functiei renale. Tratamentele prelungite, asocierea cu substante

cu potential toxic, asema-nator (Furosemid, Ac. etacrinic, Cefalosporine in doze mari),

leziunile preexistente ale functiilor renale sau acustico-vestibulare reprezinta factori agravanti.

Datorita riscului reactiilor adverse, aminoglicozidele sunt indicate numai in

tratamentul unor infectii grave, rezistente la alte AB mai putin toxice.

Streptomicina

Se foloseste in tratamentul TBC in asociatie obligatorie cu alte AB antituberculoase, in

doze de 1 g/zi la inceputul tratamentului, apoi 1 g/zi de 2 ori pe saptamana.

Neomicina

Are o toxicitate atat de ridicata incat utilizarea ei sistemica nu este posibila.

Se administreaza oral (deoarece nu se absoarbe) in infectii digestive sau pentru

sterilizarea preoperatorie a tubului digestiv. Neomicina se utilizeaza de asemenea local intr-un

numar mare de preparate. Administrarea prelungita pe suprafete mari poate produce

manifestari toxice.

Kanamicima

Are spectru de activitate asemanator celorlalte AB aminoglicozidice si toxicitate mare.

Se administreaza i.m. fractionat la 8 sau 12 ore interval, fara a depasi o doza maxima de 1,5

g/zi; durata tratamentului nu trebuie sa depaseasca 7-10 zile. Se poate administra oral in

infectii digestive sau local in arsuri infectate.

Gentamicina

Este AB aminoglicozidic eel mai utilizat datorita activitatii anti-microbiene intense si

toxicitatii ceva mai reduse decat a Kanamicinei.

Este indicata in infectii grave - infectii respiratorii, urinare, hepato-biliare, osoase,

arsuri infectate, in special cu piocianic si stafilococ, infectii cu proteus, coli etc.

40

Asocierea cu peniciline si cefalosporine este avantajoasa. Diferentele mici intre

nivelurile serice terapeutice si cele toxice impun individua-lizarea dozelor in functie de varsta,

greutate si starea functionala renala.

Se administreaza obisnuit 1 fiola de 80 mg, injectata i.m. la 8 sau 12 ore.

Amikacina mai recent introdusa in terapeutica, poate fi utila in situatii in care

germenii sunt rezistenti la celelalte aminoglicozide. Are aceleasi reactii adverse si presupune

aceleasi precautii ca toate antibio-ticele din aceasta grupa.

2.5 TETRACICLINELE

Sunt un grup de AB inrudite structural si avand activitatea anti-microbiana

asemanatoare. Diferentele dintre compusii grupului privesc caracteristicile farmacocinetice si

intensitatea efectelor adverse. Tetraciclinele sunt AB bacteriostatice cu spectru foarte larg

care include, pe langa germenii gram-negativi si gram-pozitivi, unele protozoare (tricho-

monas, amoeba) si virusuri mari. Nu sunt active fata de stafilococi, piocianic, proteus.

Rezistenta se instaleaza lent, este incrucisata in cadrul grupului si, pentru unii bacili gram-

negativi, si cu Cloramfenicolul. Datorita utilizarii abuzive, in prezent multe tulpini au devenit

rezistente, mai ales germeni ,,de spital".

Antibioticele din clasa tetraciclinelor se obtin prin fermentarea in profunzime a

tulpinilor de streptomyces aureofacines.

Structura :

R 1

OH O OH O

N(CH3)2R 3R 2 OHOH

CONH2

tetraciclinele au structura hidronaftacenului, cuprinzând patru inele benzenice condensate 

Tipuri de tetracicline, in functie de radicalii R1 R2 si R3

Tabel 2.5.1

Denumire R1 R2 R3

7-Clortetraciclina Cl CH3 H

41

(Aureomicina)

Oxitetraciclina H CH3 OH

Tetraciclina H CH3 H

1-Dimetil

tetraciclina

H H H

6-Dimetil -7-

clor-

tetraciclina

Cl H H

Tetraciclina

Este principalul reprezentant al grupului, cu cea mai larga utilizare terapeutica.

