Adendum2EMULSIONES - EMULSII.

Definiţie. Conform FR X: emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puţin vâscoase constituite dintr-un sistem dispers, formata din doua faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori si sunt destinata administrarii interne sau externe. Această definiţie se referă la emulsie ca formă farmaceutică lichidă.

După FR X, emulsiile pot fi;- emulsii în care faza lipofilă este dispersată in faza hidrofilă, este o emulsie de tip

L/H, respectiv ulei in apa, U/A, după notare veche;- emulsii în care faza hidrofilă este dispersată in faza lipofilă, este o emulsie de tip

H/L, respectiv apa in ulei, A/U, după notare veche.Linimente. In conformitate cu FR X, emulsiile in compoziţia cărora intra săpunuri sau

alte substanţe cu acţiune emolientă, analgezică sau revulsivă si care sunt destinate aplicării pe piele intactă se numesc linimente.

Componentele emulsiilor: se deosebesc 3 componente importante:a) -lichidul dispersat, respectiv emulsionat sub formă de picături foarte fine,

denumit şi fază internă, dispersată sau discomtinuă; b) -lichidul dispersant, mediul de dispersie, faza externă, faza dispersantă sau

continuă; c) -emulgatorul sau agentul emulsiv, care favorizează dispersarea fazei interne şi

asigură stabilitatea emulsiei pentru o anumită perioadă de timp. Faţă de cele trei componente menţionate, emulsiile pot conţine şi substanţe auxiliare

ca: stabilizanţi, agenţi pentru creşterea vâscozităţii, conservanţi antimicrobieni. Substanţele auxiliare adăugate la emulsie, contribuie la asigurarea stabilităţii

preparatului şi conservabilităţii în timp. Una dintre fazele emulsiei este constituită întotdeauna dintr-un lichid polar sau hidrofil

ca de exemplu apa, în care pot fi dizolvate substanţe medicamentoase hidrosolubile, constituind faza hidrofilă, respectiv ,,faza apoasă” a emulsiei; iar cealaltă fază este constituită dintr-un lichid nepolar, lipofil, ca de exemplu un ulei gras vegetal, numită fază lipofilă, respectiv ,,faza uleioasă” în care în schimb putem dizolva substanţe medicamentoase liposolubile, de exemplu: hormoni, vitamine liposolubile etc.

Emulgatorul: - este o substanţă care intervine la două lichide nemiscibile (una hidrofilă, alta

lipofilă) să devină o emulsie, formând un sistem dispers eterogen;- deternimă tipul emulsiei (de ex. faza în care este solubil devine faza externă →

Regula lui Bankroft) ;- asigură stabilitatea emulsiei, acţionând prin diferite mecanisme. Mod de acţiune. Emulgatorii, în realizarea emulsiei, acţionează prin:- scăderea tensiunii interfaciale între cele două faze, favorizând astfel emulsionarea

fazei interne şi la formarea emulsiei. Astfel acţionează emulgatorii adevăraţi sau primari, respectiv substanţele cu caracter polar respectiv, amfifili din categoria emulgatorilor; sau

- prin creşterea vâscozităţii mediului de dispersie, datorită interacţiunii între faza continuu şi emulgator. Substanţele din această categorie sunt numiţi: emulgatori secundari, pseudoemulgatori sau cvasiemulgatori, denumiţi şi stabilizatori de emulsii.

Emulgatorii adevăraţi, aparţin grupei substanţelor tensioactive sau tenside de care fac parte şi agenţii de umectare, solubilizanţi, detergenţi, antispumanţi, agenţi de suspendare ş.a.

1

Aceste substanţe au caracter amfifili, molecula lor conţin grupări fidrofile şi lipofile sau oleofile.

Grupările hidrofile, sunt responsabili de hidrosolubilitatea substenţei, cum sunt de exemplu:

- gruparea hidroxil –OH; - carboxil –COOH, carboxil cu un cation monovalent –COOMe;- sulfat –CH2–O3S–OH, sulfat cu un cation monovalent –CH2–O3S–OMe; - sulfonat –CH2–O2S–OH, sulfonat cu un metal monovalent –CH2–O2S–OMe; - nitro – NO2; amino –NH2;

- oxigen eteric –H2C–O–CH2–; dupla legătură –H2C=CH2– şi altele.Grupările lipofile, sunt responsabili de liposolubilitatea substanţei, sunt constituite din:- lanţuri de hidrocarburi saturate (ex. lauril –C12H25, stearil –C18H37), - cicluri de atomi de carbon (ex. naftil C10H7–); şi - grupe de carboxili cu cation bivalenţi (–CH2–COO)2Me, unde Me = Ca, Mg, Zn,

sau - trivalenţi (–CH2–COO)3Me, unde Me = Al şi altele.Raportul dintre cele două tipuri de grupări: fidrofili şi lipofili, din molecula unei

substanţe tensioactive, se exprimă prin balanţa hidrofil-hipofilă, adică: HLB (Hydrophil-Lypophil-Balance) şi se exprimă cu cifre cuprinse între 1 – 40. Valorile HLB se determină experimental, prin emulsii test, sau prin calcul, ţinându-se seamă de numărul grupărilor polare sau lipofile conţinute în molecula lor.

Întrebuinţarea substanţelor amfifili după valoarea HLB, conceput de W. C. Griffin:Valoare HLB Întrebuinţarea

1,5 – 3 Antisupmanţi 4 – 6 Emulgatori de tip A/U 7 – 9 Umctanţi 8 – 18 Emulgatori de tip U/A13 – 15 Detergenţi 15 – 18 Solubilizanţi

Emulgatorii cu valori HLB identice se pot comporta diferit sub aspectul solubilităţii, deoarece aceste valori nu se referă la solubilitatea substanţei.

Clasificarea emulgatorilor după disocierea electrolitică:● Emulgatori anionactivi: sunt substanţe disociabile în apă la care partea activă, care

contribuie la formarea emulsiei este anionul. Astfel de emulgatori sunt:Săpunurile - respectiv sărurile ale acizilor graşi cu metale monovalente, bivalente sau

trivalente. Monovalente: K, Na; ionul de amoniu; trietanolanime etc., dau emulsii de tip U/A. Formula generală: R–COOMe, de exemplu: stearat de potasiu. Sărurile cu metale bi- şi trivalente sunt emulgatori de tip A/U. Ex stearat de calciu.

Sărurile – esterilor ai alcoolilor superiori cu acidul sulfuric. Ex. laurilsulfat de sodiu; cetilsulfat de sodiu etc. sunt emulgatori de tip U/A.

● Emulgatori cationactivi: sunt substanţe disociabile în apă la care partea activă, care contribuie la formarea emulsiei este cationul.

Aceşti emulgatori sunt combinaţii de amoniu cuaternar, numite şi săpunuri inverse la care cationului îi revine proprietăţile emulsionante, formează emulsii de tip U/A, de exemplu: clorura de benzalconiu (este folosit ca şi conservant pentru soluţii medicamentoase de uz extern), bromura de cetilpiridiniu, bromura de trimetilcetilamoniu etc. Aceste substanţe au

2

proprietăţi bactericide puternice şi sunt folosite şi la prepararea emulsiilor dezinfectante (pentru păr, instrumente chirurgicale, mâini etc).

● Emulgatori neionogen: sunt emulgatori indiferenţi la disocierea electrolitică. Au o utilizare largă în practică farmaceutică. Posedă o serie de avantaje: sunt stabile faţă de variaţii de pH, de electroliţi, reacţionează neutru, prezintă compatibilitate faţă majoritatea substanţelor.

Din această grupă fac parte: - substanţe cu caracter pronunţat hidrofobi;- emulgatori care produc emulsii de tip A/U;- emulgatori care produc emulsii de tip UA;- substanţe cu caracter pronunţat hidrofili. ● Emulgatori amfoteri: sunt substanţe care pot funcţiona în soluţie fie sub formă de

anioni, fie sub formă de cation, iar la punctul izoelectric coexistă cele două forme.

Formularea emulsiilor.Pentru formularea unei emulsii sunt necesare trei elemente de bază: o fază hidrofilă; o

fază lipofilă şi emulgatorul. Obiectivele principale la formularea emulsiilor: emulsionarea celor două faze lichide

şi stabilizarea emulsiei formate; asigurarea stabilităţii fizice, chimice şi microbiologice a emulsiei în timp; realizarea caracterelor subiective ale emulsiei; inocuitate, toleranţă şi eficacitate terapeutică.

La formularea emulsiilor se va avea în vedere stabilirea corespunzătoare a raportului dintre componenţi, în special a unui raport optim între fazele nemiscibile. În mod obişnuit faza internă de regulă să nu depăşească 50 % din masa sau volumul total prevăzut.

La formulare se va ţine seama de următoarele:- natura şi proprietăţile fizico - chimice a substanţelor medicamentoase;- natura si proprietăţile fizico-chimice a fazelor hidrofile si lipofile;- natura şi proprietăţile fizico-chimice a emulgatorului si a diferitelor substanţe

ajutătoare (auxiliare);- alegerea tipului de emulsie (A/U, U/A, sau emulsie multiplă); - stabilirea emulgatorului(lor);- asigurarea stabilităţii emulsiilor;- asigurarea repartizării uniforme a dozelor terapeutice;- stabilirea căii de administrare în funcţie de scopul terapeutic;- tehnica de preparare/tehnologia de fabricare optimă;- asigurarea raportului optim intre faze, emulgatori si substante auxiliare;- condiţionare, stocare, depozitare, conservare şi transport optim.

Producţie (Preparare/Fabricare). Emulsiile sunt sisteme disperse eterogene, prepararea constă din două faze: • un proces

de dispersare, de divizare a fazei interne, în mediul de dispersie, printr-un mecanism de forfecare a celor două faze nemiscibile, numit emulsionare, cu formarea unui sistem fizic instabil din punct de vedere termodinamic; • un proces de stabilizare, concomitent cu primul, realizat de emulgator prin diferite mecanisme.

Emulgatorul se dizolvă în faza externă si in aceasta se dispersează, printr-o metodă adecvată, faza internă; emulsia formată se completează cu faza externă la masa prevăzută (m/m). În fiecare din cele două faze se pot dizolva una sau mai multe substanţe active.

Daca în prescripţia medicala se prevede ca vehicul emulsia uleioasa (Emulsio oleosa), aceasta se prepară prin triturarea la mojar a 10 părţi ulei de floarea soarelui, 5 părţi guma

3

arabică desenzimată, sub formă de pulbere şi 7,5 părţi apă. După formarea emulsiei primare, se adaugă treptat in porţiuni mici, apa până la 100 părţi.

In cazul unor prescripţii medicale pentru prepararea emulsiilor se poate opta pentru: - metoda gumei uscate sau continentală, numită si metoda 4 : 2 : 3, (raport pentru

emulsia primară) indicat de FR X, la prepararea Emulsio oleosa;- metoda gumei umede sau metoda engleză, in care pentru emulsia U/A faza

dispersată se triturează cu mucilag si apoi se diluează cu faza apoasă la masa prescrisă, iar pentru emulsia U/A emulgatorul (de exemplu colesterol) se dizolvă in faza uleioasă iar in această fază lipofilă se dispersează faza apoasă.

In industrie metodele de fabricare a emulsiilor prezintă variaţii foarte mari, folosind aparatură specifică prevăzut rezervoare cu sistem de încălzire, recipiente cu agitatoare adaptat tancului de preparare, sisteme automate de condiţionare, ambalare, etichetare etc.

Alte metode de preparare: metoda seringii; metoda flaconului sau borcanului; metoda maionezei (metodă inspirată din bucătărie).

Descriere. Emulsiile au aspect lăptos şi omogen. Culoarea, mirosul şi gustul sunt caracteristice componentelor. Diluate cu faza externă 1 : 10, conform FR X, emulsiile trebuie să rămână omogene examinare cu lupa 4,5 ori.

Emulsiile denumite microemulsii sau emulsii transparente, sunt caracterizate prin dimensiunile foarte mici ale picăturilor fazei interne de circa 0,05μm, iar lichidele care constituie cel două faze au acelaşi indice de refracţie.

In practica farmaceutică emulsii, ca formă farmaceutică medicamentoasă sunt considerate de regulă preparatele lichide. Diametrul particulelor, de regulă este cuprins intre 0,1 – 100 μm.

Control . Masa totala pe recipient; conţinut in substanţa activa; omogenitatea.Metode de control prevăzute de FR X:- aspectul: emulsiile au aspect lăptos şi omogen. Culoarea, mirosul şi gustul sunt

caracteristice componentelor. Diluate cu faza externă, în proporţie de 1:10 emulsiile trebuie să rămână omogene (examinare cu lupă 4,5x);

Alte metode de control al emulsiilor:- determinarea tipului de emulsie prin metoda colorării, metoda diluării, metoda

conductibilităţii electrice;- determinarea tipului de dezemulsionare;- determinarea dimensiunii particulelor;- determinarea stabilităţii emulsiilor (prin centrifugare).Conservare.Se conservă in recipiente bine închise, la 8 – 15 °C (loc răcoros).Pe etichetele recipientelor care conţin emulsii trebuie sa se menţioneze ,,A se agita

înainte de administrare”. Observaţii. Sub aspect fizico – chimic sunt considerate ca emulsii toate preparatele

lichide sau semisolide, formate din două componente nemiscibile stabilizate cu ajutorul unor agenţi emulsivi.

Datorită conţinutului mare în apă, emulsiile pot fi uşor invadate de microorganisme, mai ales că unii emulgatori (gumă arabică, gelatina) creează medii corespunzătoare pentru dezvoltarea lor. Prin adăugare de conservanţi se poate asigura o protecţie de câteva zile cu condiţia să fie ţinute la loc răcoros (8 – 150C), în recipiente bine închise (FR X).

Ca substanţe conservante pentru emulsii de uz intern se preconizează acid sorbic 0,1%, acid benzoic 0,1% (au acţiune antimicrobiană şi antifungică  numai în mediu acid), amestecuri de nipaesteri 0,1%, benzoat de sodiu 0,2%.

4

Pentru emulsii externe un conservant potrivit este boratul fenilmercuric 0,002 – 0,005%. Se mai utilizează cloretona 0,5% şi săpunuri de amoniu cuaternar 0,01 – 0,02%.

Pentru a asigura o stabilitate chimică uleiurilor emulsionate, respectiv pentru prevenirea autooxidării uleiurilor, se pot adăuga fazei uleioase antioxidanţi ca α-tocoferol, acid nordihidroguaiaretic, hidrochinonă, butilhidroxianisol, esteri ai acidului galic (progaline).

În vederea asigurării unei dozări precise înainte de întrebuinţare emulsiile se agită pentru reomogenizare, motiv pentru care FR X indică eliberarea a etichetei “A se agita înainte de folosire!”.

Clasificarea emulsiilor.Clasificarea emulsiilor ca formă farmaceutică, se poate face după diferite criterii si anume:● după provenienţă:

- naturale sau adevărate, de exemplu: - laptele de mamifer, unele sucuri si exudate din plante, preparate din oleoginoase (emulsie din sămânţă de dovleac) etc;

- artificiale sau false: se obţin artificial cu ajutorul unor emulgatori.● după structura dispersiei:

- emulsii tipul I, sau ulei in apă: U/A, respectiv lipofil in hidrofil: L/H, in care picătura de ulei este dispersat in apă;

- emulsii tipul II, sau apă in ulei: A/U, respectiv hidrofil in lipofil: H/L, in care picătura de apă este dispersată in ulei;

- emulsii multiple de exemplu A/U/A, in care picături de soluţii apoase sunt dispersate in picături de ulei care la rândul lor sunt dispersate in mediul apos. Acest sistem de emulsii asigură o administrare cu acţiune prelungită, per oral sau parenteral.

● după modul de întrebuinţare distingem emulsii destinate administrării pentru:- uz intern – pe cale orală de exemplu, ca vehicule pentru substanţe medicamentoase

insolubile in apă cum sunt vitaminele liposolubile, uleiuri cu rol nutritiv, laxativ ş.a.;- uz extern: preparate topice: - dermatologice, cosmetice etc.;- parenteral (emulsii injectabile pe diferite căi de administrare, inclusiv emulsii foarte

fine cu Ø particulelor sub 1 μm cu ulei gras vegetal de tip U/A pentru alimentare parenterală, sub formă de perfuzii).

Determinarea tipului de emulsie. Procedee pentru determinarea tipului de emulsie:● Testul diluării: se bazează pe principiul că o emulsie este miscibilă cu un lichid

asemănător cu faza continuă.● Testul colorării: se bazează pe principiul că o substanţă colorantă care se dizolvă în

faza continuă colorează uniform emulsia, şi invers.● Testul conductibilităţii electrice: soluţiile apoase conduc bine curentul electric, de

aceea emulsiile tip U/A permit trecerea curentului electric, astfel serveşte la identificarea tipului de emulsie.

● Testul fluorescenţei: se bazează pe principiul că o serie uleiuri dau fluorescenţă în lumina ultravioletă. Prin examinarea unei picături de emulsie la un microscop cu fluorescenţă se poate identifica tipul de emulsie. Câmpul microscopic este fluorescent în cazul emulsiei de tip A/U, iar în cazul emulsiilor de tip U/A apar numai câteva pete fluorescente.

● Testul direcţiei de separare: se bazează pe principiul densităţii. Sedimentarea sau cremarea au loc în funcţie de densităţile relative ale celor două faze care alcătuiesc emulsia. In cazul cremării emulsia este de tipul U/A, în cazul sedimentării de tipul A/U, cu excepţia emulsiei cu bromoform, datorită densităţii bromoformului care are o densitate mai mare ca şi apa, astfel are tendinţa de sedimentare deşi este o emulsie de tipul A/U.

Instabilitatea emulsilor .Instabilitatea emulsiilor – de regulă se manifestă în 3 procese distincte: - cremarea,

ruperea (dezemulsionarea) şi inversarea fazelor.

5

● Cremarea – creaming = smântănire, respectiv: ecremarea, este un proces prin care o emulsie se separă în două emulsii, din care una este mai concentrată în picături dispersate decât cealaltă.

Cremarea nu reprezintă o rupere definitivă a emulsiei, astfel printr-o agitare puternică emulsia revine la starea iniţială. Această uniformizare este posibilă deoarece particulele sunt încă înconjurate de un strat de emulgator.

● Dezemulsionarea – este un proces care conduce la separarea fazelor, are loc ruperea sau desfacerea unei emulsii şi separarea completă a celor două faze.

Acest proces are loc:- când se observă sedimentarea sau cremarea urmată de dezemulsionare;- floculare, urmat de cremare sau sedimentare, apoi de dezemulsionare;- fenomene de floculare, urmat de coalescenţă, apoi de dezemulsionare.

● Inversarea fazelor – este o formă particulară de instabilitate, proces prin care o emulsie de tip A/U se va transforma în cel de tip U/A sau viceversa. Astfel de fenomene pot avea loc când se modifică raportul între faze, sau se schimbă caracterul emulgatorului.

Emulgatorii, si mecanismul de acţiune. Emulgatorii sunt substanţe active, care au capacitatea de a migra la interfaţa unui amestec eterogen de lichide nepolare si polare, stabilizându-l.

Natura amfifilică a emulgatorilor se bazează pe structura lor mixtă, având o parte lipofilă respectiv hidrofobă şi una hidrofilă respectiv lipofobă. Capacitatea de stabilizare a diverselor amestecuri de lichide polare si nepolare este determinată de afinitatea moleculelor emulgatorilor de a se orienta cu părţile hidrofile către lichidul polar (de exemplu apa) şi cu părţile hidrofobe către lichidul neopolar (de exemplu uleiul). Rezultatul este o scădere a energiei termodinamice libere a amestecului (a tensiunii superficiale apărute la interfaţa celor două faze) şi prin urmare o creştere a stabilităţii acestuia.

Rolul şi modul de acţiune al emulgatorilor.          Dispersarea mecanică a uleiului în apă sub formă de sfere mici în cazul preparării unei emulsii necesită o cheltuială de energie pentru a înfrânge forţele de coeziune dintre moleculele uleiului. Cu cât energia va fi mai mare, dispersarea va fi mai avansată. După un anumit timp însă, sferele vor căuta să revină la starea iniţială, se vor contopi, aglomera şi fazele se vor separa. Dacă se adaugă un emulgator (de exemplu, o cantitate mică de săpun), emulsionarea se realizează mult mai uşor şi separarea intervine mult mai încet. Acest lucru se explică prin faptul că cele două lichide nemiscibile posedă tensiuni superficiale diferite. Emulgatorul are rolul de a reduce tensiunea superficială dintre cele două faze lichide, uşurând dispersarea. Concentrându-se la interfază, emulgatorul formează un strat monomolecular în jurul particulelor dispersate protejându-le de contopire. Emulgatorul mai acţionează şi prin încărcătura sa electrică. De exemplu, anionii care se formează la dizolvarea în apă a unor emulgatori de tipul săpunurilor alcaline, conţinând restul de acid gras cu caracter lipofil şi formează un înveliş în jurul particulelor de ulei. Astfel particulele de ulei dispersate devin electronegative şi rămân dispersate datorită respingerii electrostatice. Emulgatorii măresc într-o oarecare măsură şi vâscozitatea mediului, astfel mobilitatea particulelor devine mai scăzută, apropierea şi contopirea picăturilor este îngreunată.

Emulgatorii propriu-zişi (agenţi tensioactivi)          Sunt substanţe organice, care conţin în molecula lor atât grupări hidrofile cât şi lipofile. Datorită acestui caracter amfifili, sunt substanţe tensioactive, scad tensiunea superficială.

6

          Gruparea sau grupările lipofile ale acestor substanţe sunt formate din lanţuri parafinice, cicluri aromatice sau hidroaromatice. Grupările hidrofile, care pot disocia în ioni (emulgatori ionogeni) sau nu (emulgatori neionogeni) constau din grupări ca: hidroxil, carboxil, sulfat, sulfonat, nitro, amino.          Mulţi emulgatori sintetici sunt esteri sau eteri ai acizilor graşi, respectiv al alcoolilor superiori.          Aceste substanţe, în amestec de lichide nemiscibile se concentrează la interfază şi grupările se orientează conform afinităţii lor. Datorită acestei concentrări la interfază, tensiunea interfacială se reduce. Dacă proprietăţile hidrofile domină, este un emulgator de tip U/A. Dacă proprietăţile lipofile sunt dominante, avem de a face cu un emulgator de tip A/U.          Capacitatea emulgatorului de a da emulsii A/U sau U/A depinde deci de raportul dintre grupările hidrofile şi hidrofobe ale moleculei. Dacă cele hidrofobe predomină va fi solubil în ulei şi se va comporta ca un emulgator de tip A/U. Dacă cele hidrofile au pondere mai mare, se va dizolva în apă şi se va comporta ca un emulgator de tip U/A.

Emulgatori sub formă de pulberi fine.Sunt substanţe insolubile, care dispersate coloidal în faza apoasă (substanţe cu caracter

hidrofil) sau în faza uleioasă (emulgatori lipofili) asigură o stabilitate mai bună emulsiilor. Se consideră că aceste pulberi foarte fine se concentrează la interfaza apă/ulei formând o a treia fază sub formă de peliculă, care se va încovoia în jurul picăturilor de apă sau ulei, în funcţie de afinitatea mai mare faţă de ulei (primul caz) formând emulsii A/U, sau dacă are caracter hidrofil, picăturile de ulei vor fi înconjurate de aceste pelicule.          Ca emulgatori hidrofili se utilizează bentonita, aerosilul, iar ca substanţe care stabilizează emulsiile de tipul A/U se folosesc grafitul, cărbunele animal, pigmenţii de anilină.

