AINS 2013

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

INFLAMATIAInflamatia = reacie de raspuns normal, de protectie a organismului, determinata de diversi factorii nocivi:

Traumatisme fizice sau chimiceMicrobiAlergeniReactii autoimune

INFLAMATIASemnele inflamaieiRoeaCldurTumefiereDurereImpotena funcional

INFLAMATIAReactia de raspuns inflamatorie determina eliberarea de diversi mediatori:

1927 - HISTAMINA1960 - BRADIKININA1975 - PROSTAGLANDINELE1980 - TROMBOXANII1981 - RADICALII LIBERI

INFLAMATIA


Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care se folosesc in tratamentul bolilor inflamatorii, dureri si febrei

AINS sunt medicamente analgezice, antipiretice si antiinflamatorii

Mecanismul de actiune al AINS consta in impiedicarea sintezei mediatorilor inflamatiei pornind de la acidul arahidonic

Metabolismul acidului arahidonic Fosfolipide membranare Fosfolipaza A2 Acid arahidonic Ciclooxigenaza Lipooxigenaza Endopreoxizi Leucotriene (PGH2, PGG2) LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)Prostaglandin- Tromboxan-sintetaza sintetaza Prostaciclin- sintetaza Prostaglandine Prostacicline Tromboxani E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2

Nomenclatura:PG = prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie de substituienti legati de ciclul ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua lanturi fixate de ciclu

Denumirea prostaglandinelor

Metabolismul acidului arahidonicProstaglandinele , prostaciclinele si tromboxanii

inflamatie functii fiziologice

Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor si leucotrienelor

Organ, sistem EfecteEicosanoideVaseVasodilatatie PGI, PGE Agregare plachetaraStimuleaza agregareaInhiba agregarea TX din trombocitePGE, PGI din endoteliu BronsiiBronhoconstrictie

Bronhodilatatie PGF, TXA2, LTC4, D4, E4PGE, PGIStomacScaderea secretiei de HCl Creterea secreiei de mucusPGI2PGE2IntestinDiaree PGE, PGF RinichiCresterea flux sanguin renal PGE1, PGIUterSngeContractie Chemotactism i activare PMNPGE, PGF LTB4

Sinteza si efectele prostaglandinelor

Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor

Alte efecte:

hipertermie efect nociceptiv reglare somnmentinerea la fat a canalului arterialscaderea presiunii intraoculare

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENEMecanismul de actiune al AINS

INHIBITIA CICLOOXIGENAZEI

TIPURI DE CICLOOXIGENAZE

Ciclooxigenaza(COX1)

= ciclooxigenaza constitutiva Localizare in stomac, rinichi, trombocite

Ciclooxigenaza tip II (COX2)

= ciclooxigenaza indusaSe formeaza in inflamatii sub influenta Il-1 si a TNF

TIPURI DE CICLOOXIGENAZE

Mecanismul de actiune al AINS Fosfolipide membranare Fosfolipaza A2 Acid arahidonic glucocorticoizi AINS Ciclooxigenaza Lipooxigenaza Endopreoxizi Leucotriene (PGH2, PGG2) LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)Prostaglandin- Tromboxan-sintetaza sintetaza Prostaciclin- sintetaza Prostaglandine Prostacicline Tromboxani E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2

Nomenclatura:PG = prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie de substituienti legati de ciclul ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua lanturi fixate de ciclu

CLASIFICAREA AINS

Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2

3. Inhibitori selectivi de ciclooxigenaza 2

CLASIFICAREA AINS

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

1) SalicilaiiAcidul acetilsalicilic (aspirina)Diflunisal2) Derivai de paraaminofenolFenacetinaParacetamolul3) Derivai de pirazolon i pirazolidindionFenilbutazona , fenazona, aminofenazona, metamizolul (algocalminul) 4) Derivai de acid aceticIndometacinaSulindacul Etodolacul

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

5) Derivai arilaceticiTolmetinul Ketorolacul (Ketorol)Diclofenacul (Voltaren) - derivat arilaceticAceclofenacul (Aflamil)

6) Derivai de acid arilpropionici Ibuprofenul (Advil, Paduden, Nurofen cp. 200mg), Naproxenul (Aleve cp. 220mg , Reuxen cp. 250mg)Ketoprofenul (Ketonal, Profenid cp 100mg)Dexketoprofenul (Tador cp 200mg)