Absorbtia digestiva este buna dar poate fi mult redusa prin formarea unor compusi

neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, fier sau aluminiu din preparatele antiacide,

medicamentele cu fier sau alimentele lactate.

Cantitatea de AB ramasa in intestin este activa din punct de vedere al efectului

antibacterian si se elimina prin fecale modificand flora bacteriana locala. Tetraciclina

difuzeaza bine in tesururi, cu exceptia SNC, globului ocular LCR. Se concentreaza in ficat, se

elimina prin bila si reintra partial in circuitul entero-hepatic. Strabate bariera placentara si

trece in laptele matern, se depoziteaza in oase si dinti prin complexele pe care le formeaza cu

calciul.

Se elimina renal; in insuficienta renala se acumuleaza, creste con-centratia plasmatica,

si ca urmare pot aparea efecte toxice, mai ales hepatice.

Ca efecte adverse, Tetraciclina produce frecvent tulburari digestive (anorexie, greturi,

varsaturi) prin actiune iritativa directa asupra tubului digestiv si prin dismicrobisme.

Tetraciclina modifica flora intestinala, crescand numarul microorganismelor rezistente (levuri,

stafilococi, proteus, piocianic), putand produce suprainfectii uneori foarte grave. Aceste

dismicrobisme apar si in cazul administrarii injectabile, datorita eliminarii biliare sub forma

activa.

Tulburarile hepatice apar mai ales in caz de supradozare, admi-nistrare i.v.,

insuficienta renala sau afectiuni hepatice preexistente.

Accidentele alergice sunt rare si in general lipsite de gravitate; sunt favorizate de

aplicarea locala si terenul alergic. Tetraciclinele produc efecte adverse caracteristice in

perioada de dezvoltare. Administrarea lor la gravide si la copii pana la 7 ani este

42

contraindicata deoarece produce colorarea in galben a dintilor, ireversibila, insotita de

hipoplazii dentare cu tendinta la carii. In doze mari pot intarzia cresterea, mai ales la

prematuri si sugari.

Asocierea Tetraciclinei cu penicilinele este contraindicata, din cauza antagonizarii

actiunii bactericide a Penicilinei prin impiedicarea inmultirii germenilor.

Tetraciclina este indicata in pneumonia atipica, infectiile biliare, tifos exantematic,

holera, bruceloza, tularemie, trahom.

Se administreaza oral 2-4 g/zi, fractional la 4 sau 6 ore.

Se atrage atentia bolnavului ca minimum 2 ore si dupa administrarea Tetraciclinei sa

nu manance alimente lactate sau sa ia medicamente continand fier, calciu, aluminiu sau

magneziu, deoarece combinarea cu acesti ioni reduce mult absorbtia Tetraciclinei si creste

riscul dismicro-bismelor.

laurtul, necesar pentru refacerea florei bacteriene normale, se va administra in intervalele

dintre prize, cu aproximativ 2 ore inainte sau

dupa Tetraciclina.

Doxicilina (Vibramicina)

Are un efect prelungit (24 ore) si absorbtia sa digestiva nu este influentata de alimente.

Se elimina in cea mai mare parte prin scaun sub forma inactiva, influentand foarte putin flora

intestinala. Este de ales in perioadele acute ale bronsitelor cronice. Se administreaza oral, sub

forma de capsule de 100 mg, 2 capsule in prima zi, apoi cate 1 capsula pe zi.

2.6 CLORAMFENICOLUL

Structura si denumire :

O2N CH2OH

OH H

H NH COCHCl2

C C* *

D (-) – TREO – 2 – DICLOR – ACETAMIDO – 1 – PARA – NITROFENIL – 1,3 –

PROPANDIOL

( CLOROMICETINA)

Este un AB bacteriostatic cu spectru larg, prezentand multe aspecte utile terapeutic,

dar considerat un AB de rezerva datorita toxicitatii sale mari.