Formarea filmului interfacial: Cerinţa majoră pentru capacitatea unui emulgator constă în formarea rapidă a unui film în jurul fiecărei picături de lichid dispersat, prin absorbţia emulgatorului la interfaţa.

Scopul acestui film este de a forma o barieră mecanică, care să prevină coalescenţa picăturilor, dar şi contactul uneia cu alta. Pentru ca filmul sa devină o barieră eficientă, el trebuie sa fie suficient de elastic, rezistent, să nu fie subţire, dacă se rupe, să se refacă rapid. Tipul de film format la interfaţa dintre cele două faze de lichide se datorează structurii şi naturii chimice a emulgatorului, şi poate fi:

- strat monomolecular;- strat multimolecular;- strat de particule anorganice, solide, divizate fin.

Avantajele emulsiilor:• formularea ca emulsie elimină unele probleme de solubilitate limitată şi nemiscibilitate. • oferă posibilitatea de rezolvare a problemelor de formulare pentru medicamentele formate din două lichide nemiscibile sau a unor substanţe medicamentoase solubile într-un lichid nemiscibil cu un al doilea lichid; • acceptabilitatea pacientului este cel mai important motiv pentru care emulsiile orale şi topice sunt atât de larg folosite; • datorită gradului de dispersie mare, emulsiile permit o absorbţie crescută a substanţelor medicamentoase liposolubile; • administrarea topică, mult mai uşor de efectuat sub formă de emulsie, este mult acceptată de pacienţi;

7

• emulsiile pot oferi un potenţial mare în designul sistemelor farmaceutice capabile să elibereze substanţa medicamentoasă în mod controlat.

Dezavantajele emulsiilor: • în unele cazuri, preparare dificilă şi procese tehnologice de fabricare speciale, dar şi emulgatori adecvaţi; • stabilitate fizică mai mică decât a formelor lichide, suferă fenomene de: coalescenţă, cremare, separare a fazelor, inversarea tipului de emulsie;• stabilitate microbiologică asigurată prin asociere de conservanţi antimicrobieni (în faza hidrofilă).

Emulsiile pot fi grupate in felul următor: • în funcţie de origine în: o emulsii naturale: laptele, sucurile latescente (latexuri) emulsii preformate în plante, emulsii din seminţele unor plante oleaginoase (dovleac, migdale, arahide); la care emulsionarea are loc datorită prezenţei unor emulgatori în aceste seminţe; o emulsii artificiale sau emulsii uleioase, obţinute prin emulsionarea uleiurilor cu ajutorul emulgatorilor;• în funcţie de tipul emulsiei, determinat de polaritatea fazelor: o emulsii de tipul L/H, în care faza dispersată internă este un lichid nepolar, lipofil (L): ulei vegetal sau mineral şi faza dispersantă, externă este hidrofilă (H), numite şi emulsii directe; • o emulsii de tipul H/L, numite şi emulsii inverse.• o emulsii adsorbite, uscate, pulverulente care sunt comprimate sau sunt introduse în capsule gelatinoase.• emulsii concentrate: monodisperse şi polidisperse: o monodisperse, cazul ideal, în care faza internă este dispersată sub formă de sfere regulate; faza internă nu poate depăşi volumul de 74% şi aranjarea sferelor regulate nu se poate realiza decât în două dispoziţii: romboedrică şi cubică. O polidisperse, când emulsiile prezintă o mare eterogenitate globulară.• tipuri de emulsii: emulsii orale sau de uz intern, de tipul L/H; emulsii administrate pe piele (topice): dermatologice, linimente, cosmetice, de tip L/H sau H/L; emulsii administrate pe mucoase: rinofarigiene, otice, oftalmice, rectale, vaginale; o emulsii parentale: injecţii i.m., L/H şi H/L depot; perfuzii i.v., numai L/H. • În funcţie de rolul şi acţiunea farmacologică: o emulsii medicamentoase, pentru administrare pe cale orală, pe mucoase, dermatologice şi parenterale; o emulsii cosmetice - cu rol emolient, fotoprotector, de întreţinere, demachiante etc.

8

SUSPENSIONES - SUSPENSII.

In conformitate cu definiţia menţionată în FR X, ca forma farmaceutica, suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substanţe active insolubile, suspendate intr-un mediu de dispersie lichid şi destinate administrării interne sau externe. Suspensiile oftalmice respectiv suspensiile injectabile sunt prevăzute la monografiile: Oculoguttae, sau la Iniectabilia, din FR X.

Suspensiile, ca formă farmaceutică prezinta unele avantaje şi dezavanteje.Avantaje: - permite preparare şi administrarea unor substanţe medicamentoase insolubile sau

puţin solubile în solvenţi obişnuiţi in concentraţii terapeutice; - maschează gustul neplăcut al unor substanţe medicamentoase prin suspendarea

derivaţilor lor, insolubili dar fără gust neplăcut; - asigură modificarea resobţiei şi/sau eliminarea prea rapidă din organism a unor

substanţe medicamentoase, prin suspendarea într-un solvent care asigură acest deziderat;

- asigură compleanţă pentru copii, deorece este mai uşor administrat o suspensie decât de ex. comprimatul;

- asigură o mai bună stabilitate chimică pentru unele substanţe medicamentoase decât o soluţie.

Dezavantaje:- prezintă o instabilitate fizică, particulele se pot sedimenta uşor. Acest inconvenient

se poate elimina prin realizarea pulberilor sau granulelor pentru suspensii.Componenti:- substanţa medicamentoasă insolubilă, respectiv faza dispersată; faza discontinuă; - faza dispersantă; mediu de dispersie; - vehicul; faza lichidă de ex. apa, alcool, glicerol, ulei gras vegetal etc; - agenţi de suspensie, respectiv agenti de suspendare; - după caz şi substanţe auxiliare prevăzute: umectanti, agenti pentru cresterea

viscozitatii, agenti de flocularae, coloranti, conservanti antimicrobieni etc.Suspensiile destinate uzului intern pot contine: agenti pentru corectarea gustului si a

mirosului. Preparare/fabricare. Tehnica de preparare dupa FR X: substantele solide insolubile aduse la un grad de

finete scopului si modului de administrare, se disperseaza in mediu de dispersie lichid printr-o metoda adecvata si se completeaza la masa prevazuta (m/m).

Substantele auxiliare sunt folosite dupa tehnica de preparare adoptata.Suspensiile pot fi preparate prin două căi principale:- prin dispresarea substanţei medicamentoase sub formă de pulbere la un grad de

pulverizare avansat într-un vehicul adecvat;- prin condensarea, sau precipitarea substanţelor insolubile în vehicul.Prepararea prin dispersare – metoda constă în pulverizarea substanţei insolubile sau

greu solubile la gradul de mărunţire prevăzut şi sunt aduse într-un vehicul în care particulele se umectează şi se dispersează uşor. În farmacie se realizează cu ajutorul mijloacelor simple: moară electrică (râşniţă), mojar şi pistil.

În mod obişnuit prepararea suspensiei presupune următoarele etape: pulverizarea substanţei, umectarea, dispersarea fezei solide în vehicul şi stabilizarea sistemului eterogen.

Prepararea prin precipitare – se poate realiza prin:- reacţii de dublu schimb sau dublă descompunere, ce are loc în urma unei reacţii

chimice;

9

- modificarea pH-ului mediului. Metoda se aplică la substanţele a căror solubilitatese modifică dependent de pH. Mărimea particulelor (cristalelor) rezultaţi, este în funcţie de codiţiile de lucru, raportul concentraţiilor soluţiilor de acid şi bază, de vehicul, alte componente ale vehiculului. Ex. prepararea suspensiei de insulină;

- precipitarea cu solvenţi organici. Tehnica de preparare: substanţele insolubile în apă se dizolvă în solvenţi organici miscibili cu apa (etanol, propilenglicol, polietilenglicol) apoi se adaugă la vehiculul apos în care se găseşte dispersat agentul de suspensie. Calitate suspensiei sub aspectul omogenităţii şi stabilităţii depinde de raportul dintre volume care se amestecă, viteza şi de modul de adăugare, de condiţiile de lucru: temperatura.

În conformitate cu FR X, în cazul sbstantelor puternic active (Separanda) sau toxice (Venena), masa prelucrata sub forma de suspensie nu trebuie sa depaseasca doza maxima pentru 24 h.

Suspensiile care se aplica pe pielea grav lezată (plăgi, arsuri) se prepara prin metode care sa asigure sterilitatea şi care permit evitarea unei contaminari ulterioare cu microorganisme.

In procesul de preparare/fabricare, ambalare, conservare şi distribuţie trebuie luate măsuri corespunzătoare pentru asigurarea calităţii lor microbiologice.

Preparatele sterile sunt obţinute din materii prime şi metode de preparare care le asigură sterilitate şi care evită contaminarea microbiană.

Condiţionare: - în recipiente unidoză sau multidoză, după caz. Descriere. Conform FR în vigoare, suspensiile sunt preparate farmaceutice fluide, opace,

omogene, pot prezenta un sediment, care este uşor redispersabil prin agitatre (1 – 2 min.), astfel încât să se obţină o suspensie stabilă, care permite administrarare unei doze corecte. Culoarea, mirosul si gustul sunt caracteristice componentelor.

Controlul.Controlul formei farmaceutice suspensii se refera la: - uniformitatea conţinutului şi uniformitatea masei; - doza şi uniformitatea dozei picăturilor; - masa sau volumul eliberat; - uniformitatea masei dozelor eliberate din recipiente multidoză. Alte determinări, se referă la: stabilitate, sterilitate, mărimea particulelor. Sterilitate: - atunci când pe etichetă se menţionează că preparatul este ,,steril” trebuie

să corespundă prevederilor din FR in vigoare cestei determinări. Etichetare. Pe eticheta se menţionează:- denumirea tuturor conservanţilor utilizaţi; - preparatul este steril, atunci când este cazul;- atenţionări: ,,a se agita înainte de întrebuinţare!”, etc. Conservare. In recipiente bine închise.

Dacă preparatul este steril se conservă într-un recipient steril, închis etanş, securizat. Stabilitate. Sedimentarea – este o tendinţa normala a particulelor dispersate cu

densitate mai mare decât a mediului de dispersant sa sedimenteze sub acţiunea gravitaţiei.Viteza de sedimentare poate fi dedusa din relaţia lui Stokes, după care:

2 r²(dp – dm)v = ------------------- · g

9· η

10

in care:v = viteza de sedimentare;r = raza medie a particulelor;dm = densitatea mediului;dp = densitatea particulei;g = constanta de acceleratie a gravitatiei;η = viscozitatea mediului.

In funcţie de excipienţi utilizaţi se pot obţine suspensii floculate si defloculate.Modul in care acţionează excipienţii stabilizanţi, este complex si se manifesta prin

mărirea viscozitaţii mediului de dispersie, formarea de pelicule in jurul particulelor de substanţa insolubila, scaderea tensiunii interfaciale la nivelul celor doua faze si conferirea de sarcini electrice particulelor in suspensie, astfel printr-o tehnica de preparare adecvata, obţinem suspensii floculate sau defloculate.

Principalele caracteristici:Defloculate: Floculate: -particule solide se află in suspensie ca entităţi distincte; sediment: compact dens

-particulele solide formează agregate laxe; sediment lax voluminos

-lipsa unei limite nete intre lichid si sediment -delimitare neta intre lichidul separat si sediment

-lichidul de deasupra sedimentului opalescent -lichidul deasupra sedimentului limpede -sedimentare inceata -sedimentare mai rapida-particulele dispersate individual -particulele sunt legate in flocon-potential ζ (zeta) ridicat (respectiv, potential electrocinetic)

-potential ζ (zeta) scăzut.

-redispersare dificila -redispersare usoara.

La suspensiile floculate la particulele cele mai mici sunt incorporate în flocon ceea ce face ca zona supernatantă să fie limpede. Volumul sedimentului în suspensiile floculate permite evaluarea gradului de floculare. Prepararea suspensiilor floculate se face in special industrial.

Suspensile sub formă de pulberi sau granule, numite şi suspensii uscate (Suspensiones siccae) – formeaza o categorie aparte si sunt amestecuri de pulberi sau granule la care se adauga in momentul utilizarii un anumit volum de apa. Dupa agitatre rezulta o suspensie omogena.

Aceste tipuri de suspensii se pot condiţiona în recipiente multidoză sau unidoză. In acest mod de condiţionare se elimina o serie inconveniente datorita instabilitatii

fizice la aceasta forma farmaceutica. Pulberile şi granulele destinate obţinerii de suspensii, trebuie să corespundă sub

aspectul calităţii prevederilor pentru pulberi şi granule, iar după realizarea suspensiei → la această formă farmaceutică.

AEROSOLI.

Aerosolii, din punct de vedere fizico-chimic sunt dispersii eterogene, sunt alcătuiţi din particule foarte fine, lichide sau solide, ale căror raze, de regulă sunt mai nici de 50 μm, dispersate în aer sai într-un alt gaz în general ambalat într-un recipient presurizat, echipat cu o valvă.

11

Dintre tipurile de dispozitive de preparat aerosoli cele mai uzuale sunt cele de condiţionare si preparare, în care se condiţionează produsul sub presiune (spray). Aceste preparate contin un propulsor si concentratul cu substanţa medicamentoasă. Formarea aerosolului având loc în momentul utilizării prin apăsare pe butonul recipientului cu ajutorul valvei.

Avantajele ca formă farmaceutică:- protejat faţă de agenţii exteriori conţinutul preparatului;- administrarea preparatului se face fără contact direct cu mâna de cel care

administrează, astfel se evită o eventuală contaminare microbiană;- administrare la nivelul alveolelor pulmonare se apropie de calea parenterală

(suprafaţa pulmonară: 70 – 95 m²);- prin administrare pulmonară se evită primul pasaj hepatic;- asigură localizarea acţiunii aerosolului, după locul de aplicare si in funcţie de

gradul de dispersie a particulelor, administrat pe calea respiratorie (vezi tabelul de mai jos);

- administrare comodă pe piele, mucoase, inclusiv in cazul unor lezuni grave de ex. răni; arsuri; ulceraţii;

- pot conţine substanţe active din diferite grupe terapeutice, pentru efect local si/sau sistemic (general);

- complianţă pozitivă din partea pacientului.Clasificarea aerosolilor după domeniile de utilizare:

- aerosoli pentru căi respiratorii, inclusiv aerosoli de inhalaţii;- aerosoli folosiţi în dermatologie (piele, mucoase);- aerosoli folosiţi în ORL;- aerosoli folosiţi în ginecologie;- aerosoli anestezici (local si/sau general).

Penetraţia aerosolilor în căile respiratorii. Căile aeriene se împart în:a). – căile aeriene superioare: fosele nazale; gura; faringele;b). – căile aeriene inferioare: plămânii precum şi diferite niveluri.Nivelul de pătrundere al particulelor în plămâni în funcţie de diametru:

Diametrul particulelor: Nivel maxim de pătrundere:> 30 μm Fosele nazale; faringe; laringe; glota

20 – 30 μm Trahee 10 – 20 μm Bronhii şi bronhiole3 – 5 μm Bronhiole terminale < 3 μm Canal alveolar, alveole pulmonare

0,1 – 20 μm Efect terapeutic optim, pentru efect general

0,8 – 1 μm Acţiune redusă, deoarece pot fi expirate (se previne expirarea prin reţinerea temporară a respiraţiei)

Preparatele farmaceutice presurizate sunt preparate condiţionate în recipiente speciale sub presiunea unui gaz. Conţin una sau mai multe substanţe active. Conţinutul preparatului este eliberat din recipient cu ajutorul unei valve corespunzătoare sub formă de aerosol. Presiunea necesară evacuării preparatului este realizată de către gaze propulsaore.

Componenţii:- substanţa (e) medicamentoasă(e), răspunzător de efect terapeutic;- excipienţi: solvenţi; solubilizanţi; după caz: emulgator sau agent de

suspendare; lubrifianţi (pentru a asigura buna funcţionare a valvei la valve dozatoare);

12

- propulsor;- recipient;- dispozitiv de pulverizare (valve);- dispozitiv de administrare.

Substanţe medicamentoase: - pentru efect local: anestezice, dezinfectante; antipruriginoase, antibiotice,

chimioterapice, antiinflamatoare, vasoconstrictoare vasodilatatoare ş.a; - pentru efect sistemic (general): antianginoase; bronhodilatatoare, antispastice

ş.a;Excipienţi,– se aleg după natura substanţei medicamentoase si a scopului terapeutic urmărit.Propulsori, gaze propulsoare:

- gaze lichefiate: hidrocarburi cu masă moleculară mică; hidrocarburi fluorate;- gaze comprimate: dioxod de carbon; azot; protoxid de azot.- gaze propulsoare lichide: cu punct de fierbere scăzut ex. propan, butan;- amestecuri de gaze propulsoare.

La formularea aerosolilor se aleg un propulsor ţinând seama de următoarele aspecte: - solubilitate;- presiune;- expulzare;- pulverizare.

Recipiente: metal (staniu, plunb etc. învelit cu lac, strat izolator); sticlă învelit cu material plastic; material plastic; amestec al acestor materiale.

Cerinţe pentru recipient: - rezistenţă la presiune; compatibilitate cu preparat; protejarea conţinutului.

Dispozitiv de pulverizare – valva. Rolul valvei:

- asigură închiderea;- reglează eliberarea.

Clasificarea valvelor după cantitatea de produs eliberat:- valvă cu eliberare continuu;- valvă dozatoare (cantitate dozată).

Umplerea recipientelor se realizează prin:a). -umplerea sub presiune la temperatura obişnuită:

- se într-o duce în recipient substanţa activă sub formă de soluţie; emulsie sau suspensie;

- se aplică valva prin sertizare (etanş); - se într-o duce propulsorul în sens opus funcţionării valvei.

b). –umplerea la rece:- substanţa activă şi propulsorul lichefiat se într-o duc în recipient

deschis la temperatură scăzută;- se aplică valva.

Etichetare. Pe eticheta trebuie să menţioneze:- modul de utilizare a preparatului;- precauţiile care trebuie luate (condiţii de păstrare; după utilizare

nu se aruncă în foc ş.a.);- la preparate prevăzute cu valve dozatoare, se menţionează

cantitatea de substanţă activă pe doza pulverizată.

13

PREPARATE SEMISOLIDE PENTRU APLICATII CUTANATE.PREPARATIONES MOLLES AD USUM DERMICUM.

ISTORIC.Preparate semisolide pentru aplicaţii cutanate, ca mijloc terapeutic, sunt menţionate în

papirusul Ebers, considerat ca o parte a farmacopeei Egiptului antic (redactat în jurul anilor 1550 î.e.n., descoperit de Ebers) şi figurează in continuare pe parcursul perioadelor istorice în farmacopeeile secolelor XVII şi XVIII, inclusiv şi în farmacopeeile zilelor noastre.

În a doua parte a secoluli al XIX-lea, se concretizează noţiunea de unguent pentru preparatele semisolide destinate aplicaţiilor cutanate. Această noţiune este utilizată şi de FR X ediţia 1993 pentru preparate semisolide destinate de a fi aplicate în scop terapeutic pe piele sau pe mucoase. FR X defineşte în felul următor: ,,Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide destinate aplicării pe piele sau pe mucoase, în scop terapeutic sau de protecţie; sunt constituite din excipienţi (baze de unguent) în care se pot încorpora substanţele active.”

Ca sistem dispers, în funcţie de încorporarea substanţei medicamentoase în excipient se obţin: unguente-soluţii, unguente-emulsii, unguente-suspensii sau unguente cu mai multe faze. FR X, mai face următoarele precizări la această monografie după care dacă:

- faza dispersată depăşeşte 25 % din masa unguentului, unguentele-suspensii sunt denumite paste;

- faza apoasă depăşeşte 10 % din masa din masa ungunetului, unguentele emulsii sunt denumite creme.

Denumirea de unguent provine de la cuvântul latin ungo – ungere = a unge, care sugerează modul de aplicare a preparatelor semisolide pentru administrare cutanată.

Denumirile vechi pentru preparate semisolide destinate căii cutanate sunt: ungeri; unsori; alefii; pomezi; etc.

Pomezile - sunt preparate de consistenta semisolida care se inmoaie când sunt frecate pe piele si formeză un film superficial gras.

Ceratele - sunt preparate grase care contin un procent mai ridicat de ceara sau parafina, având o consistenţă tare si un punct de topire relativ ridicat. Se folosesc pentru protectie. Se prepara prin topirea componentelor pe baie de apa si turnarea in formele de cerate, prin tehnica asemanatoare prepararii supozitoarelor. Ex.: cerat pentru buze sau cerat labial Rp.1. (F.N.) si Rp.2. (Manuale Pharmaceuticum 2002).

Rp.1. Rp.2.

Cera alba 7,00 g Cetaceum 30,00g Acid stearic 10,00 g Adeps solidus 50 12,5 gVaselina 53,00 g Esenta de roze 0,20 g

Cera alba 10,0 g Cetaceum 10,0 g Adeps solidus 50 12,5 gVaselinum album 30,0 gAetheroleum geranii V gtts

Componentele se topesc pe baia de apa, esenta se adauga la sfârşit, se omogenizeaza si se toarna masa in forme corespunzatoare. Se obtin creioane cilindrice de consistenta tare, alb sidefii, cu miros slab de roze, se inmoaie la temperatura corpului. Se pastreaza la loc racoros. Ceratele pot fi indulcite si colorate prin incorporarea in baza de mai sus a unor edulcoranti si coloranti admisi de Ministerul Sanatatii.

14

Gelatinele - sunt costituite dintr-un amestec mai ales de gelatina, glecerina şi/sau apă, cu consistenţă solidă în care se dispersează sunbstanţe active şi care se aplică după fluidificarea masei prin încălzire.

Glicerolatele - sunt hidrogeluri obtinute din glicerina si amidon si sunt numite: unguente cu glicerina. Ex.: glicerolat de amidon (Unguentum glyceroli FR X}.

Adezive si emplastre - adezivele, sau emplastre adezive sunt folosite pentru acoperirea leziunilor epidermului, sau fixarea pansamentelor. Unguentele emplastre sunt pe baza de sapun de plumb, rezine, ceruri, substante grase ca atare sau asociate cu substante medicamentoase. In general se aplica pe epiderm. Unele preparate cu o usoara incalzire inainte de aplicare, formeaza un strat adeziv elastic. Pot fi intinse pe un suport maleabil de panza sau matase. Exemplu: leucoplast sub forma de rola.

La sfâşitul sec. al XX-lea unguentele oftalmice si unguentele care se aplică pe plăgi, pe arsuri şi pe pielea sugarilor - reprezinta o categorie speciala de preparat şi FR X, ed. 1993 consideră ca preparate sterile. Această prevedere impune condiţii aseptice de preparare.

În secolul al XXI-lea FR X, Supliment 2004, reconsideră clasificarea preparatelor farmaceutice, astfel noţiunea de unguent se referă la o subgrupă de preparate în cadrul produselor semisolide destinate pentru căii cutanate. De altfel FR X, Supliment 2004, include unguentele în Monografia ,,Preparate semisolide pentru aplicaţii cutanate”.