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza 7) FenamaiiAcidul flufenamicAcidulul mefenamic (Vidan cp. 500mg)Acidulul niflumic (Nifluril cp. 250mg) 8) Oxicamii (derivai de acid enolic)Piroxicamul (Feldene cp. 10mg, Famexin cp. 20mg)Tenoxicamul (Tilcotil cp. 10mg)Meloxicamul (Movalis cp 15mg)

2. Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2

Meloxicam (Movalis cp. 15mg)

Nimesulid (Aulin cp. 100mg)

Nabumetona (Nabucox cp. 1g)

3. Inhibitori specifici de ciclooxigenaza 2

Celecoxib (Celebrex cp. 100, 200mg)

Etoricoxib (Arcoxia cp. 60, 90, 120 mg)

Valdecoxib (Bextra)

Parecoxib (Dynastat)

Efecte farmacologice ale AINS

antiinflamatoare: RAA. PR, SAFenacetina si paracetamolul nu au actiune periferica => nu sunt antiinflamatorii, ci numai antipretice si analgeziceanalgezicecresc pragul sensibilitatii dureroasepentru dureri mici sau moderateantipireticeprin inhibare prostaglandine din hipotalamusantiagregante plachetare (aspirina n doze mici)inhibiia contractiile uterului = efect tocolitic protectia impotriva razelor UVinhibiia dezvoltarii a cancerului de colon

Indicatiile AINS

1. Antiinflamatoriiboli reumatice reumatismul articular acutpoliartrita reumatoidaspondilita anchilozantaartrozelombagieartriteperiartritetendinite

Indicatiile AINS

2. Analgezice

cefaleedismenoreenevralgiimialgii

NB. Doza analgezica este mai mica decit cea antiinflamatoare

Cele mai folosite: ibuprofen, ketoprofen

Indicatiile AINS

3. Antipiretice

ibuprofen mai ales NU metamizol (algocalmin) pentru c are efecte toxice medulare (aplazie medular)

4. Antiagregante aspirina n doze mici

5. Accelerarea inchiderii canalului arterial la nou nascut

indometacin ibuprofen

Efectele nedorite ale AINSdureri epigastrice, ulcer gastric si duodenal, HDSex. : fenilbutazona, indometacina, naproxen, piroxicam

singerarare

agravarea IRC - inhiba sinteza PG cu rol vasodilatator arterial renal

retentia hidrosalina - stimulare secretie renina si aldosteron => contraindicate in HTA, IC, edeme, ascita

nefropatie: fenacetina , paracetamol

Efectele nedorite ale AINS

Efectele nedorite ale AINS

inchiderea prematura de canal arterial

prelungirea sarcinii

scaderea functiilor spermatozoizilor

scaderea rezistenta organismului in infectii

crize de astm bronsic

alergii, soc

Efectele nedorite ale AINSInhibitorii de COX2 nu intervin decit la nivelul inflamatiei

au putine reactii adverse

AINS si functia renala

Reactii adversela AINS

Efectele adverse ale AINS

Interactiuni medicamentoaseAINS + antivitaminele K (Trombostop) risc hemoragie

AINS + sulfamide hipoglicemiante risc hipoglicemie

Particularitatile farmacologice ale unor AINS

Aspirina i acidul salicilic

Acidul acetilsalicilic

ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)Cel mai folosit AINS. Particulariti comparativ cu celelalte AINS.

gruparea acetil a aspirinei este cedat COX. se formeaza acidul salicilic = principalul metabolit activ al aspirineiCOX (prin acetilare) trece din form activ n form inactiv.Comparativ cu alte AINS aspirina inhib ireversibil COX.

ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

doze mici (50 150mg/zi)

inhiba ireversibil COX plachetara care determina sinteza de TX ( cu rol proagregant)

inhiba reversibil COX endoteliala (care poate s fie resintetizat) i care este responsabil de sinteza de PGE2 si PGI1 (cu rol antiagregant) => actiune antiagreganta cu o durata de actiune de10 zile

ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

actiunea antiagreganta = 10 zile

Indicaii - prevenirea trombozelor cardiace i cerebrale

Tratamentul antiagregant pe termen lung, la bolnavii cardiovasculari mrete sperana de via.