43

Clorarnfenicolul este activ pe majoritatea germenilor care produc infectiile intalnite

frecvent in clinica, si are caracteristici farmacocinetice foarte avantajoase. Efectele adverse,

de o gravitate extrema, restrang insa mult utilizarea sa.

Manifestarea cea mai grava este inhibarea hematopoiezei, care poate fi de natura

toxica, aparand in cursul tratamentului si fiind de obicei reversibila la oprirea administrarii,

sau prin mecanism imunoalergic, care apare la cateva saptamani sau luni de la oprirea

tratamentului si care poate imbraca diferite forme: anemie aplastica, leucopenie, trombo-

citopenie sau pancitopenie. Ca factori favorizanti intervin tratamentele prelungite si repetate

cu doze mari, sau asocierea cu alte substante medulotoxice.

Tulburarile digestive constau mai ales in greata, varsaturi, colici, diaree; mai grave

sunt tulburarile digestive produse prin dismicrobism -enterocolita stafilococica sau candidoza

localizata sau generalizata.

La nou-nascuti si mai ales la prematuri se produce un accident grav,

denumit ,,sindromul cenusiu". El se datoreaza insuficientei functionale hepatice, care duce la

acumularea unor metaboliti toxici ai Cloramfenicolului si se manifests prin tulburari

digestive, respiratorii, circulatorii care pot fi letale daca tratamentul nu se intrerupe imediat.

Cloramfenicolul este indicat in meningitele purulente cu bacili gram-negativi,

septicemii, salmoneloze sistemice, febra tifoida si in alte infectii grave cu germeni rezistenti la

alte AB si sensibili la Cloram-fenicol.

Este contraindicat la nou-nascuti si prematuri, in insuficienta hepatica, discrazii

sangvine, in asociere cu substante medulo- sau hepatotoxice.

Se administreaza in mod obisnuit oral, in doza de 1-4 g/zi, fractionat la 6 ore.

2.7 SULFAMIDELE

Sulfamidele sunt chimioterapice cu actiune bacteriostatica si cu spectru larg de

actiune. Absorbtia lor digestiva este buna, cu exceptia celor neresorbabile ( formol ).

Difuzeaza bine in tesuturi, concentrându-se in ficat si rinichi. Difuzeaza bine in lichidul

cefalorahidian. Sulfamidele solubile se elimina prin urina. Sunt active fata de : coci gram-

pozitivi, gram-negativi, bacili gram-negativi. Sunt bine tolerate pe cale digestiva. Pot produce

fenomene adverse ca: greturi, varsaturi, hemoliza. Principala indicatie a sulfamidelor o

constituie infectiile urinare acute. Nu sunt administrate bolnavilor sensibilizati la sulfamide,

infectii cu germeni rezistenti, insuficienta hepatica si renala acuta, sau la gravide.

44

Neoxazolol (Sulfafurazol), prezentat in comprimate de 0,5g, este o sulfamida solubila

in urina si putin toxica. Se foloseste pentru tratamentul infectiilor urinare, dupa alcalinizarea

urinei. Doza zilnica pentru adult este de 3-6g, apoi 2-3g/zi ca doza de intretinere.

Cotrimoxazolul ( Biseptol, Septrin) este o substanta bactericida, datorita actiunii

sinergice a sulfametoxazolului si a trimetoprimului. Este prezentat sub forma de comprimate,

care se absorb bine pe cale orala. Patrunde bine in tesuturi si in lichidul cefalorahidian. Se

elimina pe cale urinara, lent, realizând concentratii foarte mari in urina. Este activ fata de

germenii gram-pozitivi si gram-negativi. Nu va fi administrat la bolnavii sensibili la

sulfaminde. Doza zilnica la adult este de 2g (1g la 12h), timp de 7-10-14 zile.

Sulfametinul, prezentat in comprimate de 0,5g, este o sulfamida de depozit, cu

absorbtie digestiva buna, dar cu eliminare lenta. Este indicat pentru tratamentul infectiilor

urinare: 1,5g in prima zi, 1g (2 comprimate) a doua zi, apoi 0,5g (un comprimat timp de 10-14

zile).