PREPARATE SEMISOLIDE PENTRU APLICŢII CUTANATE

FR X, Supliment 2004.

In general sub denumirea de preparate semisolide pentru aplicaţii cutanate întelegem toate preparatele care au consistenta semisolida, sau structura de gel plastic ce se aplica pe piele sau pe mucoase indiferent de natura excipientului, componentelor terapeutice active sau modului de preparare

Definitie. Preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate sunt preparate farmaceutice semisolide

cu aspect omogen constituita dintr-o baza, respectiv excipient, simpla sau compusa, in care sunt dizolvate sau dispersate una sau mai multe substante active in scopul administrarii caii cutanate, şi sunt destinate absorbtiei locale sau transdermice a substantelor active sau pentru actiunea lor emolienta sau protectoare.

Categorii de preparate semisolide :- unguente,- creme,- gel,- paste,- cataplasme,- emplastre medicamentoase.

Aspecte fizico-chimice, reologice. În funcţie de structura lor, unguentele, cremele şi gelurile prezintă în general un

comportament vâscoelastic şi proprietăţi nenewtoniene de curgere, de exemplu tip plastic, pseudoplastic sau tixotrop, la forţele de forfecare crescute, pastele prezintă o curgere dilatantă.

Clasificare. Clasificarea preparatelor semisolide destinate căii cutanate se pot face după diferite

criterii:a.- După acţiune terapeutică distingem preparate semisolide:- de acoperire, de suprafaţă sau epidermice: - unguente protectoare, fotoprotectoare;

15

- cosmetice: - coldcremele, cremele evanescente (dispare treptat), emoliente, hidratante, hidratante acide, demachiante, etc;

- antimicrobiene: - cu antibiotice, chimioterapice, dezinfectante, antiseptice;- antiinflamatoare: - cu derivaţi corticosteroidici, cu substanţe antiinflamatoare

nesteroidiene (organice sau anorganice);- astringente: - cu săruri de zinc sau de bismut, cu tanin;- cu acţiune reducătoare – conţin: gudroane, ihtiol;- cheratolitice: cu sulf (coloidal sau precipitat), cu acid salicilic, acid benzoic;- citostatice şi antiproliferative: care conţin metotrexat, podofilină, colchicimă;- antiparazitare: - cu sulf, tiosulfat de sodiu, benzoat de benzil, betanaftol;- cu acţiune anestezică: - conţin xilină, anestezină, procaină;- cu acţiune trofică locală: - pantotenat de calciu, vitamina A; β-carotene, vitamine

din complexul B;- antiseboreice şi antiacneice: - cu sulf, camfor, ihtiol;- răcorire – conţin de regulă apă, soluţie alcolică, substanţe volatile, care prin

evaporare produc senzaţie de răcorire a pielii;- revulsive – produc o hiperemie locală (vasodilataţie).b. După locul de aplicare distingem preparate:- cutanate sau dermice;- oftalmice;- nazale (erine);- rectale (anale);- vaginale.c. După gradul de pătrundere se clasifică în preparate:- epidermice sau de suprafaţă – sunt utilizate pentru acţiunea lor de suprafaţă, în

scop protector al pielii sănătoase sau pentru tratamentul unor afecţiuni dermice de suprafaţă;

- endodermice, de penetraţie sau de profunzime – se aplică în tratamentul pielii lezate, afecţiuni acute, subacute sau cronice, când se urmăreşte pătrunderea substanţelor active în straturile mai profunde ale pielii: epiderm, derm. Ex. preparate antiinflamatoare, cu antibiotice, antimicrobiene, reducătoare etc.;

- diadermice, de resorbţie sau sistemice: - facilitează pătrunderea substanţei active prin tegument până la sistemul limfatic sanguin prin hipoderm exercitând prin resorbţia lor un efect sistemic, efect la distanţă. Ex. preparate vasodilatatoare, antibronşice, antireumatice. Aici se încadrează preparatele numite sisteme transdermice (STT), care asigură o cedare controlată a substantei active.

d. După tehnologia de preparare aplicată, ţinând cont de gradul de dispersie (FR X), distingem preparate:

- tip soluţie;- tip emulsie;- tip suspensie;- tip mixt (soluţie-emulsie-suspensie).e. După structura fizico-chimică a gelului, K. Münzel face următoarea clasificare în

grupe de:- gel de hidrocarburi;- lipogeluri;- hidrogeluri;- polietilenglicolgeluri;- silicongeluri.

16

Fiecare din aceste grupe pot cuprinde: gel simplu; gel soluţie; gel emulsie tip L/H, sau H/L; gel suspensie; gel mixt.

Excipientul sau bazaExcipientul sau baza de unguent, reprezinta vehiculul in care se incorporeaza

substantele active prescrise si poate fi constituita din substante de origine naturala sau sintetica cu proprietati hidrofile sau lipofile.

In functie de compozitia sa, baza de unguent (excipient) poate avea o influenta asupra activitatii preparatului.

Formularea preparatelor semisolide. Formularea preparatelor semisolide destinate pentru aplicaţii cutanate, pe mucoase, pe

piele grav lezată, se face în funcţie de scopul terapeutic urmărit şi de proprietăţile substanţelor active, inclusiv al excipienţilor.

Excipientul sau baza, în funcţie de compoziţia sa, poate avea o influenţă asupra activităţii preparatului.

Compozitia. Preparatele semisolide pentru aplicaţii cutanate sunt constituite dintr-o bază simplă sau

compusă, în care sunt dispersate una sau mai multe substanţe active.Preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate pe lângă substanta(e) activa(e) si

compozitia bazei mai pot contine: conservanti antimicrobieni, antioxidanti, stabilizanţi, emulgatori, agenţi de creşterea vâscozităţii şi agenţi de penetrare.

Cerinte. - calitate microbiologica → presupune conditii de preparare adecvata; - sterilitate - preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate destinate aplicarii pe

pielea grav lezata → vor fi sterile; - marimea particulelor dispersate → prin metodele de preparare sa asigure o marime

a particulelor controlata si adecvata modului de utilizare prevazut; - omogenitatea → prin metode de preparare si conservare trebuie sa asigure

omogenitatea preparatului administrat; - proprietati reologice adecvate:

- masurarea consistentei prin penetrometrie;- masurarea vascozitatii (vascozitatea aparenta).

Determinari. Sterilitate, la produsul steril. Masa sau volumul eliberat pentru preparate conditionate

in recipiente unidoza. Etichetare. Pe eticheta se mentioneaza denumirea conservatilor antimicrobieni utilizati. Pentru

preparat steril → acest fapt se mentioneaza pe eticheta. Conservare. Preparatele care contin apa sau substante volatile se conserva in recipiente inchise

etanşi. Preparatele sterile se conserva in recipiente sterile, inchise etansi, securizate.

UNGUENTE. UNGUENTA.Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide cu aplicatii cutanate, contin o bază

de unguent monofazică in care se pot dispersa componentele lichide sau solide.Categorii de unguente:

- unguente hidrofobe;- unguente – emulsii,- unguente hidrofile.

17

Unguente hidrofobeUnguente hidrofobe - pot absorbi numai cantitati mici de apa. Componentele acestor

baze de unguente sunt constituite din produse sau substante de natura hidrofobe. Hidrofob (gr. hidro- = apa + gr. phobos = frica) sinonim: lipofil (gr. lipos = grasime +

gr. philein = a iubi) → reprezinta substanta nepolara cu proprietatea de a nu avea afinitate fata de apa si vehicule apoase, ci invers, pentru substante grase sau lipofile. Substante hidrofobe (lipofile) nu sunt solubile in apa, ci in substante grase sau lipofile.

Componentele bazelor de unguent utilizate in mod obisnuit pentru unguente hidrofobe sunt urmatoarele substante cu caracter lipofil, de ex.: parafinele solide si lichide; gliceridele ca uleiurile vegetale si grasimi de animale; gliceridele solide de semisinteza de ex. monostearat de glicerol; cerurile si polialchilsiloxanii lichizi.

Unguente emulsiiUnguente emulsii – pot absorbi cantitai mai mari de apa, prin formare de emulsii, in

functie de matura si proprietatea emulgatorului folosit, astfel ia mastere emulsia de tipul L/H sau U/A respectiv H/L sau A/U.

Emulgatorii in tehnologia farmaceutica sunt substante care intervin la un sistem dispers format din doua faze nemiscibile, in genaral lichid-lichid, eventual semisolid, sa devina o emulsie. Sinonimele emulgatorului: agenti de emulsionare, stabilizatori de emulsie.

Dupa regula lui Bankroft, solubilitatea emulgatorului determina tipul de emulsie format, si anume: emulgatorul emulsioneaza faza in care nu este solubila.

Emulgatori folosiţi care stabilizeaza emulsiile de tipul H/L adica A/U, sunt: alcooli de lănă; esteri ai sorbitanului (Spanuri = esteri ai sorbitanului cu acizi grasi); monogliceride; alcoli grasi etc., respectiv emulgatori cu valori HLB = 4 – 6.

Emulgatori folositi care stabilizeaza emulsiile de tipul L/H adica U/A, sunt: alcooli grasi sulfatati (esteri ai alcoolilor superior cu acidul sulfuric R–O–SO2–O–Me, in care R= rest alchilic, cum sunt de ex. Laurilsulfat de sodiu C12H25–O–SO2–O–Na, Cetilsulfat de sodiu C16H33–O–SO2–O–Na); polisorbati (ex. Polisorbatum 80, sinonome: Tween 80, monooleat de polioxietilen-80 sorbitan → este un tensioactiv neionic format dintr-un amestec de monoesteri ai acidului oleic cu sorbitolul sau cu anhidrida acestuia numit sorbitan, copolimerizati cu aproximativ 20 molecule de oxid de etilen pentru fiecare molecula de sorbitol sas sorbitan); eteri ai alcoolilor grasi cu macrogoli (Brij), ca de ex. cetilstearil de macrogoli sau esteri ai acizilor grasi cu macrogoli (Myrj), de ex. monostearat de macrogoli (400), etc. Acesti emulgatori au valoare HLB intre 8 – 18.

Unguente hidrofileUnguente hidrofile – sunt preparate farmaceutice a caror baze de unguent sunt

miscibile cu apa si solutiile apoase. In compozitia lor intra in general amestecuri de macrogoli (solizi si lichizi cu continut corespunzator de apa), sinonime: polietilenglicoli, carbowax → sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, avand formula generala, mai jos mentionata in care ,,n” este numarul mediu al gruparilor de oxietilen:

HO–CH2–(CH2–O–CH2)n –CH2–OH.

CREME.Cremele sunt preparate farmaceutice polifazice pentru aplicatii cutanate, compuse

dintr-o faza lipofila si o faza hidrofila.Categorii de creme:

- creme lipofile;- creme hidrofile.

18

Creme lipofileCremele lipofile – sunt preparate farmaceutice din categoria cremelor care au ca faza

externa faza lipofila si contin emulgatori de tip H/L adică A/U (Alcooli de lana, esteri ai sorbitanului cu acizi grasi, monogliceride etc.).

Cremele hidrofileCremele hidrofile – sunt preparate farmaceutice din categoria cremelor care au ca fază

externa faza apoasa si contin emulgatori de tip L/H, adică U/A (Săpunuri alcaline, sunt emulgatori anionactivi, cu formulă generală R–COOMe, în care R = radical al unui acid gras, Me=Na+, K+, NH4+, cum este de ex., C17H35 –COO–K → stearat de posiu; oleat de potasiu sau sodiu; palmitat de potasiu; trietanolamina; alcooli grasi sulfataţi; polisorbaţi; acizi graşi polioxietilenici; esteri ai alcoolilor graşi etc. asociaţi dacă este cazul, cu emulgatori tip H/L (A/U).

GELURI.Gelurile fac parte din categoria preparatelor farmaceutice semisolide cu aplicaţii

cutanate care sunt constituite din lichide gelificate cu ajutorul unor agenţi de gelificare corespunzători.

Categorii de geluri:- geluri lipofile;- geluri hidrofile.

Gelurile lipofileGeluri lipofile – numiţi si oleogeluri, sunt preparate farmaceutice cu aplicatii cutanate

ale caror baze conţin, de regula, parafina lichida cu polietilena; uleiuri grase gelificate cu dioxid de siliciu coloidal sau sapunuri de aluminiu sau zinc.

Geluri hidrofile

Geluri hidrofile – numiţi si hidrogeluri, sunt preparate farmaceutice cu aplicatii cutanate ale caror baze conţin, de regula apa, glicerol sau propilenglicol, gelificate cu ajutorul unor agenţi de gelificare corespunzator de ex. cum sunt: amidon, derivaţi de celuloza (metilceluloza, etilceluloza, carboximetilceluloza etc.), carbomeri, silicaţi de aluminiu si magneziu.

PASTE.Pastele – sunt preparate farmaceutice semisolide cu aplicaţii cutanate, care conţin

proporţii crescute de pulbere fin dispersate intr-o baza adecvata scopului terapeutic. După FR X, ed. 1993 pastele sunt sistene dispersii eterogene in care faza dispersată in

general depaseste 25 %, fata de masa totala a preparatului. Suplimentul 2004, nu se referă la această prevedere.

CATAPLASME.Cataplasmele (gr. kataplasma = aplicatie) se compun dintr-o baza hidrofila capabila sa

retina caldura, in care sunt dispersate substante active solide sau lichide, de regula dispuse in straturi groase pe un suport pansament corespunzator, incalzit inainte de aplicare pe piele intacta.

Prin alte cuvinte, cataplasmele (prisnite) ca preparate cu actiune topica au consistenta semisolida, seamana cu o pasta moale, pot fi compuse din pulberi, fainuri cu substante mucilaginoase sau amilacee si alte substante destinate a fi aplicate in scop terapeutic, pe

19

diverse regiuni ale corpului. Ex. cataplasme cu faina de mustar are efect revulsiv. Se pot aplica si cataplasme uscate – care nu intra in categoria preparatelor semisolide – de. ex. cataplasme cu sare, tărâţe, nisip etc.

EMPLASTRE MEDICAMENTOASE.Emplastrele – (gr. emplastron) medicamentoase sunt preparate flexibile care contin

una sau mai multe substante active destinate aplicarii cutanate, in scopul mentinerii unui contact direct intre acesta si substantele active astfel incat acestea pot fi absorbite lent sau pot actionaca protectori sau cheratolitici cand contin substante active responsabili pentru aceste efecte. In cazul emplastrelor medicamentoase substanta(e) activa(e) sunt dispersate in strat uniform pe un suport corespunzator dintr-un material natural sau sintetic. De regula, straturile adezive sunt acoperite cu cu o banda protectoare, care nu antreneaza substanta activa si este indepartat inaintea aplicarii emplastrului pe piele. Emplastrele adera pe piele printr-o simpla apasare si pot fi usor indepartate. Forma si dimensiunea lor difera, poate fi contnuu, taiate la utilizare sau sa fie fabricata cu marime potrivata.

Emplastrele adezive (leucoplast, pansaplast) folosite pentru fixarea pansamentelor nu intra la categoria emplastrelor medicamentoase.

STRUCTURA SI FUNTIILE PIELII . In scopul de a inţelege mai bine interacţiunile si efectul terapeutic a substanţelor active

dispersate intr-un preparat semisolid pentru aplicaţii cutanate, este nevoie de a trece in revista structura si funcţiile pielii, fiind vorba de un organ deosebit de important pentru organismul uman.

A. STRUCTURA PIELII. Pielea este constituita din 3 zone distincte suprapuse: epidermul; dermul si hipodermul.

Epidermul formeaza un epiteliu pavimentos constituit din 5 straturi principale de celule. Patura cornoasa cuprinde primul strat, iar patura mucoasa conţine de la al 2-lea inclusiv si al 5-lea strat, deci de la stratul 2-5.

I. Pătura cornoasa. 1.- stratul cornos (stratum corneum) - zona superficiala a epidermului si este alcatuit

din celule cheratinizate moarte dar inca fixate unele de altele. Stratul cornos in intregime serveste ca bariera mecanica pasiva absorbtia apei. Contine 10% umiditate. Rezista la actiuni enzimatice, la schimburile de temperatura si pH. Asigura o protectie mecanica datorita rigiditatii si rezistentei sale. Caracterul lipoidic si protidic confera capacitatea de a încorpora produse lipofile sau hidrofile.

II. Pătura mucoasă. 2.- stratul lucid (stratum lucidum) sau transparent - se gaseste dedesubtul stratului

cornos si este format din celule translucide turtite. Se comporta ca o membrana, numita si zona bariera, pentru ca se opune transferul apei prin piele.

3.- stratul granulos (stratum granulosum) - este format din cateva randuri de celule romboide, primele celule vii in epiderm, celule in care incepe degenerarea nucleului si cheratinizarea.

4.- stratul spinos (stratum spinosum) Malpighi, - format din mai multe randuri de celule poliedrice. Prezenta numeroaselor spin aflati la suprafata celulei formeaza punti intercelulare creand spatiul liber intre celule.

5.- stratul germinativ (stratum germinativum) sau cel bazal este constituit din dintr-un singur rand de celule cilindrice care asigura innoirea continua a epidermului.

Straturile de sub patura cornoasa alcatuesc patura mucoasa. Cresterea celulelor epidermice incepe de la stratul germinativ. Pe masura ce se multiplica, celulele imping

20

celulele de deasupra in straturile superioare, inainteaza spre suprafata isi modifica forma si compozitia ajungand in final celule cornoase care se elimina.

Dermul (corion) – formeaza cu epidermul o entitate, deosebind morfologic si este constituit din stratul papilar si stratul reticular in interior. Dermul este o retea complexa de fibre colagen, lamele de elastina si fibra de reticulina in care se gasesc capilare sanguine, vase capilare limfatici si nervi. Dermul contine apa, electroliti in cantitati mari la pacienti edemosi.

Hipodermul – denumit si tesut adipos subcutanat, este patura cea mai profunda a pielii, in care se gasesc glomerulii glandelor sudoripare apocrine si bulbii firelor de par si reprezinta tesutul nutritiv al pielii.

Anexele cutanate- sunt de natura: a/ - glandulara: -glande sebacee, secreta sebum cu rol lubrifiant, face pielea impermeabila la apa si –i mentine supletea; -glande sudoripare: -ecrine (exocrine) sunt distribuite pe tot invelisul cutanat; -apocrine, sunt situate in anumite zone ale corplui, sub brati, regiunea ombilicala si anogenitala, in pliurile inghinale si confera un miros specific individului. b/- cornoasa: -parul si -unghiile.

• Din punct de vedere biochimic pielea este un produs de sebaceu format din 20% colesterol, 2,5% fosfolipide si substante ceroase. Invelisul cutanat propriu zis contine 70% apa, 27% electroliti.

• Sub aspect fizico-chimic, pielea este un gel protidic, o dispersie organizata de proteine in apa, care in ansamblu formeaza o structura solida si plastica. Proteina cea mai importanta este cheratina, o scleroproteina bogata in cisteina care poseda o legatura disulfurata, in echilibru cu gruparile de tiol. Gradul de hidratare al gelului scade progresiv catre straturile exterioare. Pielea este un organ care regularizeaza metabolismul apei.

Pielea este cel mai greu organ al corpului omenesc. Pielea unui adult cantareste 9 kg, ceea ce reprezinta 6% din masa totala a organismului, are o suprafata de 1,7 mp si o rezistenta mecanica considerabila. In functie de regiunea corpului, grosimea pielii variaza intre 0,2-4 mm (ex. la talpa).

Culoarea este determinata de elementele care alcatuesc, de conditiile de viata si de starea de sanatate a organismului.

Bariera lipidica a pielii, - este o linie de aparare impotriva agentilor externi. Contine sebumul glandelor sebacee, lipide din stratul cornos, substante grase din transpiratie, constituind prin continut un obstacol pentru apa si substante hidrofile.

Bariera hidro - electrolitica - este un obstacol fiziologic si actioneaza datorita hidratarii si acidifierii diferite in straturile pielii. Gradul de hidratare in straturile profunde 70% si10% la cele de suprafata.

Bariera acida sau manta acida, sau pH cutanat si capacitatea tampon a pielii – este un obstacol fata de infectii. Valorile sunt cuprinse intre 4,2 – 5,6 datorita concentratiei in ion de hidrogen a elementelor constitutive transpiratiei, sebumului, substantelor hidrosolubile stratului cornos, a acidului carbonic provenind din straturile mai profunde si difuzand spre suprafata pielii. Acizii aminati, alaturi de citrati si lactati au rol in mentinerea aciditatii, ca urmare a puterii de tamponare in zona de pH cutanat.

Cresterea pH-lui cutanat peste valoarea de 6,5 reduce apărarea pielii fata de invazia microbiana.

Flora cutanata saprofita propriu, reprezinta un mijloc de aparare biologica a pielii. Pritr-un mecanism competitiv asigura protectia pielii fata de dezvoltarea unor germeni patogeni. Dezechilibrul florei cutanate favorizeaza aparitia unor infectii dermatologice.

21

B. FUNCTIILE PIELIPrincipalele functii ale pielii:

- invelirea si protejarea tesuturilor si lichidelor organismului;- protectie impotriva noxelor externe (functii bariera fata de microbi, agenti chimici,

agenti termici, electrici si fata de radiatii)- funtie senzoriala fata de stimuli tactili, durerosi, termici;- functie termoreglatoare;- capacitate de metabolizare;- functie secretorie sudoripara;- rol in reglarea presiunii sanguine;- functie respiratorie; - funtie homeostatica etc.

MEDICATIA CUTANATĂ. ● Afecţiunile cutanate - clasificare patogenica:

-dermatoze provocate de agenti toxici, caustici, traumatici; -dermatoze infecţioase; -dermatoze prin anomalii metabolice; -dermatoze imunologice; -dermatoze neoplazice. Semiologia leziunilor cutanate: macule; hipercheratoza; papule; vezicule, bule,

pustule; edeme; ulceraţii; ulcere; atrofii; scleroze; cicatrice.● Scopul medicaţiei dermatologice:A/ - ajutarea funcţiei bariera pielii:-cresterea funcţiei bariera antimicrobiana cu ajutorul unor medicamente cu antiseptice,

antibiotice;-refacerea funcţiei bariera mecanica dupa expunere la detergenţi prin aplicarea unor

unguente emoliente; folosirea unguentelor cu substanţe de ecranare a radiaţiei solare; etc.B/ - inlaturarea unor stari patofiziologice care au loc la nivelul epidermului viu si a

dermului prin realizarea unor concentraţii medicamentoase corespunzatoare la aceste niveluri in urma difuziei a substantei medicamentoase prin tesuturile superficiale, realizand astfel prin administrare locala concentratii medicamentoase, fara efecte apreciabile sistemice.

C/ - absorbtia percutanata avand ca obietiv concentratii terapeutice sistemice, dupa patrunderea substantei medicamentoase in circulatia sanguina in concentratii care produc efecte farmacologice corespunzatoare, utilizand sisteme terapeutice transdermice. Exemplele: produse STT cu nitroglicerina; clonidina etc.

● Caile de penetrare a substantelor medicamentoase prin piele sunt urmatoarele:-calea intercelulara (prin difuziune pasivă, prin porii epidermei);-calea transcelulara (prin transport activ, cu consum de energie);-calea transglandulara (redusă);-calea transfoliculara (redusă).