Folosirea concomitent a altor AINS, (ibuprofenul) => se mpiedica efectul antiagregant al aspirinei (prin mpiedicarea acetilrii COX1)=> se asociaz acoxibi care nu au aciune pe COX1.

ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza doze medii (1,5 2g/zi) analgezic, antipiretic Nu se administreaza cind T < 39C Trebuie evitata la copii cu infecii virale pt. ca poate determina sindrom Reye (hepatita acut grav i encefaplopatie, moarte)

doze mari peste 3g/zi antiinflamator

doze f.mari actiune anticancerigena Acidul salicilic = antiscuamos si keratolitic => folosit n dermatologie n tratamentul leziunilor scuamoase i hiperkeratozelor.

ASPIRINAReactii adverse

Dureri epigastrice, vomaPierderi singe prin scaun mecanisme multipleTinitus la doze mariToxicitate hepatica si renala la doze mari (Sindrom Reye la copil)Reactii alergice incrucisare cu alte AINSAstm indus de aspirinaSalicilism la doze mari, timp indelungatAmeteli, greata, vomaTinitus, tulburari de vedereSomnolenta sau excitatieHipertermieAcnee

ASPIRINAIntoxicatia acuta cu aspirina

SemneTulburari neuropsihiceHipertermie Convulsii, coma, colapsDezechilibre metaboliceDoze mari alcaloza respiratorie prin stimulare centrii respiratori - de mica durataDoze toxice acidoza respiratorie prin deprimare respiratie apoi acidoza metabolica prin metabolitii activ

ASPIRINAIntoxicatia acuta cu aspirina

TratamentCombaterea hipertermiei prin impachetari reciCombaterea dezechilibrelor metaboliceBicarbonat de sodiuCombate acidozaCreste aliminarea renala a salicilatilorTratament simptomatic

Paracetamolul (acetaminofen)

Este utilizat ca analgezic i antipiretic.

Este medicamentul de prim intenie n tratamentul artrozelor.

Numai dac nu este rspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AINS n tratamentul artrozei.


Nu are aciune antiinflamatorie i nu determin efecte nedorite gastroduodenale.

Mecanismul de aciune const n inhibiia preferenial a COX3 din SNC.

Doza zilnic de paracetamol este de pn n 3 grame, repartizat n mai multe prize.

Paracetamolul (acetaminofen)Intoxicaia acut cu paracetamol

=> epuizarea glutationului endogen responsabil de metabolizarea lui normal prin conjugare, => formarea de metabolii toxici => necroz hepatic, moarteantidotul eficace = aceticisteina aduce aportul necesar de glutation pentru metabolizarea paracetamoluluiacetilcisteina trebuie administrat n primele 8 ore de la igerarea paracetamolului nainte de formarea metaboliilor toxici.


Fenacetina = precursorul su metabolic al paracetamolului

puin folosita astzi (mai ales n combinaii)

determin nefrit interstiial (paracetamolul determin mai puin nefrit interstiial)

Mesalazina (mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)Propietile antiinflamatorii la nivelul colonului

Indicaii: boala Chron i rectocolita hemoragic

Mecanismul de aciune

mai puin cunoscut, se pare c pe lng inhibiia COX, inhib i LOX.

Mesalazina (mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)A fost folosit iniial n combinaie cu sulfapiridina (combinaie cunoscut sub denumirea de sulfasalazin sau salazopirina)

sulfamid antibacterian neresorbabilpermite mesalazinei s ajung n colon fr s fie absorbitn colon prin hidroliz se elibereaz mesalazina i sulfapiridina. Astzi exist forme farmaceutice capabile s mpiedice absorbia intestinal a mesalazinei i s o elibereze la nivelul colonului, fr s fie asociat sufasalazinei.

Inhibitorii specifici de COX2 (coxibii)Efectul antiinflamator, analgezic i antipiretic a inhibitorilor de COX2 este aproximativ similar cu inhibitorii neselectivi de COX (AINS convenionale).

Avantajul lor

determin mai puine efecte nedorite (tulburri digestive, sngerri i de favorizarea crizelor de astm)

Inhibitorii specifici de COX2 (coxibii)Celecoxibul i etoricoxibul

sunt folosii n tratamentul bolii artrozice i ai poliartritei reumatoide. Parecoxibul

condiionat sub form injectabil, este folosit i n dureile postoperatorii.Rofexoxibul

a fost retras de pe pia deoarece a determinat apariia de reacii grave de tipul infarcului de miocard.