3. ANTIBIOTICE - MEDICAMENTE

Categorii :

Tetracicline; Cloramfenicol; Peniciline cu spectru larg; Alte antibiotice betalactamice;

Sulfonamide si trimetoprim; Macrolide si lincozamide; Aminoglicozide; Chinolone; Alte

antibacteriene.

Tetracicline:

DOXYDAR, capsule

TENUTAN, capsule 100 mg

45

TETRACICLINA, capsule

TETRACICLINA, capsule

TETRACICLINA, capsule

TETRACICLINA, capsule

VIBRAMYCIN, capsule

Cloramfenicol:

CLORAMFENICOL HEMISUCCINAT DE SODIU, pulbere injectabila

Peniciline cu spectru extins:

AMOXICILINA - EPHAMOX, capsule

AMOXIL, flacoane injectabile, capsule, sirop, picaturi

AMPICILINA , capsule,pulbere,solutie injectabila

AMPICILINA 500 mg , capsule

AMPICILINA, capsule

AMPICILINA, capsule, pulbere suspendabila

AMPICILINA; EPHICILIN, capsule

AMPICLOX, capsule

AMPIDAR, capsule

AUGMENTIN INTRAVENOS, pulbere sterila

AZLOCILLINE, flacon injectabil

CARBENICILINA, flacoane injectabile

DUOMOX tablete (solubile)

E-MOX, capsule, suspensie orala

EPICOCILLIN, flacoane pulbere pentru solutie injectabila 500 mg; capsule a 250 mg

FARCONCIL, granule suspensie orala,picaturi

MOXILEN, capsule,comprimate,suspensie orala

NOVAMOXIN , pulbere pentru suspensie orala

NOVO-AMPICILLIN , pulbere pentru suspensie orala

OSPAMOX, capsule,comprimate filmate,granule suspensie orala

PAMECIL 250 mg, 500 mg, 1 g, solutie injectabila

PIPRIL 2 g injectabil; PIPRIL 4 g perfuzabil, pulbere sterila

STANDACILLIN, capsule,suspensie orala,fiole

46

Peniciline sensibile la betalactamaza:

EFITARD, flacon injectabil

MOLDAMIN, flacoane a 1 200 000 UI

MONAZOLE 7, crema vaginala 2%

OSPEN, comprimate filmate

PENHEXAL, sirop

PENICILINA G POTASICA, flacon injectabil

PENICILINA V, comprimate

RETARPEN, flacon injectabil

Peniciline rezistente la betalactmaza:

OXACILINA 500 mg, capsule operculate

OXACILINA, capsule

OXACILINA, capsule

OXACILINA, capsule, pulbere

OXACILINA, OXALIN, capsule

Peniciline in combinatii inclusiv inhibitori de betalactamaza:

AMOKSIKLAV, tablete, suspensie orala, flacoane injectabile

AMOXICILINA SI CLAVULANAT DE POTASIU

AUGMENTIN BIS ORAL, comprimate, suspensie orala

AUGMENTIN INTRAVENOS, pulbere sterila

BIOCLAVID, pulbere pentru suspensie de uz intern 156,25 mg/5 ml, 312,5 mg/5 ml si

comprimate filmate a 625 mg

TAZOCIN injectabil, pudra sterila, liofilizata

TIMENTIN, flacon injectabil

TIMENTIN, pulbere sterila

UNASYN, comprimate, pulbere pentru suspensie orala

UNASYN, solutie sterila i.m./i.v.