● Formularea si prepararea medicamentelor destinate tratamentului afectiunilor cutanate se face tinand seama in primul rand de natura afectiunii care trebuie tratata, spre a indentifica tinta terapeutica si posibilitatile de acces ale substantei medicamentoase din preparatul topic pana in regiunea anatomica a pielii unde trebuie sa actioneze pentru a reface activitatea fiziologica perturbata de starea de boala. Se recomanda ca formularea sa fie simpla deoarece numarul mare de componente complica relatiile dintre ele si favorizeaza interactiuni care pot sa interfereze activitatea substantelor medicamentoase sau sa produca iritatii ale pielii, influentand negativ efectul terapeutic scontat.

22

● Factori care influenteaza absorbtia percutanata.A - factori fiziologici, fiziopatologici:- pielea intacta, sanatoasa este o bariera fata de substante medicamentoase;- pielea copiilor este mai permeabila decat a adultilor;- tratarea pielei cu solventi organici sau cu detergenti (degresarea) creste absorbtia;- vasodilatatia, adica cresterea fluxului sanguinic dermic (esteri ai acidului nicotinic)

favorizeaza absortia, in schimb prezenta unor vasoconstrictoare (corticosteroizi) micsoreaza absortia;

- zonele corpului unde pielea este mai subtire, fina (exemplu ploape) absortia substanrelor medicamentoase este avantajata, si invers;

- starea de boala influenteaza semnificativ penetrarea percutanata a substantelor medicamentoase, de exemplu: infectiile cutanate, jupuirea, ranile penetrante, precum si micsorarea activitatii stratului granulos in psoriazis, distrug integritatea stratului cornos si maresc absorbtia percutanata. In absenta stratului cornos pielea actioneaza ca un receptor nediscriminatoriu. Cheratizarea excesiva (calus, ihtioza), cresterea activitatii stratului granulos (lichen planus) determina un grad de compactizare crescuta a stratului cornos si o micsorare a absortiei percutanate, de aceea se indica aplicarea unui pansament oclusiv.

- utilizarea de vehicule oclusive care cresc hidratarea sau asocierea cu acceleratori ai absorbtiei pot inbunatatii procesul absorbtiei percutanate, cum sunt agenţii de penetrare.

B - factori fizico-chimici si farmaceutici:- structura chimica a compusului bioactiv (substanta medicamentoasa) are o

importanta primordiala in absorbtia percutanata si în efectul terapeutic, la fel si propriatatile fizice, de exemplu afinitate, solubilitate etc;

- excipientii respectiv baza pot modula biodisponibilitatea cutanata a substantelor medicamentoase aplicate topic. De altfel rolul excipientilor este foarte complex;

- tehnologia aplicata la prepararea medicamentelor de uz topic are o importanta deosebita pentru obtinerea efectului terapeutic dorit, prin asigurarea parametrilor de calitate.

Actiunea unui unguent depinde si de: - concentratia si solubilitatea substantelor medicamentoase;- gradul de ionizare sau neionizare; - marimea moleculara a substantelor medicamentoase; - gradul de finete a dispersilor; - compozitia si proprietatile excipientilor respectiv bazelor preparatului semisolid; - consistenta bazei de unguent. Alegerea bazei pentru preparatul semisolid se face in functie de localizarea si stadiul

afectiunii, de tipul de piele, proprietatile fizico-chimice ale substantelor medicamentoase si in special de scopul terapeutic urmarit.

● Tipuri de preparate semisolide pentru aplicatii cutanate dupa capacitatea lor de penetrare:

- Ppreparate epidermice, de acoperire, sau de actiune superficiala - sunt preparate cu actiune de suprafata, de regula sunt protectoare si emoliente. Actioneaza la suprafata pielii, au o penetratie slaba, patrund foarte putin in epiderm sau nu sunt absorbite de loc, produc un efect local. Se indica in special pentru a proteja pielea sanatoasa de efectele iritante ale agentilor externi. Ca baze pentru aceste tipuri de preparate sunt indicate: hidrocarburile (vaselina, amestec de parafina solida si lichida), siliconii, polietilenglicoli bazele emulsii A/U (anhidru).

- Preparate endodermice sau intradermice, - sunt preparate care pun in libertate substanta activa dupa ce a patruns in structurile mai profunde ale pielii. Penetratia acestor preparate se realizeaza de-a lungul papilelor cornoase si a glandelor sebacee.

23

Preparatele endodermice sunt absorbite partial si actioneaza ca emoliente, stimulente sau iritante locale. Excipientii folositi pentru prepararea acestor baze trebuie sa fie semisolizi si sa se topeasca la temperatura pielii.

Excipientii cei mai buni pentru prepararea bazelor endodermice sunt: - uleiurile vegetale, grasimiile naturale, asociate uneori cu hidrocarburi, in prezenta

unori emulgatori; - si in general, bazele de unguent emulsii U/A.-Preparate diadermice sau transcutanate, - sunt preparate care pot asigura o absorbtie

avansata a substantelor medicamentoase, - trec prin piele -, astfel se realizeaza vehicularea lor mai profunda, ajung la sistemul circulator si manifesta o actiune generala sau sistemica.

Observatii. Urmarind (Harry) experimantal penetratia, ceea mai buna notata cu ++++ si ceea slaba cu +, se obtin urmatoarele rezultate:

Uleiuri esentiale si acid oleic ++++Axungia (adeps suilus); lanolina; ulei de peste; ulei de gasca +++Ulei de masline, ulei de arahide; ulei de ricin ++Vaselina, parafina lichida +. Penetratia bazelor tip A/U, este caracterizata de natura fazei uleioasa predominanta.

EXCIPIENŢI (BAZE) PENTRU PREPARATE SEMISOLIDE DESTINATE

CĂII CUTANATE.

Bazele sau excipientii constituie componenta de vehicul a preparatului, in care se incorporeaza una sau mai multe substante active, pentru a deveni un preparat semisolid pentru aplicaţii cutanate. In functie de natura bazei de unguent, preparatul poate avea proprietati hidrofile sau hidrofobe. Bazele utilizate pot fi de origine diferită: naturala sau sintetica.

Excipienţii putind fi monofazice sau polifazice. Conditiile pe care un excipient optim trebuie sa indeplineasca, sunt urmatoarele:

- sa nu fie iritant si sa nu produca sensibilizari;- sa nu produca deshidratarea pielii si sa fie emolient;- sa aiba afinitate fata de mantaua cutanata;- sa cedeze rapid si complet substantele medicamentoase incorporate;

- sa nu fie gras si sa fie lavabil daca scopul terapeutic urmarit permite acest lucru; - sa fie constituit dintr-un numar minim de componente ;- sa fie usor preparat;

- sa fie compatibil fizico-chimic cu substantele medicamentoase incorporate si sa asigure stabilitatea chimica si activitatea farmacologica in timp, pe perioada conservarii si depozitarii;

- sa aiba aspect placut, usor de achizitionat si la pret de cost convenabil. In conformitate farmacopeea in vigoare, dupa tehnologia de preparare prevazuta

distingem: baze grase; baze emulsie apa/ulei (A/U); baze emulsie ulei/apa (U/A) si baze hidrosolubile.

5.1. Excipienţi hidrofobi. (Baze hidrofobe, lipofile, grase, anhidre).Bazele grase sunt denumite si baze anhidre lipofile, contin grasimi si uleiuri vegatale

si animale, hidrocarburi, siliconi etc. Preparare: componentele bazelor grase se topesc, se filtreaza, daca este necesar, si se

amesteca pina la racire, - in conformitate cu prevederile F.R.X. Caracteristicile principale ale acestor baze sunt: solubilitatea in uleiuri si lipsa de

solubilitate in apa. Ca urmare proprietatilor hidrofobe, in general nu pot încorpora apa, numai daca contin si un emulgator potirivit si nu se pot indeparta prin spalare cu apa de pe tegument.

24

In asemenea baze de unguent se pot încorpora substante solubile in solventi lipofili de exemplu: camfor, mentol, fenoli etc. sau cele miscibile in grasimi; pulberile insolubule in apa sau in grasimi, pot fi incorporate sub forma de suspensii.

Aceste baze produc la suprafata pielii un film protector. Substantele active incorporate au mai mult o actiune de suprafata, dependent de componentele excipientului, de exemplu: hidrocarburi, cum este vaselina. Daca contin emulgatori aceste baze pot încorpora apa si devin baze de unguente emulsii de tipul A/U.

Exemple:

Bază emulgator. (Excipient emulgator.Unguentum emulsificans FR X.).Preparare.

Alcoholum cetylstearylicum emulsificans 30 gParaffinum liquidum 35 gVaselinum album 35 gComponentele se topesc pe baia de apa si se amesteca pana la omogenizare si racire.

Se obtine un unguent omogen, de consistenta semisolida, alb sau alb galbui, cu miros slab caracteristic.

Se foloseste ca baza de unguent gras. Prin încorporarea apei, formeaza emulsii de tip U/A stabile, modificandu-se proprietatile ca baza.

Conservare - in recipiente bine inchise, la cel mult 25 °C.

Excipient simplu. (Unguentum simplex FR X. Unguent simplu).Preparare

Adeps lanae anhydricus 10 gVaselinum album 90 gLanolina anhidra si vaselina se topesc pe baia de apa si se amesteca pana la

omogenizare si racire. Se obtine un unguent omogen, de consistenta semisolida, alb-galbui, cu miros slab caracteristic.

Se intrebuinteaza ca baza de unguent gras pentru incorporarea diferitelor substante medicamentoase cu actiune topica.

Datorita prezentei lanolinei anhidra in formula, poate emulsiona apa, solutiile apoase sau hidroalcoolice, formand emulsii de tipul A/U. Daca se adauga la unguetul simplu 1% colesterol, se poate mari capacitatea preparatului pentru emulsionarea fazei apoase.

Conservare - in recipiente bine inchise, la cel mult 25 °C.

Vaselinum album FR X. Vaselina alba.Vaselina alba este un amestec semisolid de hidrocarburi saturate, obtinute din petrol,

purificate si decolorate. Se prezinta ca o masa alba, cu aspect omogen, filanta, onctuoasa, opaca in strat gros, translucida in strat subtire, fara miros si fara gust.

Vaselina alba, topita pe baia de apa, trebuie sa se prezinte ca un lichid transparent, fara sediment, fara impuritati mecanice, fara miros si cu o slaba fluorescenta verde-albastruie.

Solubilitate: usor solubil in acetona, benzen, cloroform, eter, sulfura de carbon, practic insolubila in alcool, apa si glicerol, miscibila cu parafina lichida si cu uleiuri grase, conform FR X.

Punct de picurare: 38-55 °C.Vaselina are o buna capacitate de intindere pe piele, este ductila, formeaza un film

uniform pe piele, este inerta fata de substantele medicamentoase, este stabila la pastrare si are un pret de cost scazut.

Vaselina are structura de gel constituit din ace fine cu aspect cristalin, denumite trichite, care formeaza o retea inauntrul careia este inglobata fractiunea fluida. Supusa actiunii

25

mecanice sau prin incalzire structura de gel este distrusa, dar se reface dupa repaus de cca 24 ore. Aceasta transformare reversibila izotermica este denumita de tixotropie. Dupa felul cum se executa racirea este influentata vascozitatea; o racire brusca duce dupa solidificare, la produse cu vascozitate mai mare. Dupa incalzirea la temperaturi ridicate, la racire se obtin produsi cu viscozitate mai mare; daca incalzirea se face mai lent, viscozitatea este mult scazuta.

Dezavantaje - vâscozitatea si consistenţa vaselinei este subordonat temperaturii. In timpul verii preparatele cu vaselina devin mai moi si apare riscul de separare a

componentelor inclusiv a substantelor medicamentoase, iar in timpul iernii pot deveni prea consistente si sunt mai greu de aplicat pe piele.

Un alt dezavantaj consta in faptul ca vaselina este mai greu tolerata de piele si poate fi iritanta, nu are afinitate fata de grasimile pielii.

Se utilizeaza ca baza de unguent grase, ca atare sau asociat cu alte componente.Conservare. In recipiente bine inchise, la cel mult 25 °C.

Vaselina cu colesterol.Este un amestec de vaselina cu colesterol sau oxicolesterol 1-5%. Emulsioneaza pana la 200% apa. Rezulta emulsii de tip A/U.

Unguentul de parafina.Este un amestec constituit din trei parti de ulei de parafina si o parte de parafina solida,

cu proprietati asemanatoare ca vaselina.Cerazina.

Este un excipient constituit din hidrocarburi. Se obtine prin purificarea ozocheritei care este o hidrocarbura cu o compozitie complexa.

Observatii: excipientii pe baza de hidrocarburi sunt recomandati pentru:-prelucrarea unguentelor protectoare; -realizarea unguentelor cu penetratie slaba;-incorporarea: corticosteroizilor; antibioticelor labile in mediul apos; sulf; acid

salicilic; acid benzoic; precipitat alb de mercur, etc.Se poate asocia cu emulgatori, ca ceara, lanolina, colesterol, alcool cetilic, alcool

stearilic, cetaceu, etc.Siliconii sau polioxanii

Sunt polimeri inalti la care atomii de siliciu sunt legati intre ei prin intermediul oxigenului. Sunt prezente doua legaturi chimice: -O-Si-O-Si-O- legatura siloxan si legatura: -Si-C-, ambele extrem de stabile.

Siliconii utilizati in practica farmaceutica sunt polimeri sintetici, combinatii semiorganice macromoleculare care contin 70% elemente anorganice, siliciu si oxigen si cca 30% radicali alchilici sau arilici.

In functie de gradul de polimerizare si de radicalul organic se obtin produsi de polimerizare uleioase, rasinosi sau de consistenta cauciucului.

Fiecare tip ulei de silicon este caracterizat printr-o anumita vascozitate.Siliconii sunt termostabili, prezinta inertie chimica si proprietati hidrofobe.Utilizarea silicoanelor ca baze pentru preparate semisolide destinate căii cutanate,

pune in valoare in primul rand proprietatile hidrofobe ale acestora, in special in unguente si in preparatele dermatologice semisolide de protectie. Constituie bariera contra numerosilor agenti nocivi hidrofili cum sunt acizii, baze, ape saline, ingrasaminte, detergenti, etc. Se pot evita astfel o serie de manifestari cutanate, dermatoze profesionale, etc. Se pot asocia in

26

unguente; in unguente destinate pentru pielea sugarului; in chirurgie, ca substanta de acoperire, etc.

Unguentul format din 30% ulei de silicon in vaselina are o foarte bune actiune protectoare. Siliconii fata de alte baze preparate cu vaselina acopera epidermul cu un film subtire si durabil fara sa modifice sensibilitatea tactila sau sa stanjeneasca respiratia pielii.

Siliconii sunt relativ inerti si nu exercita o actiune terapeutica proprie.Bazele cu siliconi nu vor fi utilizati acolo unde este nevoie o drenare libera sau pe

piele inflamata sau care prezinta rosaturi. In instilatii in ochi siliconii irita mucoasa.Prezinta incompatibilitate cu: ceara, alcool concentrat, glicerol, izopropranol 99%,

vaselina, ulei mineral, ulei de sesam, alcool stearic, propilenglicol, apa.Incompatibilitatile pot fi evitate prin emulsionarea componentelor impreuna. Uleiuri de siliconi sunt compatibile cu: alcool cetilic, untul de cacao, monostearatul de

gliceril, acidul lauric, lanolina, monostearatul de polietilenglicol 400, acidul stearic, alcoolul stearilic.

Uleiurile siliconice se folosesc mai ales sub forma de preparate dermatologice de protectie, amestecate deobicei cu baze grase si cu emulgatori.

Excipienţi emulsie tip H/L. Baze emulsie apa în ulei . (A/U) Sunt amestecuri de diferite grasimi, uleiuri, derivati de hidrocarburi care contin si

emulgatori de tipul H/L. Contin apa sau solutii apoase ca faza interna dispersata inchisa cu un invelisi de grasime. Aceste baze se caracterizeaza printr-o consistenta moale, flexibile si printr-o excelenta capacitate de intindere sau ungere. La prepararea acestor baze se pot folosi: lanolina, alcoli grasi superiori, emulgatori sintetici, mai ales neionogeni, etc.

Baze emulsie H/L au capacitate de patrundere moderata. Utilizare – pentru prepararea cremelor lipofile.Preparare. In conformitate cu FR X. ,,Bazele emulsie apa in ulei se prepara prin

dispersarea fazei apoase in faza grasa topita in care a fost incorporat emulgatorul si se amesteca pana la racire. Ambele faze trebuie sa aiba aproximativ aceeasi temperatura”.

Bazele emulsii de tip H/L, fata de bazele de unguent lipofile anhidre prezinta o serie avantaje sub aspectul proprietatilor reologice si al capacitati de penetrare si cedare a substantelor medicamentoase incorporate.

Ca si bazele lipofile, bazele emulsii de tip H/L nu se pot indeparta prin simpla spalare cu apa .

Tinand seama ca excipientul gras care alcatueste faza externa a emulsiei de tip H/L fiind miscibil cu grasimile pielii, favorizeaza patrunderea in piele a substantelor medicamentoase dizolvate in faza apoasa.

Emulgatorii H/L folositi la prepararea bazelor de absorbtie sunt mai ales emulgatori neionogeni cu valoare H.L.B. scazuta. Exemplu: esteri partiali ai glicerinei; esteri ai acizilor grasi cu sorbitanul numiti: spanuri; colesterol; alcooli grasi superiori (-lauric; -cetilic; -sterilic); alcool cetilsterilic emulgator; lanolina etc, in concluzie: -emulgatori liposolubile.

Exemple: Adeps lanae hydrosus. FR X. - Lanolina hidratată.

PreparareAdeps lanae anhydricus 75,00 gAqua destillata 25,00 gLanolina hidratata este un amestec de 75% lanolina anhidra si 25% apa, obtinut prin

topirea lanolinei anhidre pe baia de apa si adaugarea treptata si sub agitare continua a apei. (FR X.). Se obtine o masa vascoasa, de consistenta moale, onctuoasa, filanta, de culoare alb-

27

galbuie, cu miros slab caracteristic. Prin topire pe baia de apa, lanolina hidratata separa doua straturi: stratul suprior lipidic si stratul inferior apos.

Lanolina hidratata poate contine antioxidanti; care vor fi mentionati pe eticheta recipientului.

Conservantul pentru faza apoasa poate fi un amestec de nipagin-nipasol 0,1%.Lanolina hidratata este o baza emulsie H/L care se poate intrebuinta in amestec cu alte

baze si la realizarea preparatelor semisolide de tip emulsie H/L, datorita emulgatorului natural colesterolul, izocolesterolul, lanosterolul continuti de lanolina, sub forma libera sau ca esteri cu acizi grasi (miristic, palmitic etc).

Conservare. In recipiente bine inchise, ferit de lumina la cel mult 25 °C.

Unguentum simplex FR X. - Unguent simplu.Este o baza de absorbtie continand lanolina care are proprietati de emulsionare a fazei

apoase, astfel se transforma intr-o baza unguent emulsie A/U.Conservare. In recipiente bine inchise, ferit de lumina, la cel mult 25 °C.

Excipienţi emulsii tip L/H. Baze emulsii ulei în apă . (U/A).Prin utilizarea emulgatorilor hidrofili se obtin baze emulsii de tipul U/A, Utilizat

pentru prepararea cremelor hidrofile. Pentru obtinerea bazelor emulsii U/A, se folosesc excipienti grasi care constituie faza uleioasa interna a emulsiei, cum sunt: vaselina, uleiuri vegetale si minerale (ulei de parafina), alcooli grasi superiori, ceara, cetaceu, alcool cetilic, etc. si apa sau solutii medicamentoase apoase, care constituie faza apoasa, adica cea continua. La acestea din urma se adauga emulgatori de tip L/H, ionogeni sau neionogen. Dintre emulgatorii ionogeni se utilizează: săpunuri alcaline, săpunuri de trietanolamină, sărurile de sodiu al esterilor alcoolilor grasi cu acidul sulfuric (exemplu: cetilsulfatul de sodiu, stearilsulfat de sodiu, laurilsulfat de sodiu). Dintre emulgatori neionogeni se utilizeaza: tweenuri, mirjurile, brijurile.

Preparare (FR X) - ,,bazele emulsie ulei in apa se prepara prin dispersarea fazei grase topite in faza apoasa in care a fost in prealabil incorporat emulgatorul si se amesteca pana la racire. Ambele faze trebuie sa aiba aproximativ aceeasi temperatura”.

Aceste baze patrund usor prin piele, cedeaza repede si integral substantele medicamentoase, se indeparteaza usor prin spalare si de aceea sunt denumite baze lavabile.

Dezavantaje - prezinta inconvenientul unei stabilitati reduse datorita unor fenomene ca: dezemulsionare, rancezire, invazia de mucegaiuri. Aceste inconveniente pot fi inlaturate printr-o tehnologie de preparare si conservare adecvata. Se recomanda adaugarea de substanta conservanta, de exemplu amestec de nipagin si nipasol 0,1%, fenosept solutie 2%: 0,5-1g% , etc pentru faza apoasa.

Exemple:

Baza III.Formulă elaborată de Farmacia Clinicilor Universitare din Cluj-Napoca.

PreparareAlcool cetilic (sau cetilstearilic) 12,00gLaurilsulfat de sodiu 1,00gGlicerol 15,00g

Apa q. s. ad. 100,00gAlcool cetilic topit pe baie de apa la 65-70 °C se introduce in fir subtire solutia apoasa

de laurilsulfat de sodiu si glicerina, amestecandu-se energic pana la formarea gelului, apoi intr-un ritm mai lent pana la racire. Se completeaza cu apa distilata in care s-a dizolvat substanta conservanta (0,1 % amestec nipagin 75 % si nipasol 25 %).

28

Se obtine un unguent alb translucid in fir subtire, cu miros slab caracteristic.Conservare in recipiente bine inchise, sub 25 °C. A se feri de ingheti.Baza III este un hidroglicerogel de sapun emulsie cu proprietati emulgatoare de tip

L/H datorita laurilsulfatului de sodiu. Faza interna grasa este alcoolul cetilic, la nevoie se poate inlocui cu alcool cetilstearilic sau alte lipide asemanatoare ca consistenta.

Este lavabil. Incompatibilităţi. Datorită prezenţei emulgatorului anionic prezinta incopatibilităţi cu

acizi, săruri de cation organici, unele antibiotice, saruri de amoniu quaternar, saruri de metale (Pb, Mn etc).

Baza III mai poate încorpora apa, sau solutii apoase medicamentoase. Utilizare. Pentru preparate semisolide (creme) destinate aplicarii pe piele ,,grasa”

seboreica, deoarece contine cantitati nici de substante grase in formula.

Baze emulsie de stearină. Preparate de stearina.

Formula preparatelor semisolide de stearina sunt variate. Toate acestea au la baza un sapun, care in majoritatea cazurilor este sapun de stearina.

Bazele de stearina sunt preparate de tip emulsie U/A obtinute prin emulsionarea stearinei intr-un vehicul hidroglicerinat cu ajutorul unui sapun de stearina ca: stearat de potasiu; stearat de amoniu; stearat de trietanolamine, preparat ,,ex. tempore”.