Inhibitorii specifici de COX2 (coxibii)Rofecoxibul (Vioxx)

a fost determinat tromboze datorit efectului proagregant

Mecanismul efectului proagregant inhibitorii selectivi de COX2 inhib sinteza de PGI2 din endoteliu (care au efect antiagregant)+nu inhib sinteza de TXA2 sintetizai numai pe calea COX1 (care au efect proagregant).

Folosirea celorlalali coxibi la persoanele cu risc cardiovascular impune pruden.

se asociaz la coxibi a unui inhibitor de COX1 de tipul aspirinei.

Medicaia antigutoas

Guta = artrit determinat de depunerea de urai n cartilaje i articulaii (mai ales la haluce) datorit creterii acidului uric n plasm

Acidul uric rezult din catabolismul purinelor

Cnd concentraia acesteia acidului uric crete (hiperuricemie) se depune n esuturi, n special a articulatiilorrenal (calculi renale)la nivelul pielii (tofi gutoi)O reacie inflamatorie dezvolt n jurul acestor depuneri de urai

Hiperuricemie acute pot fi observate

boli maligne, la nceputul de chimioterapie ( prin distrugerea brusca a celulelor neoplazice = sindrom de liz tumoral)consum de alcool, exces de carne, boli renale

Medicaia antigutoasPatogenie gut

Depunere de urai n cartilaje i articulaiiFagocitarea cristalelor urailor de sinoviociteEliberarea de molecule inflamatorii: PG, LTB4, Il1, enzime lizozomaleChemotactism pt. macrofage i neutrofileFagocitarea cristalelor de macrofage i neutrofileEliberarea de noi molecule inflamatoriiScderea pH local care favorizeaz depunerea de noi urai

Medicaia antigutoasTratamentul gutei

ObiectiveScaderea concentraiei de acid uricInhibarea sintezei de acid uric (inhibitori de xantinoxidaz)ALOPURINOLCreterea eliminrii de acid uric (uricozurice)Tratamentul crizei de gutCOLCHICINAINS

Scaderea concentraiei de acid uric

ALOPURINOLULAnalog purinicMecanism de aciune

Inhib xantinoxidaza care determin formarea de acid uric din xantin i hipoxantin (care precipit mai puin dect acidul uric).Indicaii

GutHiperuricemia din boli maligne sau renale

ALOPURINOLULEfecte nedorite

Atacuri de gut la nceputul tratamentului => asocierea cu colchicin sau AINSadministrarea de lichide (diureza de 3 l) pt. a mpiedica precipitarea xantineiErupii cutanate 3%Tulburri digestiveInteraciuni medicamentoase la nivelul metabolizrii scade metabolizarea 6-mercaptopurinei i azatioprinei

URICOZURICEMecanism de aciune

Doze mari - inhib reabsorbia la nivelul TCP a acizilor organiciDoze mici inhib secreia tubular de acid uricPROBENECIDUL

Risc de depunere de calculi => necesar diurez de 3l/ziInhibitor tubular al secreiei de penicilinSULFINPIRAZONA

Derivat de fenilbutazonUricozuric i antiinflamator

Tratamentul crizei de gut

COLCHICINNAAlcaloid din Colchicum autumnale (brndua de toamn)Mecanism de aciune

Se leag de tubulina => mpiedica polimerizarea ei n microtubuli => nu se mai formeaz fusul mitotic (toxic al fusului)ConsecineInhibiia migrarii leucocitare i a fagocitozeiInhib sinteza i eliberarea de LTB4

Tratamentul gutei

COLCHICINNAIndicaii

Atacul de gutProfilaxia atacurilor recurente (NOU!!!)Efecte nedorite

Diaree, grea n administrarea n crizeLeucopenie, anemie aplastic alopecie n trat. cronicPrezentare: Colchicin cp 1 mgDoze

n crizeIniial 1cp, apoi cp la 3 ore pn la dispariia durerii sau apariia diareeiDoza maxim 4 mgDoz letal de la 8mg => indice terapeutic micProfilactic 1cp seara pn la dispariia tofilor (maxim 6 luni)

AINS 2013

Documents

Transcript of AINS 2013