Cefalosporine

BIODROXIL, capsule,comprimate,suspensie orala

CEC forte, granule suspensie orala

CECLODYNE, capsule, pulbere suspendabila

CECLOR, capsule ,pulbere suspendabila

CEDAX , capsule, pulbere pentru suspensie orala

47

CEFALEXIN, capsule ,pulbere suspendabila

CEFALEXINA 250 mg si 500 mg, capsule

CEFALOTINA SODICA, flacon injectabil

CEFAZOLIN "BIOCHEMIE", flacon injectabil

CEFOBID, flacon injectabil

CEFOTAX, pulbere pentru solutie injectabila, 0,5 g, 1 g

CEFOTAXIM, pulbere injectabila

CEFOTAXIME, pulbere pentru solutie injectabila

CEFOZON, pulbere pentru solutie injectabila 0,5 g, 1 g

CEFTRIAXON, flacon injectabil

CEFUROXIM, capsule

CEPHALEXIN; CEPHALIN, capsule

CEXYL, capsule, pulbere suspendabila

CLAFORAN 1,0 flacon injectabil

CLORACEF, suspensie, capsule

DURACEF, capsule, tablete dispersabile, suspensie orala

FORTUM, injectabil

GLOBOCEF, comprimate filmate,pulbere suspendabila

KEFADIM, solutie injectabila

KEFLEX, capsule,suspensie orala,picaturi

KEFUROX, flacon injectabil

KEFZOL, flacon injectabil

LENDACIN, pulbere pentru solutie injectabila

LORABID, capsule,pulbere suspendabila

MANDOL, flacon injectabil

MEDOCEF, pulbere injectabila

MEFOXIN, flacon injectabil

OSPEXIN, capsule,comprimate,suspensie orala

ROCEPHIN, pulbere injectabila

SANTATRICIN, capsule

SPIROSINE, flacon injectabil

VEKFAZOLIN, flacon injectabil

ZILISTEN, flacon injectabil

ZINACEF, injectii

48

ZINNAT, suspensie

Monobactame

AZACTAM, flacon inhjectabil

Carbapeneme

MERONEM, pentru administrare intravenoasa

TIENAM, pulbere injectabila

Sulfamide cu durata de actiune scurta

NEOXAZOL, comprimate, solutie injectabila

Combinatii de sulfamide cu trimetoprim inclusiv derivati

BACTRIM, comprimate,sirop ,fiole

BERLOCID 240, comprimate

BERLOCID 960, comprimate

BISEPTOL, comprimate

BISEPTOL, suspensie

BLEXON, comprimate

EPITRIM, suspensie

LIDAPRIM, comprimate

LIDAPRIM, comprimate forte filmate

LIDAPRIM, solutie perfuzabila

LIDAPRIM, suspensie orala pentru copii

SEPTRIN, forme farmaceutice orale

SUMETROLIM, comprimate,sirop

TAGREMIN (Co-trimoxazole 480), comprimate

TRIMIDAR M, comprimate,suspensie

Macrolide

DYNABAC, comprimate filmate

ERITRO 200, pulbere suspendabila, comprimate

ERITROMICINA 250 mg, comprimate

ERITROMICINA ETILSUCCINAT, pulbere suspendabila

ERITROMICINA PROPIONIL, comprimate

ERYTHRODAR, comprimate

FROMILID, comprimate filmate

49

KLACID, tablete

NOVO-RYTHRO ETHYLSUCCINATE, pulbere pentru suspensie orala

PORPHYROCIN, comprimate

ROVAMYCINE, comprimate

SUMAMED, capsule,tablete,pulbere suspendabila

WILPRAFEN, suspensie

Lincomicine

LINCOCIN, capsule,sirop,fiole

LINCODAR, capsule

NELOREN, fiole, capsule, sirop

Alte aminoglicozide

AMIKIN, fiole

AMIKOZIT, flacoane injectabile

BRULAMYCIN, colir, solutie oftalmologica

GENTAMED, solutie injectabila

GENTAMICIN, fiole

Gentamicin, solutie injectabila

NEBCIN, fiole

PIERAMI, solutie injectabila

SEPTOPAL, perle

Fluorochinolone

ABAKTAL, tablete, fiole

ARISTIN-C, fiole,comprimate filmate

CICHINOL 250, 500, comprimate filmate

CIPRINOL, drajeuri,fiole

CIPRINOL, solutie perfuzabila

CIPROBAY 100, solutie perfuzabila

CIPROFLOXACIN 500 mg, comprimate filmate

CIPROLET i.v.,solutie perfuzabila

EPINOR, comprimate

FLUSEMINAL, comprimate filmate

LOMADAY, comprimate filmate

50

MEDOCIPRIN, comprimate

NORFLOXACIN, comprimate filmate

OFLOXACIN, comprimate

PEFLACINE, comprimate filmate,fiole

SIFLOKS, comprimate filmate

TARIVID, comprimate filmate,solutie perfuzabila

CONCLUZII

Penicilinele sunt antibiotice beta-lactamice eficiente, de certa valoare in terapeutica,