Crema de lapte. (emulgator: stearat de potasiu).Preparare

Stearinum 25,00gGlycerolum 50,00gAqua 100,00gKalium carbonicum 2,00gIntr-o capsula de capacitate mare, tarata, se incalzeste stearina, glicerina si apa. Se

adauga in mici portiuni carbonatul de potasiu dizolvat in cca 6g apa si se amesteca continuu cu o bagheta sau un pistil pana la saponificare completa, adica pana la incetinirea efervescentei. Se ia de pe foc, se completeaza cu apa evaporata si se trece intr-un mojar incalzit si se amesteca pana la racire. Se obtine o crema de culoare alba, de unde provine denumirea de crema de lapte. Preparatul este un gel de sapun-emulsie, emulgatorul fiind stearatul de potasiu, rezultat prin reactia de neutralizare dintre acidul stearic si carbonatul de potasiu ,,in situ”:

2CH3-(CH2)16-COOH + K2CO3 = 2CH3 –(CH2)16 - COOK+CO2 + H2O acid stearic stearat de potasiu

Stearatul de potasiu emulsioneaza restul stearinei, care in timpul prepararii cand masa este calda, se disperseaza ca picaturi fine, constituind o emulsie adevarata. Stearina se gaseste in exces fata de cantitatea de carbonat de potasiu luata in lucru, astfel ca numai o parte din ea a reacţionat cu carbonatul de potasiu: dupa racirea preparatului picaturile de stearina se transforma in mici lamele sidefoase care la aplicarea preparatului se etaleaza pe suprafeţele respective dandu-le un aspect mat, sidefiu explicabil prin refracţia luminii in cristalele de stearina, motiv pentru care aceste unguente sunt apreciate, in cosmetica fiind baza cremelor de zi, creme ,,vanishing” = care dispar.

Stearina de fapt este un amestec de acizi grasi superiori, constituit in principal din acid stearic si palmitic.

Stearina se prezinta ca o masa dura sau pulbere cristalina onctuoasa, alba sau slab galbuie, cu miros slab caracteristic.

29

Crema de stearina. (Emulgator: stearat de amoniu).Preparare

Sterinum 26,00gGlycerolum 125,00gAqua 160,00gAmmonium hydricum solutum 9,00g Geranii oleum V gttae

Tehnica de preparare este ca si la formula precedenta, cu deosebire ca preparatul este considerat terminat cand dispare mirosul de amoniac; dupa racirea preparatului se incorporeaza uleiul odorat.

Cremele de stearina care contin ca emulgator stearatul de amoniu, sunt mai putin alcaline decat stearatul de sodiu sau potasiu.

Dezavantaj: dupa un timp de conservare se coloreaza in galben.

Crema de stearină. (Emulgator: stearat de trietanolamina)Preparare

Stearinum 24,00gTrietanolaminum 1,00gGlycerolum 13,00gApa 62,00g

Glicerina, apa distilata si trietanolamina se incalzesc intr-o patentula emailata sau capsula de portelan pe baia de apa la 80-85 °C. Se adauga apoi treptat si amestecand continuu stearina topita la aceeasi temperatura; amestecul se trece in mojar incalzit si se amesteca pana la racire. Emulgatorul stearat de trietanolamina rezultat in timpul prepararii prin neutralizarea acidului stearic cu trietanolamina, emulsioneaza restul stearinei in amestecul hidroglicerinat, rezultand un gel de consistenta unui unguent.

In realitate se formeaza un sapun constituit dintr-un amestec de stearat de mono-, di- si trietanolamina. Aceste tipuri de unguent sunt mai putin hidrolizate in apa decat cele care contin sapunuri alcaline si nu irita pielea.

Proprietati: bazele cu stearina sunt preparate omogene, de culoare alba. Sunt miscibile cu apa, faza externa a emulsiei fiind apa si glicerina, preparatul mai poate încorpora solutii apoase fara sa piarda consistenta din masa unguentului.

Conservare: In recipiente bine inchise, la loc racoros.Intrebuintari: Se intrebuinteaza fie ca atare ca emoliente sau ca excipiente pentru

substantele medicamentoase, tinand cont de eventulele incompatibilitati datorita emlgatorilor pe care contin.

Excipienţi hidrosolubili. Baze hidrosolubile .Sunt constituite din excipienti hidrofili solubili in apa, sau care cu apa formeaza geluri

coloidale. Astfel de excipienti sunt: amidon, agar-agar, pectina, bentonita, veegum, metilceluloza, carboximetilceluloza sodica, carbopol, alginat de sodiu, polietilenglicol etc.

Bazele hidrosolubile au actiune racoritoare, sunt bine tolerate, se spala usor cu apa, cedeaza destul de rapid si integral substantele medicamentoase, penetrarea acestor baze este aproape inexistenta, deci pot fi utilizate pentru efecte de suprafata.

In aceste baze se încorporeaza substante solubile in apa sub forma de solutii ca si substantele insolubile sub forma de suspensii.

Pentru prevenirea invadarii cu microorganismea bazelor hidrofile se vor folosii conservanti antimicrobieni potriviti.

30

Preparare. In conformitate cu FR X.: ,,Bazele de unguent hidrosolubile se prepara in functie de caracteristicile componentelor respective”.

Bazele hidrofile pot fi:-baze hidrogeluri;-baze PEG.

La prepararea lor trebuie tinut cont de faptul ca gelurile preparate din macromoleculele hidrofile nu se incalzesc ci se amesteca la temperatura camerei cu celelalte componenteale bazelor de unguente, fiind obtinute in prealabil conform unei tehnologii corespunzatoare, practicata la prepararea mucilagiilor.

La amestecarea hidrogelurilor intre ele sau diferite materii prime si excipienti se acorda o atentie deosebita incompatibilitatilor generate mai ales de caracterul ionogen al componentelor.

Ductibilitatea hidrogelurilor sau gelurilor cu PEG se poate inbunatatii prin adaos de alcool cetilic si alte materii prime, cu caracter gras (5-10%)

Exemple:

Glicerolat de amidon. (Unguentum glyceroli. FR X). Preparare:

Amylum 7,00 gGlycerolum 93,00 gMethylis parahydroxybenzoas 0,18 gPropylis parahydroxybenzoas 20 mg Aqua destillata 7,00 g

Intr-o capsula de portelan, inprealabil cantarita si apoi incalzita, se aduce amidonul, nipaginul si nipasolul, se adauga apa incalzita la aproximativ 70 °C si se tritureaza. Se lasa in repaus timp de 10 minute, se adauga glicerolul in prealabil incalzit pe baia de apa la 90 °C si se continua incalzirea pe sita, amestecand pana la gelificare. Se completeaza la 100g cu apa incalzita la aproximativ 70 °C si se amesteca pana la racire si obtinerea unei mase omogene.

Se obtine un preparat semisolid omogen, incolor, translucid, fara miros sau cu miros slab caracteristic; higroscopic. Prin dizolvare in apa se obtine o solutie opalescenta.

Conservare. Ferit de lumina. In recipiente bine inchise.Glicerolul de amidon este o dispersie coloidala fiind un hidroglicerogel cu caracter

hidrofil, lavabil. In formula de mai sus apa este prevazuta ca un intermediu temporal, urmand a se indeparta intr-o mare masura in procesul de preparare al unguentului. Prepararea lui se bazeaza pe proprietatea amidonului de a se hidrata si umfla puternic la adaugarea de apa fierbinte si de proprietatea glicerinei de a dizolva o parte din amidonul hidratat, dând un gel cu aspect translucid. Daca hidratarea amidonului se face numai cu apa se obtine un gel mai putin transparenta. Glicerina, datorita caracterului ei higroscopic mentine umiditatea preparatului contribuind si la conservarea lui alaturi de nip-nip (amestec nipagin 75% si nipasol 25%) cu conditia ca gelul sa fie corect pastrat. Prin conservare necorespunzatoare preparatul poate fi usor invadat de microorganisme.

Prepararea se face pe sita la flacara mica pentru a favoriza hidratarea amidonului si dizolvarea lui in glicerina. Nu se va depasii temperatura de 120 °C, deoarece preparatul se coloreaza si va mirosi de acroleina, produs de descompunere a glicerinei.

Prepararea pe baia de apa ar dura 4-5 ore.Se utilizeaza ca excipient hidrosolubil, in care se pot încorpora acid salicilic, acid

boric, oxid de zinc, solutie acetotartrat de aluminiu etc.

31

Excipienţi cu macrogoli: Unguent cu macrogoli. FR X. Sininim: excipient cu polietilenglicoli.

PreparareMacrogol 400 50,00 gMacrogol 4000 50,00 g

Componentele se topesc pe baia de apa la aproximativ 60 °C si se amesteca pana la omogenizare si racire.

Se obtine un unguent de culoare alba, cu aspect sidefos, aproape fara miros. Solubil in apa, alcool, cloroform, practic insolubil in uleiuri grase.

Se conserva ferit de lumina.Conform FR X: Proportia componentelor se poate modifica in functie de consistenta

dorita. Daca trebuie sa se incorporeze o cantitate mai mare de 10% solutie apoasa se inlocuesc 5 g macrogol 4000 cu 5 g alcool cetilic.

Excipienţii (bazele) de macrogoli nu se pastreaza in recipiente din polietilena.De mentionat este faptul ca consistenta bazei este corespunzatoare la preparare, dar in

timp se intareste, devine rigida si poate sa cristalizeze. Tendinta de cristalizare este mai mare la componentul cu grad de polimerizare mai mare.

Se recomanda ca la cateva ore de la preparare sa se omogenizeze unguentul pentru a evita inconvenientele mai sus semnalate.

In baza se pot încorpora apa sau solutii apoase pana la 10%, fara sa modifice consistena. Capacitatea de incorporare a apei poate fi marita pana la 15-18% prin adaugare de emulgatori liposolubili, de exemplu monostearatul de gliceril, sau adaos de substanta lipidica: alcool cetilic, vaselina etc. PEG-urle sunt buni solventi pentru multe substante medicamentoase, dand un preparat-solutie. Substantele miscibile cu PEG-uri, se incorporeaza in masa semifluida iar substantele solide insolubile, se suspenda ca pulveri fine, triturandu-se cu o mica portiune de baza topita, se adauga treptat restul de excipient topit si se amesteca pana la racire.

Toleranta cutanata a preparatului semisolid cu PEG, este foarte buna, factorul de acantoza se apropie de unitate.

Preparatele cu PEG cu grad de polimerizare mai scazut, au proprietati desicante, deshidratante, absorbind secretii ale plăgilor datorita fluxului osmotic inverse pe care il provoaca pe tegumente, proprietate benefica in anumite afectiuni.

Bazele-PEG se pot asocia cu anestezina, nitrofural, balsam de Peru, cloramfenicol, ihtiol, sulfamide sub 10% (preparat tip solutie), sulf etc.

Cu stamicina si hidrocortizon prezinta o buna stabilitate.

Hydrogelum methylcellulosi 5%. Hidrogel de metilceluloza 5%Preparare.

Methylcellulosum 5,00 gGlycerolum 10,00 g Aqua destillata q.s. ad. 100,00 g

Se prepara ca si mucilagul de metilceluloza. Ca conservat antimicrobian se va utiliza nip-nip 0,1%.Hidrogelul este dens, slab opalescent, neutru, miscibil cu apa la temperatura ambianta.Conservare - in vase bine inchise, ferit de lumina.Observaţii. Încorporarea diferitelor substanţe in gelul de metilceluloza se face la

temperatura camerei.

32

Prezinta incompatibilitaţi cu taninuri, soluţii concentrate de electroliţi, metale grele, fenoli; este precipitat cu alcool de concentraţii mai mari de 40 grade.

Hidrogel de bentonita15%.Preparare

Bentonitum (IX) 15,00gGlycerolum 10,00g

Solutio Fenosepti 0,2% 1,00gAqua destillata q.s. ad 100,00

Boratul de fenilmercur (fenosept) se amesteca cu apa, care se incalzeste la temperatura 70-80 °C. Bentonita se adauga in mici portiuni peste apa incalzita, se lasa sa se imbibe 24 ore, se adauga apoi glycerina si se omogenizeaza pana la obtinerea unei mase de consistenta unui unguent.

Se obtine un hidrogel anorganic. Pentru preparare se va utiliza numai bentonita sodica, si nu calcică.Bentonitele se comporta ca si schimbatori de cationi, schimbul cationic poate interveni

si la asociere cu diferite substante medicamentoase. Din acest motiv, hidrogelul prezinta numeroase incompatibilitati.

33

SUPPOSITOARE. OVULE.

GENERALITATI.Definiţia FR X: Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide, care contin doze

unitare din una sau mai multe substanţe active si sunt destinate administrarii pe cale rectala, pentru acţiune locala sau/si generala.

Ovulele, sau globule sunt preparate similare cu supozitoare, au forma sferica, ovala etc. adaptat administrarii vaginale.

Bujiurile (cereoli, bacili) au forma de cilindru cu diametru mic ascitit la un varf, adaptat administrarii uretrale. Este o forma farmaceutice mai putin folosita in terapeutica actuala.

In cazul supozitoarelor, dozele terapeutice maxime pentru substantele toxice si pentru cele puternic active sunt aceleasi cu cele folosite in cazul preparatelor farmaceutice administrate intern. (FR X)

Descriere FR X.:Supozitoarele (supozitoare rectale) au forma cilindro-conica sau torpila, diametrul

bazei de 8 – 10 mm, lungimea de 20 – 30 mm si masa de 2 – 3 g pentru adulti si de 1 – 2 g pentru copii.

Ovule sau globule (ovule vaginale) au forma sferica sau ovoidala, masa de 2 – 4 g (ovulele preparate cu unt de cacao sau cu grasimi semisintetice neutre) si masa de 5 – 12 g (ovulele preparate cu masa gelatinoasa)

Bujiuri (supozitoare uretrale) au forma de cilindri ascutiti la un capat, lungimea de 5 – 10 cm, diametrul de 2 – 7mm si masa de 2 – 3 g.

Aspect: Supozitoarele, ovulele si bujiuri trebuie sa aibă un aspect omogen si sa-si păstreze forma si consistenta la temperatura camerei.

In secţiune longitudinala, examinate cu lupa 4,5 x - nu trebuie sa prezinte aglomerari de particule, cristale sau bule de aer.

Avantajele pe care prezinta pentru acţiune locala si generala:-supozitoare:

-pot produce o acţiune locala in cazul medicamentelor: laxative, emoliente, hemostatice, hormoni, dezinfectante, astringente, antihemoroidale, antihelmintice, anestezice locale, vasoconstrictoare periferice etc. → Acţiune locala;

-se evita inactivarea unor substanţe medicamentoase care daca ar fi administrat per oral s-ar descompune sub acţiunea sucurilor digestive;

-permit introducerea in organism a unor substante medicamentoase care nu pot fi administrate prin tractul gastrointestinal din cauza unor afectiuni, sau alte motive, de exemplu, datorita unor interventii chirurgicale pe aparatul digestiv;

-substanţele medicamentoase administrate pe aceasta cale, dupa absorbtie patrund direct in circuitul sanguin, evitand bariera hepatica;

-se evita administrarea pe cale bucala a substantelor medicamentoase cu miros si gust neplacute;

-reprezinta o cale usoara de administrare a medicamentelor la copii;-la unele substanţe active efectul este mai prompt decat in cazul administrarii

per os; -se realizeaza o absorbţie foarte buna la nivelul mucoasei rectale (~ 100 %);

-ovule sau globule vaginale permit administrarea substanţelor active pentru acţiune locala pe mucoasele respective in concentraţii terapeutice corespunzatoare, de ex. ca antiseptice, antiinflamatoare, antimicotice etc., inclusiv anticoncepţionale locale;

-bujiuri- permit admininistrarea substantelor active pentru acţiune locala la nivelul uretrei.

34

Pentru acţiune la distanta se prelucreaza sub forma de supozitoare rectale substanţe medicamentoase cu acţiune sedativa, antispastica, antipiretica, analgezica, antireumatica etc.

In general acţiunea supozitoarelor rectale este considerata pe acelaşi plan ca si medicaţia pe cale orala.

Dezavantaje:- supozitoarele nu pot fi administrate in unele leziuni locale ale rectului (noduli

hemoroidali, sfinctere relaxate, diaree), iar ovulele in cazul leziunilor vaginale. In situatia existentei unor leziuni locale mucoasele nu mai joaca rolul de membrana selectiva, exista pericolul manifestarii unor efecte energice sau chiar toxice;

- mucoasa rectala in cazul sugarilor este foarte sensibila si resorbtia substantei medicamentoase din medicament poate fi masiva, putand duce la intoxicatii.

Mecanismul de absorbţie a substanţelor active din supozitor.Supozitorul rectal – introdus in anus este inpins de sfincter in ampula rectala unde se

topeste sau se dizolva. Imediat dupa eliberarea substanţei medicamentoase din supozitorul administrat, acestea ajung fie in celulele epiteliale ale peretelui intestinal realizand o resorbţie intracelulara; fie ca difuzeaza in spatiile intercelulare ale peretelui intestinal si ajung direct in capilarele sanguine, adica se realizeaza resorbţia intercelulara.

Faza de absorbţie este influenţat de coeficientul de partaj (hidrofil sau lipofil), de solubilitatea si gradul de ionizare al substanţei active, de concentraţia stabilita de o parte si de alta a membranei, de prezenta tensioactivilor, de particularitaţile pacientului (de ex. prezenta hemoroizilor), de baza de supozitor, de substanţe auxiliare, de tehnologia aplicata etc.

Absorbţia substanţelor medicamentoase se face prin venele hemoroidale inferioare, venele hemoroidale medii si vena hemoroidala superioara. Venele inferioare sunt localizate langa sfincterul anal, cele mijlocii inconjura regiunea mijlocie a rectului iar cele superioare se gasesc in partea de sus a rectului.

Venele hemoroidale inferioare si medie sunt legate de vena cava inferioara, iar substanţele medicamentoase trec din aceste vene direct in circuitul sanguin, ocolind bariera hepatica. In schimb vena hemoroidala superioara este legata de vena porta care conduce la ficat, iar substanţele medicamentoase in parte sunt supuse transformarilor biochimice, respectiv metabolizate la prima trecere prin ficat.

Resorbtia depinde in mare masura de proprietatile excipientilor folositi si a substantelor auxiliare inclusiv de tehnologia de realizare.

Astfel, in cazul bazelor liposolubile, respectiv hidrofobe de ex. unt de cacao; trigliceride semisintetice etc eliberaraea substantei active se petrece numai dupa topirea supozitorului. Intrucat particulele substantei medicamentoase sunt inconjurate cu un film lipofil, contactul cu sucurile intestinale se face mai dificil, astfel resorbtia este intarziata. Prin asocierea de emulgatori, care exista in unele baze semisintetice, se remediaza aceasta deficienta.

In cazul bazelor hidrosolubili, substantele active sunt eliberate treptat pe masura dizolvarii supozitoarelor, resorbtia lor prin penetratia mucoasei rectale fiind mai usoara. Pentru aceasta este necesara prezenta unei cantitati minime de umiditate, respectiv mucus, care sa permita dizolvarea supozitoarelor. In caz contrar, este de asteptat, dizolvarea partiala si concomitent resorbtia partiala a substantelor active, in concluzie o actiune terapeutica necorspunzatoare. Sub aspect practic nu sunt diferenţe mari si semnificative intre cele doua tipuri de baze.

Bazele se comporta similar si in cazul ovulelor sau globulelor vaginale.

35

COMPONENŢII SUPOZITOARELOR. OVULELOR.

Componenţi:- substanţe medicamentoase (substante active);- excipienţi sau baze;- substanţe auxiliare.Constituenţii sub aspect calitativ trebuie sa corespunda prevederilor din FR X.La realizarea acestor forme farmaceutice se pot folosi si substanţe auxiliare de ex.

diluanti, adsorbanti, agenti tensioactivi, conservanti antimicrobieni.Excipienţi, respectiv baze de supozitoare, ovule, bujiuri.In conformitate cu FR X: In functie de caracteristicile substantelor active si de efectul

terapeutic urmarit se folosesc:-excipienti (baze) liposolubile, de ex.:

-unt de cacao;-grasimi semisintetice neutre;

-excipienti (baze) hidrosolubile, de ex.:-masa gelatinoasa;-amestec de polietilenglicoli.

Cerinte fata de baze sau excipienti pentru supozitoare, ovule, bujiuri:- sa fie inerti din punct de vedere farmacodinamic, sa nu irite mucoasa;- sa posede inertie chimica (sa nu contina grupe usor reactive, sa fie neutri);- sa aiba compatibilitate cu substantele medicamentoase cu care se asociaza;- sa aiba un punct de topire in jurul temperaturii corpului in cazul celor care

cedeaza prin fuziune substanta activa, sau sa se dizolve in contact cu mucoasele;- sa aiba un interval potrivit intre punctul de topire si cel de solidificare;- sa fie stabile din punct de vedere fizic, sa fie conservabili;- sa posede plasticitatea necesra incat sa poate fi modelat, presat sau turnat in forme,

eventual prelucrat prin comprimare. Excipienţi liposolubili.Cacao oleum. FR X. Unt de cacao, sinonim: Butyrum Cacao; Oleum Theobromatis.

Untul de cacao este grasimea obţinta din seminţele de Theobroma Cacao L. (Sterculiaceae).Descriere. Masa grasa solida, galbuie, cu miros de cacao si gust aromat.Solubilitate. Usor solubil in benzen, cloroform, eter, eter de petrol, puţin solubil in

alcool, practic insolubil in apa.Punct de topire: 30 – 35 °C.Conservare. In recipiente bine inchise, ferit de lumina, la loc racoros.Este un amestec de trigliceride ale acizilor grasi saturati (palmitic, stearic) si nesaturati

(oleic) si mici cantitaţi de acizi grasi liberi. Se comercializeaza sub forma de placi, blocuri sau fragmente. Nu trebuie sa prezinte miros ranced. La temperatura de 25 °C se inmoaie si la 32 – 35 °C se trece in forma lichida. Asociat cu unele substanţe pot scadea punctul de fuziune. Pentru a remedia scaderea punctul de fuziune se adauga cetaceu sau ceara. Pentru a marii capacitatea de emulsionare a apei, se poate asocia cu lanolina (maxim 10%), ulei de ricin, emulgator tip A/U, colesterol 1 – 2 %.

Untul de cacao prezinta unele: -avantajele:

- usor de prelucrat, chiar prin malaxare, presare, topire si turnare; - se rancezeste greu; - compatibil cu multe substante medicamentoase;- poseda consistenta solida la temperatura camerei si se topeste usor la

temperatura corpului, etc.

36

-dezavantaje: - nu emulsioneaza apa; - existenta mai multor modificari de puncte de fuziune diferite: - cu p.t. 18 °C forma γ (gama); - cu p.t. 21 – 22 °C forma α (alfa); - cu p.t. 28 – 31 °C forma βe (beta prim); - cu p.t. 34,5 – 35 °C forma β (beta), adica forma stabila; - formarea de eutectice cu unele substante (camfor); - in organism dupa ce se topeste inconjoara faza dispersata, o separa

de mucoasa si absorbtia devine deficitara.Incorporarea substantelor insolubile in excipient se face sub forma de suspensie. Daca

masa devine sfaramicioasa si nu se mai leaga, se adauga putin ulei de ricin si masa devine maleabila. Lichidele nemiscibile si insolubile in unt de cacao se prelucreaza sub forma de emulsie A/U, in prezenta a 1 – 2 % lanolina sau colesterol. In cazul in care se asociaza cu substante care scad p.t. se asociaza maxim cu 5% ceara, sau prelucrarea in prezenta unui emulgator de tip A/U, sau se prelucreaza prin adaugare de pulberi inerte (sachar lactis, glucoza).