prezinta siguranta in utilizare si sunt caracterizate de activitatea remarcabila pe un numar

mare de germeni patogeni.

Astazi, in terapia antibacteriana, sunt utilizate peste 50 de cefalosporine de semisinteza

clasificate in patru generatii si se estimeaza ca numarul lor pe piata produselor farmaceutice

este in continua crestere. Cefalosporinele de generatia a-III-a sunt considerate a fi printre

cele mai eficiente antibiotice si sunt utilizate pe scara larga in tratamentul infectiilor moderate

si severe.

Numarul cefalosporinelor orale de pe piata a crescut rapid in ultimii ani si se

estimeaza ca aceasta tendinta va continua. Noile produse ofera eficienta si spectrul larg

51

al cefalosporinelor de generatia a-III-a parenterale si sunt, in multe cazuri, esteri pro-drug

ale acestora.

Cresterea numarului de pacienti cu imunitate compromisa si problemele cauzate

de rezistenta bacteriana la antibiotice (in special proliferarea tulpinilor bacteriene

producatoare de ß-lactamaze cu spectru larg) au determinat efectuarea unor cercetari

intense pentru realizarea de noi compusi mai activi si mai siguri.

In domeniul realizarii de noi structuri, cel mai important progres din ultimii ani a fost

sintetizarea cefalosporinelor de generatia a-IV-a. Acestea difera fata de precedenta generatie

indeosebi prin natura substituentului de la C3, prezinta spectru mai larg de activitate,

penetreaza mai rapid peretele celular bacterian si au afinitate scazuta fata de ß-lactamazele de

clasa 1. S-au sintetizat de asemenea mai multe serii de compusi ce contin in molecula

catehol, cu activitate superioara cefalosporinelor de generatia a-III-a, in special pe coci

Gram-pozitivi si Pseudomonas aeruginosa.

Cefalosporinele de generatia a-IV-a sunt relativ putin active pe Enterococi si alte

bacterii care prezinta PBPs alterate (SAMR si Pneumococi penicilino- rezistenti). Cea de-

a-V-a generatie de cefalosporine se adreseaza acestor limitari.

Diversificarea structurala impusa de rezistenta bacteriana este dublata de progrese

remarcabile in tehnologiile de fabricatie a cefalosporinelor deja utilizate clinic. Dezvoltarea

tehnologiilor de acilare cu tioesteri si de modificare a pozitiei 3 prin intermediul 3-halometil-

cefemelor, in cazul cefalosporinelor din generatiile a- III-a si a-IV-a, au ca rezultat scaderea

costurilor de fabricatie, imbunatatirea calitatii produselor si cresterea accesibilitatii

acestor antibiotice pentru consumatorul obisnuit.

.

BIBLIOGRAFIE

D. Oteleanu, V. Stanescu – Prepararea medicamentelor in farmacie, Editura medicala

Bucuresti, 1960

V. Oniscu – Tehnologia fabricarii medicamentelor, Editura Didactica si Pedagogica

Bucuresti,1988

M. Constantinidi; L. Panoiu; Z. Marinescu – Farmacologie, editura Carol Davila –

2005

*** Farmacopeea Romana, editia aX a, Ed. Medicala, Bucuresti 2008,

***Agenda Medicala, Ed.Medicala, Bucuresti 2009,

52

*** Memomed, Editia aXV a, Ed.Minesan, Bucuresti 2009,

*** MedEx, Ed.MedicArt, Bucuresti 2008

*** www.medicamente.ro

*** www.farmaline.ro

53