Masa estarinum. (Tipul BC are p.t. 33,5 – 35,5 °C). Este un amestec de mono-, di- si trigliceride ale acizilor grasi saturati (C11H23 – COOH; C17H25 – COOH), avand lantul de la C11 pana la C17-18. Se caracterizeaza prin absenta acizilor grasi cu greutate moleculara mica sau nesaturata. Intervalul dintre punctul de topire si solidificare este mic cea ce permite evitarea sedimentarii pulberilor dispersat. Contine grupari –OH libere (grupare cu caracter hidrofil) si poate emulsiona solutii apoase. Principalele tipuri sunt A, B, C, D, E si unele asocieri ale acestora.

Se prezinta ca o masa alba, grasa, casanta, fara gust si fara miros, care prin incalzire devine lichid incolor sau slab galbui. Se conserva in recipiente bine inchise. Se prelucreaza prin topire si turnare, precum si presare. Nu se preteaza la prelucrare prin modelare. Apa si substanţele insolubile in ulei se incorporeaza in masa topita si se agita pana aproape de temperatura de solidificare, apoi se toarna in forme. .

Ulei de arahide hidrogenat. Masa alba, solida, inodora, p.t. 34 – 35 °C sau/si punctul de solidificare. Se prelucreaza prin topire-turnare si presare.

Masele Witepsol (Masele Inhausen). Sunt mase grase, obtinute prin sinteza partiala, constituita in mare parte din trigliceride de acizi grasi vegetali cu catena formata din 12 – 18 atomi de carbon cu proportii variate de gliceride partiale. Prezinta interval mic intre p.t. si cel de solidificare si nu da amestecuri eutectice cu substantele prescrise. Vascozitatea masei topite este apreciabila.

Ca dezavantaj: prezinta tendinta de a se crăpa, dar un adaos de polisorbat 80 (Tween 80) 0,05 % elimina acest inconvenient. Cu adaos de 3% aerosil, se poate marii vascozitatea, in special la preparate cu destinatia pentru ţarile calde.

Lasupol G. Masa de supozitoare sintetica, alb galbuie. Este un amestec de alcoli grasi esterificati cu acidul ftalic. Ftalatul de cetil are p.t. 34 – 37 grade C.

Massupol. Este un amestec de trigliceride indeosebi ale acidului lauric cu un adaos de monostearat de gliceril cu rol de emulgator A/U. Incorporeaza 100% apa, este stabil, prezinta vascozitate suficienta pentru prelucrarea substantelor active in supozitoare.

Manolenul. Este constituit din monostearat de propilenglicol, cu punct de fuziune 39 °C. Este bine tolerat, nu este iritant, dă supozitoare cu rezistenta mecanica buna.

Supolanul. Obtinut din lanolina hidrogenata, asociat cu mici cantitati de alcool superior sau uleiuri hidrogenate. Incorporeaza apa, substante grase, uleiuri eterice, antibiotice, vitamine. Se prelucreaza numai prin topire si turnare.

37

Emulginul A.P.. Contine esteri partiali si integrali ai glicerinei cu acizi grasi polivalenti rezultati din oxidarea parafinelor. Emulsioneaza apa mai bine decat untul de cacao. Se prelucreaza prin topire si turnare.

Excipienti (baze) hidrosolubili.Excipienţii solubili in apa pun in contact direct substanta activa cu mucoasa, asigurand

astfel o resorbtie buna a medicamentelor.In acest scop se utilizeaza geluri hidrosolubile, care la temperatura camerei prezinta o

consistenta solida, iar la temperatura corpului in conditiile fiziologice se fluidifica.. Ca substante formatoare de geluri servesc gelatina si sapunurile in asociere cu glicerina., care imprima preparatelor flexibilitatea si rezistenta la rupere.

Din aceasta categorie de excipienti fac parte: - masa gelatinoasa; - gelurile de coloizi hidrofili si produse sintetice care se dizolva sau se disperseaza in apa datorita proprietatilor lor hidrolfile.

Masa gelatinoasa. FR X prevede prepararea acestui excipient la prepararea ovulelor ca baza (excipient) conform formulei:

Gelatina 2 gGlycerolum 10 gAqua destillata 4 gPreparare. Foile taiate in fragmente mici sau granulele de gelatina se lasa in contact cu

apa pana aceasta este absorbita in intregime. Masa obtinuta se aduce peste glicerina usor incalzita si amestecul se mentine pe baia de apa pana la completa dizolvare. Se completeaza apa evaporata si se strecora continutul prin tifon. Temperatura la care se incalzeste amestecul sa nu depaseasca peste 60 °C, cand se influenteaza negativ capacitatea de gelificare a glicerinei. Glicerina are rol de a impiedica evaporarea apei, dar poate fi inlocuit cu propilenglicol, sorbitol sau manitol.

Masa gelatinoasa prezinta avantajul ca poate încorpora lichidele miscibile cu apa ca si substantele nemiscibile cu apa.

Dezavantajul consta in rezistenta mecanica redusa, in functie de conservare daca se evapora apa, produsele se intaresc si crapa. Masa gelatinoasa este un mediu bun pentru dezvoltarea microorganismelor, se mucegaesc usor, nu poate fi prelucrata la rece, prezinta incompatibilitatile gelatinei (tanin, metale grele etc.) si ale glicerinei (borax, silicone etc.).

Incorporarea substantelor.-substantele solubile se vor solubiliza in cantitatea minima de apa necesara, care se

scade din apa prevazuta in formula si solutia obtinuta se incorporeaza in masa gelatinoasa, omogenizandu-se bine inainte de turnarea in forme;

-substantele solide insolubile se incorporeaza sub forma de suspensie, prin triturare usoara cu masa racita aproape de solidificare, pentru a se evita introducerea bulelor de aer. Substantele solide in prealabil vor fi fin pulverizate, iar formarea amestecului se va face in jur de 40 °C;

-substantele lichide vascoase solubile ca: ihtiol, tumenol etc. se incorporeaza in masa gelatinoasa inca suficient de calda, uniformizand amestecul inainte de turnare;

-lichidele nemiscibile se amesteca cu masa calda triturand in scopul emulsionari, deoarece gelatina actioneaza ca emulgator.

Gel de agar. –se disperseaza 1 g agar in 29 g apa, se adauga 0,3 g bicarbonat de sodiupentru neutralizare si se sterilizeaza.

Sapunul. – folosit din timpurile cele mai vechi pentru supozitoare. Se foloseste sapunul de sodiu, in special stearatul de sodiu.

Dezavantaje: - iritant pentru mucoase. Avantaje: - asigura o resorbtie buna a substantelor medicamentoase. Se foloseste la prepararea supozitoarelor cu actiune laxativa.

38

Polietilenglicolii, respectiv: Macrogoli prevazut in FR X., sinonim: Carbowax. Ca baze solubile pentru supozitoare se utilizeaza polimeri ai oxidului de etilen, cunoscute sub diferite denumiri: Macrogoli; Carbowaxuri; P.E.G.; Postanal (Germania); Scurol (Franta). Ca excipient pentru supozitoare si ovule se preteaza tipurile cu vascozitate mare cu greutate moleculara 4000-6000 si in amestec. Desi PEG-urile au punct de topire ridicat (50 – 60 °C) sunt solubli in secretia mucoasei rectale si vaginale. Sunt foarte solubili in apa, alcoli, esteri, cetone si cloroform, practic insolubili in eteri hidrocarburi (parafina lichida) si uleiuri grase. Sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula generala:

HO – CH2 - (CH2 – O – CH2)n – CH2 – OHin care ,,n” este numarul mediu al gruparilor de oxietilen.

Macrogoli 1.500 si 4.000 sunt mase solide sau cu aspect ceros, de culoare alba sau alb-galbuie, fara miros, cu gust slab dulceag higroscopice. Sunt conservate in recipiente bine inchise, ferit de lumina. Macrogolii nu se pastreaza in recipiente de polietilena sau bachelita.

Supozitoarele si ovulele preparate cu PEG se obtin prin topirea masei in care se incorporeaza substantele active dizolvate sau suspendate si se toarna in forme negresate. Racirea trebuie sa se faca lent, altfel rezulta supozitoare fisurate datorita concentrarii rapide.

Higroscopicitatea descreste cu cresterea greuatii moleculare. Bazele cu PEG dau incompatibilitati cu sarurile de argint, acid tanic, chinina, ihtiol, sulfamide. Unele substante au tendinta de a cristaliza in sanul masei de ex. fenobarbital, acid salicilic, camfor etc.

Supozitoarele cu PEG pot sa cedeze sau sa absoarba umiditatea din jur. Aceasta depinde nu numai de umiditate si temperatura ambianta ci si de produsii folositi, de lungimea lantului molecular.

Excipient (baze) autoemulsionabili (emulsionabili).Excipientii autoemulsionabili sunt baze care au capacitatea de a produce emulsii si de

a se dispersa in apa. Majoritatea au caracter hidrofilic si dau emulsii de tipul U/A.Se folosesc polisorbati, stearati de polioxietilen (Myrj), esteri ai acizilor grasi cu

sorbitan (spanuri). Se pot folosi singuri sau asociati cu alte baze de supozitoare. Unele baze de acest tip pot potenta absorbtia substantelor medicamentoase! Uilizarea se face cu precautie.

Polisorbatul 61 (polioxietilensorbitan monostearat) are proprietati lipofile si hidrofile aproape egale. Se prezinta ca o masa ceroasa, de culoare galbena care se disperseaza in apa, p. t. 55 – 60 °C. Prin formarea unei emulsii U/A permite difuzarea usoara a substantelor active. Este compatibila cu majoritatea substantelor medicamentoase administrate pe cale rectala si asigura o cedare mai prelungita. Se poate asocia cu lanolina sau cu PEG 1.500.

Myrj 52 (stearat de polioxietilen 40) se prezinta ca o ceara solida cu punct de topire 40 grade C, de culoare alba, solubila in apa, cu HLB 16. Formula citata: Myrj 52 a 91,5 g dioctilsulfosuccinat de sodiu 0,5 g ceara de albine 3 g, apa distilata 3 g.

Alte tipuri de baze (excipienti) dispersabile in apa sunt o serie derivati de celuloza (metilceluloza, CMC-Na) asociate cu tensioactivi.

TEHNOLOGIA DE PREPARARE: SUPOZITOARE, OVULE SI BUJIURI.Producţie. (Preparare/fabricare).Prepararea supozitoarelor, ovulelor si bujilor se realizeaza prin prin urmatoarele

procedee principale:a-prin modelarea manuala (este un procedeu depasit);b-prin presarea masei solide in tipare de supozitoare, ovule sau bujiu (procedeul are

loc la temperatura ambianta);c-prin turnarea masei topite care se gaseste aproape de punctul de solidificare in forme

metalice; d-prin tehnologie de comprimare;e-preparate obtinute prin liofilizare.

39

Ambalarea supozitoarelor.-se face individual.Conservare.Supozitoarele se conserva in recipiente bine inchise, la cel mult 25 °C.Pentru conservarea masei gelatinoase se folosesc conservanti ca nipagin, nipasol,

fenosept etc.

CONTROLUL SUPOZITOARELOR, OVULELOR, BUJIURILOR.

Aceste preparate trebuie sa fie de buna calitate si sa corespunda prevederilor F.R.X.Verificarea calitati supozitoarelor urmareste:-control organoleptic;

-forma;-aspectul suprafeţei (luciul, matitatea, fisuri etc.);-dimensiunea;-mirosul; -culoarea.

-control fizic:-controlul omogenitatii (cu lupa 4,5 x);-controlul uniformitatii masei;-controlul comportarii la topire pentru supozitoare preparate cu baze lipofile;-controlul solubilizarii la supozitoare preparate cu baze hidrofile;-determinarea punctului de topire (fuziune);-timpul de inmuiere a supozitoarelor lipofile;

-controlul chimic: -determinarea concentratiei substantei medicamentoase prin dozare.

-control reologic:-controlul rezistentei mecanice;-controlul capacitatii de penetratie;-determinarea plasticitatii cu ajutorul plastometrelor, care determina marimea

sarcinii in g/cm care modifica structura acestuia.-control de disponibilitate farmaceutica:

-urmareste controlul cedarii substantei medicamentoase din preparat.-controlul biodisponibilitatii substantei medicamentoase – de exemplu se determina

concentratia substantei medicamentoase in sange; in urina etc. -controlul microbiologic – dupa F.R.X.

PARTEA PRACTICA(conform ÎNDREPTARULUI PRACTIC)Exemple oficinale: - Suppositoria glyceroli FR X; - Suppositoria metronidazoli F.R.X.

40

Anexă la preparatele farmaceutice semisolide

SUBSTANTE FARMACEUTICE UTILIZATE LA PREPARAREA EXCIPIENŢIILOR PENTRU PREPARATE SEMISOLIDE.

Hidrocarburi.-Vaselinum album FR X. Vaselina alba.-Paraffinum liquidum FR X. Parafina lichida, sinonim: ulei de parafina, ulei de

vaselina.-Parafinum, sau parafina solida este un amestec de hidrocarburi saturate solide,

purificate, obtinut la distilarea petrolului. Se prezinta ca o masa alba, solida cu structura microcristalina, onctuoasa la pipait, fara miros si fara gust. In stare topita se amesteca cu ceara, grasimi si cetaceu. Se foloseste in proportie de 2-5% pentru a mari consistenta unor unguente.

-Cerazina, este o parafina obtinuta prin purificarea ozocheritei care este o hidrocarbura mai complexa.

-Ozocherita, se obtine dintr-o ceara naturala, are o consistenta moale sau solida sieste constituita din hidrocarburi parafinice saturate cu greutate moleculara mare. Are punct de topire 90-100 °C. Prezinta o culoare de la galbui pana la brun. Sta la baza prepararii cerazinei.

-Cerurile microcristaline se obtin din petrol brut cu vascozitate ridicata. Sunt constituite din n-parafine si izo-parafine. Se recomanda la prepararea unguentelor de protectie. Prezinta inertie chimica, stabilitate mare, pret de cost scazut.

-Plastibaza, este o baza de unguent constituita dintr-o dispersie de polietilena in ulei de vaselina obtinita printr-un procedeu special.

Compusi cu functii alcoolice. Monoalcooli saturati.

- Alcool cetilic.- Alcool stearilic.- Alcoholum cetylstearilycum FR X. Alcool catilsterilic.

Alcooli nesaturati.- Cholesterolum FR X. Colesterol (colesterina).- Adeps lanae anhydricus. FR X. Lanolina anhidra.- Alcoli din lana. Alcoholes lanae.

Polialcooli.- Glycerolum FR X. Glicerol (glicerina) sau 1,2,3 propantriol. Descriere. Lichid sirupos, limpede, incolor, fara miros si cu gust dulceag, higroscopic.Solubilitate: miscibil cu alcool si apa, putin solubil in acetona, practic insolubil in

cloroform, eter, uleiuri grase si volatile.Conservare. In recipiente bine inchise. Actiunea terapeutica si intrebuintari. Lubrifiant folositintrarectal in combaterea

constipatiei.Incompatibilitate: este nemiscibil cu lanolina si vaselina. Inactiveaza bacitracinain

baza de unguent, descompune penicilina. Nu se va asocia cu tiamina. Fiind higroscopic deshidrateaza pielea si de aceea se va dilua cu apa. Formeaza cu acidul boric si cu tetraboratul de sodiu solutii acide. In concentratii mai mari (40%) nu permite dezvoltarea microorganismelor.

- Sorbitolum FR X. Sorbitol. Se prezinta ca o pulbere microcristalina alba, fara miros, cu gust slab dulce, usor higroscopica.

41

Solubil in 0,5 ml apa, in 25 ml alcool, practic insolubil in cloroform si eter.Conservare. In recipiente bine inchise. Adaugat unguentelor mentine plasticitatea, inpiedicand pierderea apei din unguentele

emulsii. 2% sorbitol are aceeasi eficienta ca si 10% glicerol- Macrogola FR X. Macrogoli. Sinonome: polietilenglicoli, carbowax.Macrogolii sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula

generala: HO–CH2-(CH2–O–CH2)n–CH2–OH, in care ,,n” este numarul mediu al gruparilor de oxietilen.

Descriere. Macrogolii 200 si 400 sunt lichide vascoase, aproape incolore, limpezi, cu miros slab caracteristic, cu gust mai intai dulce , apoi amar si usor arzator; higroscopice. Macrogolii 1500 si 4000 sunt mase solide sau foite cu aspect ceros, de culoare alba sau alb-galbuie, fara miros cu gust slab dulceag; higroscopice.

Solubilitate. Foarte usor solubil in acetona alcool, apa si cloroform, practic insolubil in eter, parafina lichida si uleiuri grase.

Conservare. in recipiente bine inchise, ferit de lumina.Macrogolii nu se pastreaza in recipiente din polietilena sau din bachelita.

Polizaharide.-Amylum FR X. Amidon. Amylum Tritci, amidon de grau, obtinut din cariopsele plantei Triticum aestivumL.

(Triticum vulgare Vill.) (Gramineae).Amylum Maydis, amidon de porumb, obtinut din carispele plantei Zea Mays L.

(Gramineae).Amylum Solani, amidon de cartofi, obtinuti din tuberculii plantei Solanum tuberosum

L. (Solanaceae).Amidonul practic insolubul in apa intre 8 si 15 grade Celsius.- Methylcellulosum FR X. Metilceluloza. Sinonime: MC, tyloza. Se utilizeaza sub

forma de gel.- Carboxymethylcellulosum natricum FR X. Carboximetilceluloza sodica. Sinonim:

Carmellosum. Carboximetilceluloza sodica (CMC-Na) este sarea sodica a policarboximetileterului de

celuloza. Se prezinta ca pulbere granuloasa sau fibroasa, alba sau alb-galbuie, fara miros, cu gust mucilaginos; higroscopica. Se disperseaza in apa formand solutii coloidale vascoase, limpezi sau opalescente. Practic insolubil in alcool, cloroform si eter.

Conservare. In recipiente bine inchise, ferit de umiditate. Conform FR X: ,,Pe eticheta recipientului trebuie sa se mentioneze denumirea substantei, vascozitatea aparenta (in milipascali-secunda) sau codul corespunzator vascozitatii, concentratia solutiei (%m/m) si temperatura la care se determina vascozitatea.

- Alginati. Se utilizeaza sarurile solubile ale acidului alginic care este un produs obtinut din algele brune.

- Alcool polivinilic sub forma de gel constituie baze deunguente hidrofile pentru incorporarea diferitelor substante medicamentoase [derivati de hidrocortizon, antibiotice etc.].

- Carbopoli. Subt polimeri de carboxivinil cu greutate moleculara foarte mare. Se folosesc ca baze de unguente hidrofile, neiritante pentru piele, si cu cedare rapida. Se pot încorpora substante ca: iod, ihtiol, gudroane, acid salicilic, acid benzoic, acid boric etc.

Compusii cu functii acide.In aceasta grupa se includ acizii grasi, sarurile lor si esterii acizilor grasi.- Acizii grasi.In antura se gasesc in special sub forma de gliceride. In farmacie cei mai utilizati sunt:

acidul oleic, numit si oleina si acidul stearic sau stearina.- Stearinum FR X. Stearina. Sinonime: Acidum stearicum, Acidum stearinicum.

42

Stearina este un amestec de acizi grasi superiori, constituit in principal din acid stearic (C17H35-COOH Masa relativa 284,5) si acid palmitic (C15H31-COOH Masa relativa 256,4).

Descriere. Masa dura sau pulbere cristalina onctuoasa, alba sau slab galbuie, cu miros slab caracteristic.

Solubilitate. Usor solubila in cloroform si eter, solubila in alcool, greu solubil in glicerol, practic insolubila in apa. Punct de topire: 56-70 °C.

Conservare. In recipiente bine inchise.Acidul stearic este utilizat ca materie prima la prepararea bazelor de unguente, la

prelucrarea cremelor cu stearati: de amoniu, potasiu sau trietanolamina. Cand se prescrie ,,stearina” se intrebuinteaza acidul stearic.

Saruri ale acizilor grasi cu oxizi metalici.Emplastrul de plumb.

Este un amestec de saruri de plumb cu acizilor grasi din axungie si din uleiul de floarea soarelui.

Esteri ai acizilor grasi.Esteri ai acizilor grasi cu glicerol se afla in stare naturala asociati in produsele grase

animale sau vegetale din care sunt separati.Monolauratul de glicerol (Masupol)Este un emulgator neionogen care actioneaza si ca agent de consistenta.Monolaureat de gliceril (Tegin 0)Eeste un emulgator neionogen de tipul U/A.Monostearatul de glicerolSe utilizeaza ca agent stabilizator, agent de consistenta si emolient, in creme, unguente

si lotiuni.Amestecuri de gliceride naturale.

Grasimile animale.Axungia (Grasimea de porc; Adeps suilus) este constituita din trigliceride ale acizilor

stearic, palmitic, oleic. Are consistenta moale, culoare alba, aspect omogen, miros si gust caracteristic. Solubila in solventi organici si insolubula in alcool si apa. Asociat cu alcool cetilic sau cu lanolina creste capacitatea de a emulsiona apa.

Jecoris oleum - ulei de peste, sinonim: untura de peste. Este un ulei gras purificat orin racire la zera grade, obtinut din ficatul proaspat sau conservay prin frig al pestelui Gadus morrhua L. si a altor specii de Gadus [Gadidae], continand vitaminele A si D. Se prezinta ca un lichid uleios limpede, galben-deschis, cu miros si gust de peste. Solubil in cloroform, eter si putin solubil in alcool.

Conservare. In recipiente pline, bine inchise, ferit de lumina, la loc racoros. Intra in compozitia unguentelor epitelizante, datorita continutului in vitamine.

Grasimile vegetale.Se folosesc uleiuri: de floarea soarelui; de ricin; masline; sesan; germeni de porumb;

de in; migdale; de seminte de bumbac etc. Uleiurile vegetale se utilizeaza asociate cu baze grase foarte vascoase sau sau de

consistenta solida, carora le scad punctul de topire si le fac mai emoliente si mai usor de intins pe piele. Dezavantaj: uleiurile se rancezesc usor.

- Helianthi oleum. FR X. Ulei de floarea-soarelui este un ulei fix obtinut, prin presare la rece si centrifugare sau prin alte procedee mecanice, din semintele fara pericarp ale plantei Helianthus annuus L. [Compositae].

Descriere. Lichid uleios, limpede, de culoare galben-aurie, cu miros slab caracteristic.Solubilitate. Foarte usor solubil in benzina, cloroform, eter si ulei terebentina, greu

solubil in alcool si insolubil in apa. Densitatea relativa: 0,917-0,924.Conservare. In recipiente bine inchise, ferit de lumina, la rece.

43

- Lini oleum. Ulei de in este un ulei gras obtinut prin presare la rece a semintelor plantei Linum usitatissimum L. [Linaceae]. Se prezinta ca un lichid limpede, galben, cu miros caracteristic si gust slab perceptbil. Uleiul de in intins in strat subtire pe o placa de sticla si tinut la temperatura obisnuita, timp de o saptamana, formeaza o pelicula elastica, flexibila si transparenta. Racita la –16 °C ramane limpede.

Solubilitate. Miscibil in orce proportie cu eter, cloroform, benzinasi ulei de terebentina, greu solubil in alcool.

Conservare. In recipiente pline, bine inchise, ferit de lumina, la loc racoros. - Ricini oleum FR X. Uleiul de ricin este un ulei gras obtinut prin presare la rece a

semintelor plantei Ricinus communis L. [Euphorbiaceae]. Descriere. Lichid limpede, uleios, vascos, incolor. O eventuala coloratie sa nu fie mai

intensa etalonului de ciloare indicat de F.R.X. Prezinta miros slab si gust caracteristic. Prin racire la zero grade se tulbura, iar la –16 °C se prinde intr-o masa albicioasa. Miscibil cu acid acetic, alcool absolut, cloroform si eter.

Conservare. In recipiente bine inchise, pline, ferit de lumina, la loc racoros.Grasimile si uleiurile vegetale hidrogenate.

Se obtin prin saturarea partiala sau totala a acizilor grasi nesaturati din molecula gliceridelor. Nu rancezesc asa de usor si au afinitate fata de grasimile pielii.

Se foloseste uleiul de arahide hidrogenat, produs onctuos cu punct de topire 36-38 °C sau uleiul de ricin hidrogent.

Esteri ai acizilor grasi cu monoalcool.(Ceruri).Cetaceum. FR X. Cetaceu (spermaceti).Este o ceara cu aspect cristalina purificata, care provine din cavitatile craniene si

pericraniene ale caselotului Physeter macrocephalus L. sau Physeter catodon L. (Physetheridae) si in care predomina palmitatul si miristatul de cetil.

Descriere. Solzi sau masa alba cu aspect cristalin si structura lamelara, care cliveaza usor in foite translucide, sidefii, onctuoase la pipait, cu miros slab caracteristicsi gust fad. Umectat cu alcool sau cu ulei vegtal devine usor pulverizabil.Topit pe baia de apa se prezinta ca un lichid limpede, incolor, este miscibil cu uleiuri grase si volatile.

Solubilitate. Usor solubil in cloroform, eter, eter de petrol si sulfura de carbon, solubil in alcool incalzit la 70 °C, practic insolubil in apa.. Punct de picurare: 43-50 °C.

Conservare. In recipiente bine inchise, ferit de lumina, la cel mult 25 °C. Observatie. Anual se controleaza aspectul in stare topitasi indicile de peroxidal

produsului.Se foloseste in unguente emulsii (A/U) ca emulgator si stabilizator; confera

preparatelor un aspect omogen, lucios. Nu este iritant sau alergic. Este supus autooxudarii la aer si lumina, cand se coloreaza.

Cera flava FR X. Ceara galbena este produsul obtinut prin topirea Fagurilor de albine (Apis melifica. Apideae). Contine 70,0% si cel mult 75,0% esteri ai alcoolilor superiori (C26-32) cu acizii palmitic, hidroxipalmitic si cerotic, 14,0% acizi grasi liberi, 12,0% hidrocarburi corespunzatoare alcoolilor de ceara si cantitati mici de alcoli liberi si sitosterina.

Descriere. Masa solida sub forma de placi cu aspect uniform, cel putin in jumatatea superioara a masei, cu fractura mata si granuloasa de culoare galbena sau brun-deschis, cu miros slab caracteristic de miere, fara gust. Topita pe baia de apa se prezinta ca un lichid limpede, de culoare galbena.

Solubilitate. Usor solubila in benzen, cloroform si uleiuri volatile, solubila in eter prin incalzire, greu solubila in alcool prin fierbere; miscibila in stare topita cu parafina, vaselina alba si uleiuri grase. Punct de topire:62-65 °C.

Conservare. In recipiente bine inchise, ferit de lumina, la loc racoros.Nu rancezesc si nu produc iritatii sau sensibilizari.

44

Se intrebuinteaza ca excipient pentru unguente cu rolul de a ridica punctul de topire. Ceara are proprietati slabe emulgatoare. Intra in compozitia unguentelor emoliente, creme si produse cosmetice.

Esteri ai acizilor grasi cu sorbitol.Spanurile sunt esteri partiali ai acizilor grasi cu sorbitol ca si Polisorbatii (Tweenuri), care sunt combinatii complexe ale spanurilor cu

polietilenoxizii, sunt intrebuintat in proportie de 5-10% in diverse baze de unguente in scopul de a le marii capacitatea de incorporare a apei.

Polysorbatum 80 FR X. Polisorbat 80. Sinonime: oleat de sorbimacrogol 300, monoleat de polioxietilen–80 sorbotan, tween 80. tensioactiv neionic constituit dintr-un amestec de monoesteri ai acidului oleic cu sorbitolul sau cu anhidridele acestuia (sorbitan), copolimerizati cu aproximativ 20 de molecule de oxid de etilen pentru fiecare molecula de sorbitol sau sorbitan.

Descriere. Lichid vascos, limpede, galben pana la galben-brun, cu miros slab caracteristic si gust slab amar urmat de o senzatie de caldura. Diluata cu apa produce prin agitare o spuma abundenta.

Solubilitate. Miscibil cu acetat de etil, alcool, apa, cloroform, eter, metanol, toluen si uleiuri grase, practic insolubil in benzina, eter de petrol si parafina lichida. pH = 5 – 7 (50 % m/V).

Conservare. in recipiente bine inchise, ferit de lumina, la rece. #

In exemplele de mai sus au fost prezentate în parte excipienţii pentru preparate topice. Excipenţii folosiţi in formularea preparatelor dermatologice sunt mult mai numeroşi si

diferiţi ca structura chimică, de asemenea şi rolul lor într-un preparatul medicamentos conceput pentru o anumită afecţiune dermatologică.

TEHNOLOGIA PREPARATELOR SEMISOLIDE PENTRU APLICATII CUTANATE.

Tehnologia de prepare distinge urmatoarele faze:a – pregatirea bazei de unguent;b – dispersarea substantelor medicamentoase in baza de unguent;c - omogenizarea preparatului semisolid;d – ambalarea, etichetarea, depozitarea;

e – control de calitate, inclusiv interfazic.In farmacie preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate se realizeaza dupa

prescriptie magistrala eliberat de medic si dupa formulele din farmacopee in vigoara.

Pregatirea excipientului (bazei).In formula magistrala de obicei se prescrie baza care urmeaza sa fie folosit la preparat. In cazul in care excipientul nu este indicat se utilizeaza una dintre bazele inscrise in

farmacopeea in vigoare, dependent de proprietatile fizico-chimice ale subtantelor medicamentoase prescrise, de scopul terapeutic urmarit. In astfel de cazuri se va mentiona ca adnotatie pe reteta baza folosita la realizarea preparatului semisolid.

Relizarea preparatelor semisolide destinate căii cutanate, in general se face prin amestecarea componentelor care de multe ori au stare de agregare, punct de topire sau picurare foarte diferit.

In cazul bazelor in care componentele lipofile au punct de topire ridicat (ex. ceara, cetaceu, parafina, colesterol etc) se amesteca cu componentele moi (ex. parafina lichida) si se

45

topesc la temperatura moderata. Topirea se realizeaza intr-o capsula de portelan sau patentula emailata, pe baia de apa, pentru a elimina eventualele descompuneri cauzate de temperatura mai ridicata. Se topeste mai intai componenta cu punctul de topire cel mai ridicat (colesterol, parafina ceara etc) amestecata cu o cantitatemica din componenta usor fuzibila sau lichida (uleiuri). Acestea din urma scad punctul de topire al componentelor ce se topesc la o temperatura mai ridicata. Se adauga apoi treptat celelalte componente in ordinea descrescanda a punctelor de topire.

Se practica si procedeul cand toate componentele grase sunt aduse in capsula sau patentula emailata. In acest caz se produce o actiune de dizolvare a componentelor solide de catre cele lichide, micsorand astfel temperatura necesara fluidificarii amestecului.

Amestecul topit se se filtrează prin tifon intr-un mojar incalzit (ex. prin flambare) si se tritureaza pana la racirea amestecului, evitandu-se solidificarea partiala a unor componente.

In cazul bazei emulsie, faza uleioasa fluidificata prin incalzire, se aduce in mojarul incalzit si se amesteca cu faza apoasa incalzita la aceeasi temperatura ca a fazei uleioase (cca 70 °C), continuand triturarea pana la formarea emulsiei, de preferinta pana la racirea amestecului. In timpul lucrului se curata peretii mojarului si pistilul, cu o cartela sau spatula din plastic, urmarind in permanenta omogenitatea amestecului.

In cazul prepararii bazei emulsie in faza externa se va dizolva emulgatorul potrivit la care se va adauga faza dispersata in portiuni mici, continuind triturarea, dupa modul indicat mai sus

Preparea bazelor hidrofile de ex. cu geluri obtinute din macromolecule hidrofile, se face prin amestecarea componentelor la temperatura camerei, fara incalzire.

Dizolvarea sau dispersarea substantelor medicamentoase in excipient (baza). Substantele medicamentoase pot fi dispersate in baza sub forma de solutii, emulsii sau

suspensii.Substantele moi, solubile sau miscibile cu baza se pot amesteca in mici portiuni pana

se obtine un unguent omogen.Preparatele semisolide de tip solutii se pot obtine prin:

- dizolvarea substantelor active in baza topita; - prin intermediul unui solvent volatil (eter, cloroform etc.).

In acest caz solutia obtinuta se amesteca cu baza topita dupa care se urmareste inlaturarea prin evaporare a solventului. La concentratii prea mari de substanta medicamentoasa exista riscul ca aceasta sa cristalizeze la racire. Se poate evita acest inconvenient prin prelucrarea substantei active sub forma de suspensii.

- Substantele usor solubile in apa dar insolubile in grasimi, se dizolva in apa si se disperseaza in baza in functie de scopul terapeutic urmarit sub forma de emulsie de tipul A/U sau U/A.

- In preparatele semisolide emulsii ca conservant se adauga p-hidroxibenzoat de metil (75 %) si p-hidroxibenzoat de propil (25%), in concentratie 0,1-0,25 %, la faza apoasa.

- Preparatele-emulsii A/U se prepara de obicei cu ajutorul lanolinei anhidre, luata in lucru in cantitatea egala cu cantitatea de solutie apoasa de incorporat.

- Cantitatea de apa utilizata pentru dizolvarea substantei medicamentoasa va fi mentionata pe reteta de catre farmacist, ca adnotatie.

- Lichidele nemiscibile cu baza se emulsioneaza.- Extractele se dizolva intru-un amestec de alcool 1 g, glicerol 3 g, apa 6 g si din

aceasta solutie se ia cantitatea necesara pentru dizolvare sau reluare in solutie dupa care se emulsioneaza.

- Substantele insolubile se disperseaza in baza, pulverizate la gradul de finete dorit, sub forma de suspensie. Cantitatile mici de pulbere aproximativ 1-5 %, se tritureaza cu o mica

46

portiune de ulei gras vegetal, cu ulei de parafina sau cu o portiune egala de baza de unguent (dupa caz topit) pana se obtine o dispersie omogena ca o pasta fina, apoi se adauga in mici portiuni restul de baza, triturand de fiecare data pentru a obtine un preparat omogen. Cand masa de pulbere este mai mare de 5 % este mai preferabil sa se lucreze cu baza topita intr-un mojar incalzit.

- Substantele volatile se adauga la sfarsit in baza racita. - Pentru prepararea cantitatilor mici de preparate semisolide pentru aplicatii cutanate

se folosesc placile de sticla, portelan sau metal. Nu se va folosi vase din metal la realizarea preparatelor semisolide in care sunt prescrise saruri de mercuri, acid salicilic etc, adica substante care ar putea intra in reactii chimice cu vasul metalic.

Omogenizarea preparatelor semisolide pentru aplicatii cutanate. Aparatura.Omogenizarea preparatelor de acest gen in cantitati mici se realizeaza prin operatia de

triturare in mojar. Omogenizarea cantitatilor mai mari de preparate semisolide pentru aplicatii cutanate in laboratoare si industrie, se realizeaza in mori pentru preparate semisolide, mori cu discuri orizontale sau cu valturi.

In farmacie la tehnologia de preparare a preparatelor semisolide pentru aplicatii cutanate cel mai des se utilizeaza mojare de portelan si pistil de diferite marimi actionat manual sau electric, patentule emailate (smaltuite), capsule de portelan, vase din plastic, spatule metalice, flexibile sau din plastic, aparat de omogenizare actionat eletric de tip robot bucatarie.

Se recomanda ca ustensilele folosite ce servesc la realizarea formei farmaceutice semisolide pentru aplicatii cutanate, sa fie rezervate exclusiv acestui scop.

In scopul dezinfectarii aparatura se spala cu apa clorinata, formaldehida, sau alt agent sterilizant, iar in final se clateste cu apa lipsita de microorganisme. Apa de spalare sau tampoane de stergere de pe aparatura se folosesc pentru insamantare pe medii de cultura spre a verifica eficienta eliminarii microorganismelor.

Ambalare. Etichetare. Conservare, depozitare.Ambalarea unguentelor se realizeaza in recipiente bine inchise din material plastic si

in tuburi metalice sau din material plastic. Tuburile realizate din metal sau material plastic protejeaza preparatul semisolid pentru

aplicatii cutanate de actiunea agentilor atmosferici, impiedica pierderea apei prin evaporare, astfel asigura conservarea preparatelor pe o perioada mai indelungata.

Umplerea tuburulor se realizeaza cu ajutorul preselor manuale sau mecanizate.La introducerea preparatelor semisolide pentru aplicatii cutanate in recipiente se va

avea in vedere evitarea formarii golurilor de aer in masa lui care poate provoca degradarea sau alterarea lor.

Preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate, realizate in laboratorul farmaciei vor purta eticheta cu chenar rosu, inscriptiont extern si va contine toate elementele de identificare, indicatii de administrare si conservare.

Preparatele industriale vor fi conditionate in ambalaj primar si secundar, insotit de prospect pentru pacient, continand toate datele de identificare, indicatii si utilizare.

Conservare, dupa FR X, Supliment 2004:- daca preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate contin apa sau alte componente

volatile se conserva in recipiente inchise etanş.- daca preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate sunt sterile se conserva in

recipiente sterile, inchise etans, securizate.FR X, indica ca temperatura de conservare cel mult 25 °C.

47

PREPARATE SEMISOLIDE STERILE .

In conformitate cu FR X, preparatele semisolide oftalmice şi Supliment 2004, preparatele pentru aplicatii cutanate destinate pe pielea grav lezata, trebuie sa fie sterile.

În FR X ed. 1993, apare prima dată o monografie distinctă pentru unguente oftalmice, în care aceste preparate farmaceutice semisolide sunt definite ca preparate sterile

Pentru unele preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate FR X, ed 1993, include pe lângă codiţii de sterilitate şi aspecte farmacotehnice, şi anume: ,,Unguentele care se aplica pe plăgi, pe arsuri si pe pielea sugarilor se prepara cu baze de unguent cu proprietati emulsive sau peliculogene; se folosesc metode care le asigura sterilitatea si care permit evitarea unei contaminari ulterioare cu microorganisme”. De asemenea, Suplimentul 2004 precizează: ,,preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate sterile sunt obtinute din materii prime si prin metode de preparare care le sigura sterilitatea si care evita contaminarea microbiana” si se realizeaza conform prevederilor in capitolul ,,Metode de preparare a produselor farmaceutice sterile”.

Literatura de specialitate indica prepararea produselor semisolide cu antibiotice pe calea aseptica, pentru a asigura sterilitatea acestor preparate.

Condiţionare. Preparatele semisolide sterile se conserva in recipiente sterile, inchise etanş, securizate. Pe eticheta se mentioneaza ,,preparat steril”.

Determinari: - masa sau volumul eliberat: preparatele conditionate in recipiente unidoza trebuie sa

corespunda acestei determinari;- sterilitate: daca pe eticheta se mentioneaza ca preparat steril, trebuie sa corespunda

acestei determinari.Verificarea sterilitatii se efectuaza pentru produsele farmaceutice in conformitate cu

capitolul ,,Controlul sterilitatii” din FR X.FR X ,,Prin sterilitate se intelege absenta microorganismelor, in forma vii sau

sporulate, capabile sa se dezvolte in conditii adecvate. In scopul obtinerii unui produs steril, se recurge la diferite tehnici de sterilizare.In conformitate cu definiţia FR X: ,,Prin sterilizare se intelege distrugerea sau

indepartarea microorganismelor vii in forma vegetativa sau sporulata”.Metoda de sterilizare se alege in functie se proprietatile fizico-chimice ale produselor,

pentru evitarea anumitor modificari in calitatea acestora. Eficacitatea metodei de sterilizare depinde de natura produselor, de gradul si natura

unei eventuale contaminari microbiene si de conditiile in care a fost preparat produsul de sterilizat respectiv

Sterilizarea cu vapori de apa sub presiune si sterilizarea prin caldura uscata sunt metodele cele mai sigure si trebuie folosite ori de cate ori natura produsului o permite.

● Sterilizare cu vapori sub presiune. Potrivit FR X.: ,,Metoda se foloseste ori de cate oeri este posibil pentru preparatele apoase, pentru pansamentele chirurigicale si produse analoage ale acestora (materiale filtrante din textile, hartie de filtru etc). Se efectuaza in autoclave incalzite electric sau cu gaz, in care aerul a fost inlocuit cu vapori de apa sub presiune.

Sterilizarea se efectuaza, de obicei, la 121 °C cel putin 15 minute sau la 115 °C cel putin 30 minute. Se pot folosi si alte conditii de temperatura si de timp, a caror eficacitate este dovedita; acestea trebuie sa fie prevazuta in monografiile respective din FR X.

Materialele poroase, cum sunt pansamentele chururgicale si produsele analoage, se sterilizeaza in recipiente care asigura penetratia vaporilor de apa. Pansamentele chirurgicalese sterilizeaza de obicei, la 134-138 °C timp de 5 min.

48

Anumite materiale din sticla, portelan sau metal se aterilizeaza la 121-124 °C timp de 20 min.

Durata minima a sterilizarii se masoara din momentul in care se realizeaza conditiile prevazute pentru sterilizare.

Temperatura si presiunea din interiorul autoclavului, in timpul sterilizarii, trebuie masurate cu o precizie de ± 2 °C si respectiv ±10 kPa.

Ca indicator biologic se pot folosi sporii de Bacillus stearothermophilus.” ● Stearilizarea prin caldura uscata. Potrivit prevederile FR X: ,,Metoda se foloseste

pentru produsele rezistente la caldura si pentu produsele neapoase, care nu pot fi sterilizate cu vapori sub presiune: produse uleioase, pulberi, materiale de laborator din sticla sau portelan, instrumentar metalic fara suduri cu cositor. Se efectuaza in etuve incalzite electric, prin care aerul incalzit circula astfel incat sa asigure o repartitie uniforma a caldurii in tot spatiul de sterilizare.

Produsele de sterilizat sunt introduse in recipiente care apoi sunt inchise pentru a impiedica o contaminare ulterioara.

Temperatura si timpul de sterilizare se aleg in functie de natura produsului de sterilizat.

Sterilizarea prin caldura uscata se efectuaza, de obicei, la160 °C cel putin 3h, la 170 °C cel putin 1h sau la 180 °C0 cel putin 30 min. Se pot folosi si alte conditii de temperatura si de timp a caror eficacitate este dovedita; acestea trebuie prevazute in monografiile respective din FR X.

Ca indicator biologic se pot folosi sporii de Bacillus subtilis. ● Sterilizare prin filtrare. Potrivit FR X metoda se foloseste in cazul solutiilor

termolabile. In vederea indepartarii microorganismelor, filtrarea se efectuaza prin filtre baceriologice sterile sau prin membrane filtrante sterile, respectind precautile impuse de acest mod de lucru. Toate operatiile se efectuazain conditii aseptice, recipiente si solventi in prealabil sterilizati.

Solutile sunt trecute prin filtre sterile confectionate din derivati de celuloza, materiale plastice sau din produse sinterizate sau din combinatii corespunzatoare ale acestora, sau prin membrane filtrante sterile confectionate din polimeri sintetici sau esteri celulozici. Diametrul porilor membranelor filtrante trebuie sa fie de cel mult 0,22 micronmetru.

Filtrele sau membranele filtrante folosite nu trebuie sa cedeze din componentele lor si nu trebuie sa interactioneze fizic sau chimic cu produsul de sterilizat.

Trebuie verificata integritatea filtrelor inainte si dupa filtrare.Produsul filtrat se introduce, in conditii aseptice, in recipientele in prealabil sterilizate,

care apoi se inchid etans. ● Sterilizare cu gaz. Dupa FR X.: metoda se foloseste pentru produsele care nu

rezista la temperaturile ridicate necesare sterilizarii cu vapori de apa sub presiune sau sterilizarii prin caldura uscata si care sunt compatibile cu gazul sterilizant. Gazul sterilizant folosit de obicei este oxidul de etilen. Deoarece oxidul de etilen este inflamabil in amestec cu aerul, acesta se foloseste diluat cu un gaz inert (de ex. dioxid de carbon).

Sterilizarea cu oxid de etilen necesita instalatii speciale si un personal cu experienta in domeniul respectiv care asigura eficacitatea si securitatea operatiunilor. Eficacitatea sterilizarii cu oxid de etilen este in functie de concentratia acestuia, de timpul de expunere si de umiditatea si temperatura din instalatiile folosite.

Sterilizarea trebuie urmata de o desorbtie in conditii care permit ca gazul rezidual sau produsii de transformare ai acestuia in produsul sterilizat sa fie in concentratie inferioara concentratiei susceptibile de a provoca efecte toxice in cursul folosirii produsului.

Ca indicator biologici se pot folosi sporii de Bacillus subtilis var. niger sau sporii de Bacillus stearothermophilus.

49

● Prepararea pe cale aseptica se foloseste in cazul produselor care nu pot fi sterilizate in recipientul final.

Metoda presupune (FR X) ca ,,echipamentul de lucru al personalului, substantele, solventii, ustensilele, recipientele trebuie să fie sterilizate in prealabil; toate operatiunile se efectuaza in conditii aseptice”.

Aseptic = steril, lipsit de microorganisme (medicamente, tehnica de lucru, compartimente de preparare etc).

Asepsie = conditie in care microorganisme sunt absente; realizata cu ajutorul caldurii, ultrasunetelor, razelor ultraviolete etc.

Observatii. In unele cazuri sterilizarea prin filtrare si prepararea pe cale aseptica se pot asocia cu folosirea unor conservanti antimicrobieni, in conditiile prevazute de FR X.

Monitorizare. In conformitate cu FR X, ,,Verificarea parametrilor critici ai sterilizarii: temperatura, presiune, timp, umiditate, concentratia gazului sterilizant, se efectuaza cu ajutorul unor instrumente sau a unor aparate adecvate; verificarea eficacitatii sterilizarii se efectuaza cu ajutorul unor indicatori biologici”.

Preparatele oftalmice semisolide.Preparate oftalmice semisolide potrivit FR X, Supliment 2004 sunt: unguente, creme

sau geluri sterile destinate aplicarii pe conjunctivă. Contin una sau mai multe substante active dizolvate sau dispersate intr-o baza de unguent corespunzator si au un aspect omogen.

O alta definitie este data de FR X ed. 1993, dupa care: ,,Unguentele oftalmice sunt preparate farmaceutice semisolide, sterile, care se aplica pe mucoasa conjunctivala” si se prepara in conditii asptice.

La realizarea preparatelor oftalmice semisolide se folosesc baze neiritante pentru mucoasa conjuntivala. Substantele active se incorporeaza in bazele respective, sub forma de solutii dizolvate sau de pulberi micronizate dispersate uniform.

Se pot folosi substante auxiliare (de ex. antioxodanti, stabilizanti, conservanti antimicrobieni adecvati).

In fabricarea preparatelor oftalmice care contin particule dispersate se va aplica o tehnologie adecvata care va asigura o marime controlata a particulelor si adecvata modului de utilizare.

Determinarea marimii particulelor: - se intinde usor, intr-un strat subtire pe o lama de microscop, o cantitate de preparat corespunzatoare la cel putin 10 μg substanta activa solida. Se examineaza la microscop toata suprafata probei. Initial intreaga proba va fi examinata cu un ocular de grosisment mic (de ex. x 50), pentru a identifica particulele mai maride 25 μm, apoi cu un ocular grosisment mai mare (de ex. x 200 – x 500).

Interpretarea rezultatelor se face dupa limitele admise in FR X, Supliment 2004, dupa care:

- pentru fiecare suprafata corespunzatoare celor 10 μg substanta activa solida, nu mai mult de 20 particule pot sa aiba dimensiunea maxima mai mare de 25 μm si nu mai mult de 2 dintre ele, pot sa aiba dimensiunea maxima mai mare de 50 μm, si

- nici o particula nu trebuie sa aiba dimensiunea maxima mai mare de 90 μm. Conditionare. Preparatele oftalmice semisolide sunt conditionate in tuburi de

capacitate mica, sterilizate, pliabile sau insotite de o canula, cu un continut maxim de 5 g preparaet. Tuburile trebuie sa fie bine inchise pentru a preveni contaminarea microbiana.

Preparatele oftalmice semisolide pot fi de asemenea conditionate in recipiente unidoza corespunzatoae.

Recipientele sau terminatiile tuburilor au o forma care usureaza administrarea, fara risc de contaminare.

Fiind vorba de preparat steril, tuburile sterile inchise etans, trebuie sa fie securizate.

50

Conservare. preparatele oftalmice semisolide conditioneaza si se pastreaza, in recipiente sterile, inchise etans, securizate, care contin maxim 5 g preparat.

Dupa FR X, se pastreaza la cel mult 25 °C. Furnizorul de regula indica conditiile de conservare.

Preparatele oftalmice semisolide trebuie sa corespunda prevederilor din monografia ,,Preparate oftalmice” (Ophthalmica), din FR X, Supliment 2004 si sub aspectul unui preparat steril.

Preparate semisolide cu antibiotice.Utilizare: extern, aplicatii cutanate.Literatura de specialitate pentru aceste produse recomandă metoda: prepararea pe cale

aseptica. Prin această metodă se obtine un preparat steril, necesar scopului terapeutic urmarit.Antibioticele ca: streptomicina, kanamicina, gentamicina, tetraciclina, cloramfenicol,

clortetraciclina, bacitracina, eritromicina, neomicina, nistatin (stamicina), natamicina, rifampicina etc. se administreaza sub forma de preparate semisolide datorita eficientei lor in tratamentul afectiunilor ochiului, ranilor, arsurilor (cand pielea este grav lezata), bolilor de piele etc.

Ca baze la aceste unguente sunt indicati excipienti anhidrii ca vaselina, unguent simplu (vaselina-lanolina) etc, mai ales in cazul unguentelor ce se pastreaza mai mult timp sau sunt destinate unui tratament mai indelungat si cu actiune de durata.

Daca unguentul se consuma repede (2 - 3 zile) si se urmareste o actiune de profunzime sau se administreaza in acnee, atunci se poate folosi un excipient in compozitie caruia se va asocia o cantitate mica de apa distilata, solutii izotonice sau solutie tampon. Unele antibiotice difuzeaza mai bine in baze de unguent emulsi decat in excipienti grasi.

Nu se vor utiliza baze de grasimi de animale sau vegetale, deoarece produsii de rancezire (peroxizii) inactiveaza rapid antibioticele.

Agentii fizico-chimici si biologici, atmosferici microoraganismele, enzimele inactiveaza antibioticele.

Prepararea unguentelor cu antibiotice se efectuaza in conditii de asepsie perfecta, intr-un spatiu amenajat acestui scop asa zisa ,,spatiu aseptic” , respectiv, ,,camera aseptica” sau ,,boxa aseptica”, in functie de scopul urmarit.

Locul de preparare se va dezinfecta cu fenosept (borat de fenilmercur, mercasept), in FR X figureaza la monografia Phenylhydrargyri boras, 1:20.000 sau cu alte solutii dezinfectante. Se pot folosi diferite procedee de aseptizare pentru aer, de ex. raze U.V. (ultraviolete).

Echipamentul personalului, inclusiv manusile de cauciuc, vor fi sterilizate cu vapori sub presiune, in autoclav.

Ambalajele pentru conditionarea unguentelor sterile, care nu se pot steriliza la etuva se vor dezinfecta prin stergere cu alcool, cloroform sau eter, sau prin prealabila mentinere in solutie de fenosept 1:20.000 timp de cateva ore, sau dupa un alt procedeu de aseptizare sau sterilizare.

Substantele, solventii, vehiculi: baze de unguent, ustensilele, sticlaria de laborator, recipientele, materialele filtrante etc. sa fie sterilizate in prealabil.

Toate operatiile se efectuaza in conditii aseptice.Verificarea sterilitati se efectuaaza in conformitate cu prevederile FR X.

Exemplu: Rp. Eritromicina 1,0g

Alcool 3,0g Alcool cetilic 15,0gCeara 1,0g

51

Propilenglicol 10,0gLaurilsulfat de sodiu 2,0gAqua destillata q. s. ad. 100,0g

M. f. Unguent. Preparat aseptic. D.S. Extern. tratamentul acneei, se aplica 2x/zi

Se tritureaza eritromicina cu alcool si se disperseaza aseptic in emulsia prelucrata cu restul componentelor. Se elibereaza in recipiente sterile, protejat de lumina.

Observatii. Unguentele care se aplica pe rani, pe arsuri sau pe pielea s ugarilor se prepara pe cale aseptica, dupa procedeul descris mai sus.

PASTE. Preparate semisolide cu substanţe solide.

Aceste preparate conţin substanţe insolubile dispersate în excipient. Substanţele insolubile dispersate în excipient, constituie o formă de suspensie

semisolidă. Substanţele insolubile dispersate în excipient pot atinge concentraţii mari, până la 50 60 la %, în paste.

Pentru o bună omogenitate şi eficienţă terapeutică este necesar un grad de fineţe avansat al componentelor solide insolubile în excipient.

În cazul pastelor când excipientul este gras, aceasta se topeşte şi aşa fluidă se adaugă peste ingredientele solide, pulverizate la gradul de fineţe dorit.

Pasta Petrini . Preparare.

Solutio plumbi subacetici 0,20 gNatrium tetraboricum 3,00 gGlycerolum 3,00 gAqua 7,00 gZincum oxydatum Talcum aa 10,00 gAdeps lanae 15,00 gVaselinum 52,00 g

Oxidul de zinc şi talcul se trece prin sita VIII, se pun în mojar înălzit peste care se adaugă în porţiuni mici amestecul topit de vaselină şi lanolină. Separat boraxul se dizolvă în amestecul de apă şi glicerol la cald, după care se emulsionează la faza lipofilă topită. În final se adaugă soluţia de subacetat de plumb emulsionându-se. Se adaugă conservant, la faza apoasă.

Obsrevaţii. În preparat se pot încorpora extracte din plante cu proprietăţi cicatrizante, uşor dezinfectante şi slab astringente obţinute cu vehicul hidrofil sau lipofil, de care se va ţine seama la încorporarea lor în preparat.

Soluţia de acetat de plumb se poate înlocui cu un extract apos din plante, de ex. muşeţel.

Pasta de rezorcină cu sulf.Preparare.

Zincum oxydum 37,50 gResorcinolum 6,25 gSulfuris 6,25 gBază emulgator 50,00 g

52

Subatanţele solide se aduc la gradul de mărime optim, se amestecă cu o prţiune de bază emulgator până se obţine o bază omogenţ, apoi treptat restul de excipient (bază) emulgator şi se omogenizează. Se obţine un preparat semisolid, unctuos, de culoare gălbuie.

Întrebuinţări. Acţiune antiseboreică, antiseptică şi adsorbant în acnee.

Pasta de zinc cu apă . Preparare.

Oxid de zinc Carbonnat de calciu Glicerol Apă aa 25,00 g

Oxidul de zinc şi carbonatul de calciu se aduce la gradul de fineţe sita VIII şi amestecate se triturează cu glicerolul şi apoi se adaugă apa.

Pasta obţinută se prezintă ca o masă omogenă opacă albă. Se prepară la nevoie. La faza apoasă se adaugă conservant.Conservare. În recipient potrivit, de regulă, în borcan bine închis.Întrebuiţări. Acţiune sicativă, antiseptică.

CONTROL DE CALITATE .

Preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate, trebuie sa corespunda prevederilor din FR X si Suplimentele.

Potrivit FR X, ed. 1993, dintre aspecte de calitate se mentioneaza, ca preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate:

- sa-si pastreze consistenta semisolida; - un aspect omogen, verificand in felul urmator: preparatul intins in strat subtire pe o

lama de sticla si examinat cu lupa (4,5 x), nu trebuie sa prezinte picaturi sau aglomerari de particule;

- sa prezinte culoarea si mirosul caracteristice componentelor; - pH-ul trebuie sa fie cuprins intre 4,5 si 8,5 determinat potentoimetric; - marimea particulelor pentru unguente se determina prin examinarea la microscop a

unei mase de unguent care contine aproximativ 10 mg substanta activa suspendata, care se intinde intr-un strat subtire pe o lama. 90 % din particulele examinate trebuie sa prezinte un diametru de cel mult 50 μm (micronmetru); pentru 10 % din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 100 μm;

- marimea particulelor pentru unguente oftalmice se determina prin examinarea la microscop a unei mase de unguent, care contine aproximativ 10 mg substanta activasuspendata, care se intinde in strat subtire pe o lama de sticla. 90% din particulele examinate trebuie sa prezinte un diametru de cel mult 25 μm; pentru 10% din particule examinate se admite un diametru de cel mult 50 μm.

- la unguente se verifica masa totala pe recipient in felul urmator: se determina prin cantarirea individuala a continutului din 10 recipiente.

Fata de masa declarata pe recipient FR X, admite abaterile procentuale de mai jos:Masa declarata pe recipient Abatere admisa- pana la 10 g ± 10%- 10 g pana la 25 g ± 5%- 25 g pana la 50 g ± 3%- 50 g si mai mult de 50 g ± 2%

53

- la unguente oftalmice masa totala pe recipient se determina prin cantarirea individuala a continutului din zece recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admite abaterea procentuala de ±10%.

- sterilitatea se verifica la unguentele oftalmice si la unguentele care se aplica pe plagi, pe arsuri si pe pielea sugarilor conform prevederilor de la ,,controlul sterilitatii” din FR X;

- continutul in substanta activa, determinata conform prevederilor din monografia respectiva dupa FR X, fata de vaoloarea declarata se admit urmatoarele prevederi:

Continutul declarat in substanta activa [%] Abatere admisa- pana la 0,1% ± 7%- 0,1% pana la 0,5% ± 5%- 0,5% si mai mult de 0,5% ± 3%

Literatura de specialitate ca si conditii de calitate pentru unguente mentioneaza:- unguentele trebuie sa se inmoaie la temperatura corpului, fara sa curga si sa adere pe

piele sau pe mucoase;- unguentele nu trebuie sa prezinte miros ranced sau de mucegai;- pentru uguente emulsii se pot adauga 0,2% nipaesteri (nipagin 75%, nipasol 25%)

dizolvat in faza apoasa; pentru evitarea fenomenului de de oxidare 0,03% alfa-tocoferol sau alt antioxidant pentru faza grasa;

Pentru aprecierea consistentei unguentelor se efectuaza urmatoarele probe:- viscozitate: - se determina cu vâscozimetrul Brookfield;- penetratie: -se apreciaza prin prenetrarea in masa unguentului a unui corp cu o masa

si forma determinata; - intindere: - se urmareste rezistenta a doua planuri paralele miscate cu viteze diferite; - plasticitate: - intre doua placi de sticala se pun in patru portiuni unguent, se aseaza

greuti deasupra si se urmareste intinderea.Aceste probe sunt intalnite in literatura sub denumirea de probe reologice. Reologia

este stiinta care se ocupa cu studiul curgerii substantelor sub actiunea fortelor de forfecare si cu teoria deformatilor sistemelor materiale.

FR X, Supliment 2004, completeaza conditiile de calitate si cu controlul asupra:- materialelor utilizate la fabricarea recipientelor de uz farmaceutic;- recipientelor de uz farmaceutic;- calitatea microbiologica a preparatelor farmaceutice semisolide pentru aplicatii

cutanate; - respectarea metodelor de preparare a produselor farmaceutice sterile; - determinari de sterilitate – daca preparatul este declarat steril; - eficacitatea conservarii microbiene; - masa sau volumul eliberat; - comportament vâsco-elastic si proprietati nenewtoniene de curgere (tip plastic,

pseudoplastic sau tixotrop); - determinare adecvata pentru a demonstra ca eliberarea substantei active este

corespunzatoare; - controlul marimii particulelor; - obtional: masurarea consistentei prin penetrometrie; a vâscozitatii (viscozitatea

aparenta).

54

Testul acantoză. Testul acantoză permite sa se traga concluzii asupra tolerantei fiziologice a unei baze

(excipient) de preoparat pentru aplicaţii cutanate, de exemplu: unguent. Testul se bazeaza pe marirea stratului de celule in forme de spin (acantoza) datorita

acestui fapt se observa o latire a epidermului. Se freaca 10 zile pielea unui cobai (parul blanei a fost indepartat cu brici) pe o parte cu baza de unguent, pe partea opusa se maseaza mecanic. Ambele portiuni se desprind si se compara la microscop modificarile histologice ale pielii tratate si a celei masate. Se exprima in cifre. Partea netratata vafi 1, daca la cel tratat nu se observa modificari, factorul de acantoza va fi 1 pentru baza in cauza. Valorile cuprinse intre 1 – 1,5 sunt considerate destul destul de indiferente; intre 1,6 – 1,9 indica o acantoza pronuntata, manifestata printr-o iritare a pielii, deci fara toleranta cutanata. Exemplu, pentru vaselina factorul de acantoza se afla intre 2-5, pentru lanolina este 1,2.

PREPARATE DE SUPRAFAŢĂ DE PROTECTIE SEMISOLIDĂ PENTRU APLICAŢII CUTANATE.

Aceste preparate fac parte in general din categoria unguentelor de protectie, dar se pot prezenta si sub forma de creme, paste sau geluri.

Preparatele de protectie semisolide pentru aplicatii cutanate, se intrebuinteaza atat in scop profilactic, cat si curativ in procesul muncii, in industrie, laboratoare, ateliere, agricultura, activitate menajera etc.

Preparatele de protectie semisolida pentru aplicatii cutanate sunt:- hidrofile; - hidrofobe, sau- polifazice si

servesc impotriva unor agenti, ca: - apa, solutii apoase; - acizi; alcalii;- solventi organici;- gudroane;- radiatii solare;- substante chimice iritante etc.,

prevenind astfel dermatozele profeseionale sau sunt administrate pentru ingrijirea si aprarea pielii sanatoase. Ele se intind pe piele in strat subtire si formeaza un film continuu, o pelicula protectoare, o bariera care apără pielea de substantele nocive, prevenind anumite dermatoze profesionale. Dermatozele profesionale sunt afectiuni cutanate provocate de actiunea nociva a unor factori etiologici determinati de modul de lucru, de conditile in care se desfasoara activitatea profesionala, mai ales in fabrici, ateliere, laboratoare etc.

Preparatele de protectie semisolide, sau preparate de bariera semisolide, au rolul de a izola pielea de contactul cu diferite noxe, cu scopul prevenirii dermatozelor profesionale si trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:

-sa protejeze pielea fata de substantele nocive fara sa fie modificata de acestea; -sa nu se dizolve, sau sa se amestece cu substantele agresive;-sa aiba o consistenta potrivita pentru a putea fi aplicate usor; -sa formeze un film rezistent care sa nu se indeparteze in procesul de munca si sa nu

impiedice lucrul;-sa fie bine suportate si sa nu impiedice schimbarile normale ale dermului;-sa se indeparteze usor;

55

-sa nu se altereze in timp si sa nu constituie mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor.

Se intalnesc preparate protectoare;-impotriva solventilor organici;-impotriva uleiurilor si grasimilor;-impotriva solutilor apoase;-impotriva colorantilor; -impotriva uscaciunea pielii;-impotriva actiunilor unor detergenti;-impotriva actiunilor anumitor substante chimice toxice;-impotriva negrului de fum; -impotriva radiatilor solare ultraviolete etc.In multe cazuri actiunea protectoare se datoreste antagonismului: hidrofilie-

hidrofobie, care face ca sistemul agent de protectie-agent de iritatie sa nu fie miscibil.

Preparate de protectie hidrofile semisolide pentru aplicatii cutanate.Aceste preparate au actiune de protectie contra substantelor iritante hidrofobe, ca:

grasime, uleiuri grase, solventi organici, derivati de petrol, gudroane, lacuri, vopsele etc.Preparatele semisolide de protectie hidrofile se pot forma din hidrogeluri, ca: PEG-uri

sau macrogoli, baze de unguent emulsii U/A. Exemplu de produs farmaceutic: Bentoderm - unguentContine:

Metilceluloza 3,3gBentonita 1,5gUlei de parafina 2,5gVaselina 5,0gLanolina 1,0gCeara galbena 1,0gTween 80 1,0gSol conservanta 1% 1,0gSolutie de acid boric 3% 5,0gUlei de lavanda 0,4gVanilina 0,03gApa distilata pana la 100.0gSe foloseste ca unguent de protectie conta white-spirtului la sectiile de lustruit mobile

etc. Este un unguent protector impotriva altor solventi ca petrol, benzenul, benzina si cloroformul.

Unguentul se intinde pe pielea uscata in strat subtire si se asteapta 5-10 minute pana la formarea filmului. Se mentine pe piele 4 ore, dupa care se indeparteaza si apoi printr-o noua aplicare se reface stratul protector.

Un alt preparat este Bentogelul.

Preparate de protectie lipofile semisolide pentru aplicatii cutanate.Aceste preparate au actiune de protectie asupra substantelor iritante hidrofile, ca: apa

si substantele dizolvate in ea, solutiile alcaline, acide etc. Aceste preparate se realizeaza din hidrocarburi-geluri, lipogeluri, silicongeluri si baze de unguent emulsii tip A/U.

Astfel de produse sunt folosite pentru a proteja mainile de actiunea iritanta a diferitelor solutii apoase. Contactul prelungit cu umiditatea provoaca rupturi si crapaturi ale epidermului, macerarea si vatamarea tesuturilor cutanate, mai ales daca in apa se gasesc substante iritante, toxice sau agenti care produc infectii.

56

Exemple de formule ca preparat industrial: Jecozinc, Siloderm-S1, P1 si P5 etc.Jecolan tub a 25g unguent.Contine: Jecoris oleum 40 g

Adepes lanae anhydricus 17 g Vaselinum album,,q.s. ad. 100 g Actiune terapeutica: emolient, protector al pielii. Are efect trofic si de regenerare a

tegumentului. Indicatii: dermite usvate, ulcere varicoase, degeraturi, arsuri de gradul I.Contraindicatii: leziuni infectate, deoarec preparatul nu are proprietatiantiseptice; alte

leziunizemiunde.Mod de administrare: aplicatii locale, de 1-2 ori pe zi.Siloderm, borcan cu 400g sau 800g; P-1 si P-5, crema.Indicatii, Mod de administrare, Contraindicatii: Protejeaza pielea impotriva acizilor

sau bazelor. Se aplica pe maini inaintea lucrului,pentru profilaxiei dermatozelor profesionale. Sunt contraindicate daca pielea este lezata sau infectata.

Siloderm S1, borcane a 400g si 800g.Actiune terapeutica: unguent de protectie impotriva acizilor.Compozitie:

Lanosolv M 35,0g Vaselina alba 24,0g

Ulei de silicon 9,5g Glicerina 5,0g Apa distilata 25,0g Clorura de aluminiu +6H2O 1,0g

Ulei de levantica 0,5g Proprietati si indicatii: -Siloderm S1 se prezinta ca o crema onctuoasa,omogena,de

culoare alb-galbuie, cu reactie slab acida, lipsita de toxicitate si bine tolerata de piele. Crema apara pielea de solutiile de acizi (clorhidric, acetic), cleiuri, rasini, detergenti sintetici, uleiuri eterice sintetice, solutii de compusi ai cromului hexavalent, var stins, tioglicolat de amoniu.

Actioneaza ca bacteriostatic impotriva stafilococului auriu. Are rol terapeutic in in iritatii si prurit cutanat, eritem sudoral, eritem actinic.

Contraindicatii: Dermite zeminde, ulceratii cutanate, podermite.Mod de utilizare: Crema se aplica pe pielea curata si uscata, inainte de inceperea

lucrului si se intinde in strat uniform prin masaj usor in decurs de 10 minute. Aplicarea cremei se va face, cel putin la inceput, sub supravegherea personalului sanitar mediu sau a sefului de echipa. Crema se indeparteaza prin spalare cu apa calda si sapun. Se recomanda ca inainte de splarea propriu zisa sa se lase sa curga pe piele un jet puternic de apa, menit sa indeparteze impuritatile putin aderente. Pastrare: la temperatura camerei.

Pelicule compacte.Sunt diferite substante macromoleculare care au proprietate de a forma pelicule

compacte rezistente si flexibile si se utilizeaza ca preparate de protectie. In compozitia preparatelor intra: - produse peliculogene: polietilena, poliizobutilena, polistiren, policlorura de vinil,

poliacetat de vinil, poliacrilat, etilceluloza, derivati de celuloza insolubile in apa; - solventi: alcool etilic, alcool butilic, alcool izopropilic, acetona, acetat de etil,

cloroform etc.;- substante plastifiante: ftalat de butil, ftalat de hexil, ftalat de dietil, adipat de

diizobutil, ulei de ricin etc.

57

Exemple de formule industriale: Protectoderm L1 – este o lotiune pentru prevenirea dermatozelor provocate de antibiotice.

OBSERVATII.Numarul afectiunilor dermatologice este in cestere. Cauzele acestui fenomen nu sunt

in totalitate elucidate, probabil intre o serie de factori figureaza si cel de mediu care influenteaza sporirea riscului de inbolnavire. Pentru tratarea si prevenirea bolilor dermatologice se utilizeaza in terapeutica curenta o serie preparatele de uz topic, dintre care amintim urmatoarele: solutii; lotiuni; emulsii; suspensii; aerosoli; pomezi; cerate; gelatinele; glicerolate; adezive si emplastre; pulberi; pudre; etc. De asemenea, preparatele semisolide pentru aplicatii cutanate cum sunt unguentele, creme, geluri, paste ca forma farmaceutica fac parte din categoria preparatelor dermatologice. In receptura curenta a farmaciilor preparatele dermofarmaceutice ocupa un loc important tinand cont tendintei de individualizare a tratamentului in functie de afectiunile si de partcularitatile bolnavului.

58