78 Vol. 63, Nr. 2, 2014

Vasculitele asociate cu ANCA (AAV) sunt boli imuno-logice, multisistemice, de etiologie necunoscut. Ele se caracterizeaz prin vasculit a vaselor mici i medii i prin asocierea cu prezena autoanticorpilor anti-membran neutrofilic (ANCA). Trei boli distincte au fost identifica-te n cadrul acestora: granulomatoza cu poliangeit, gra-nulomatoza eozinofilic cu poliangeit i poliangeita microscopic. Incidena acestora este n cretere n ultima perioad, n contextul creterii utilizrii testrii ANCA i a creterii diseminrii informaiei n lumea medical.

Debutul acestor boli este frecvent cu semne i simp-tome nespecifice, cu o perioad de laten variabil. Ulterior, cnd leziunile renale si pulmonare devin clinic semnificative, evoluia poate fi rapid. Din acest moment, prognosticul pacienilor depinde de rapiditatea diagnosticrii i iniierii terapiei specifice.

n ultimii 20 de ani, au nceput s fie nelese meca-nismele moleculare i celulare ale declanrii i ntreinerii mecanismului autoimun vasculitic i meca-nismul formrii leziunilor granulomatoase, a cror persisten este legat de recderile bolii. nelegerea lor pune bazele unor noi terapii (ca, de exemplu,

Rituximab) cu eficien similar i cu risc diminuat de apariie a reaciilor adverse.

Organele cel mai frecvent afectate, deci mai vulnerabi-le, n AAV sunt plmnii si rinichii. Semnele i simptomele pot varia de la afectri minime (tuse seac, hemoptizii mici, repetate, hematurie microscopic) pn la afectare fulmi-nant cu hemoptizie masiv cu insuficien respiratorie acut sau insuficien renal sever. Un cumul de semne i simptome sugestive orienteaz suspiciunea diagnostic. Vasculitele, datorit raritii lor, sunt un diagnostic de excludere, diagnosticul diferenial fiind cu neoplaziile i cu infeciile. Biologic, pacienii prezint sindrom inflamator marcat, anemie moderat sever i creteri ale produilor de retenie azotat. Examenul de urin evideniaz hema-turie microscopic, cilindri hematici, eventual i proteinu-rie. Bronhoscopia cu lavaj bronhioloalveolar poate decela sindrom hemoragic alveolar. Testarea ANCA este foarte util n orientarea diagnostic n sindroamele pneumo-renale de etiologie necunoscut. Dar aproximativ 25% din-tre AAV rmn negative serologic pentru ANCA. Confirmarea histopatologic este necesar, preferndu-se zonele mai puin invazive pentru pacient.

Ionela Nicoleta Belaconi1,2,

Claudia Lucia Toma1,2, Miron Alexandru

Bogdan1,21. Institutul de Pneumoftiziologie

Marius Nasta, Bucureti

2. Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti

Coresponden: Dr. Ionela Belaconi,

Institutul de Pneumoftiziologie Marius Nasta, os. Viilor 90,

sector 5, Bucureti e-mail: ionelabelaconi@yahoo.com

Nouti n managementul i tratamentul vasculitelor

asociate cu ANCA

Vasculitele asociate cu ANCA (anticorpi anticitoplasm neutrofilic) sunt boli autoimune, multisistemice, de etiologie necunoscut, caracterizate prin vasculita vaselor mici i medii i prin asocierea cu ANCA. Diagnosticul i managementul acestor boli sunt dificile, prin variabilitatea simptomatologiei, uneori cu potenial fatal (hemoragie pulmonar sever, insuficien renal acut) i prin greutatea meninerii unui nivel de expertiz n domeniul acestor boli rare. Vasculitele asociate cu ANCA cuprind granulomatoza cu poliangeit, poliangeita microscopic i granulomatoza eozinofilic cu poliangeit. Tratamentul necesar produce o imunosupresie semnificativ i este, n consecin, grevat de numeroase reacii adverse. Dei protocolul standard de tratament care cuprinde tratament corticosteroid i ageni citotoxici a mbuntit dramatic evoluia pacienilor, reaciile sale adverse sunt semnificative. Recentele descoperiri n nelegerea mecanismelor patogenice au dus la mbuntirea managementului bolii. O atenie special a fost ndreptat spre cuantificarea activitii bolii i stratificarea n consecin a nivelului imunosupresiei terapiei, n vederea minimizrii toxicitii sale. Acest articol se va focaliza pe tratamentul bazat pe dovezi n vasculitele asociate cu ANCA. Cuvinte-cheie: vasculit, ANCA, tratament

Abstract Rezumat

Uptodate in the management and treatment of ANCA-associated vasculitis The antineutrophil cytoplasm antibody (ANCA)-associated vasculitis are heterogeneous, multisystem, autoimmune diseases characterized by necrotizing small and medium vessel vasculitis and the association with ANCA. The diagnosis and management of these patients may be challenging due to the variability of clinical features, the possibility of life-threatening events (acute renal failure or pulmonary hemorrhage) and the relative rarity of these syndromes. ANCA-associated vasculitis include granulomatosis with polyangiitis, microscopic polyangiitis and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. The treatment requires significant immunosuppression and there are frequent treatment related side effects. Although the standard protocol with cytotoxic agents and glucocorticoids has dramatically improved patient outcome, its toxic profile remains a major problem. Recent progress in evidence base and consensus in understanding the pathogenic mechanism and the quantification of disease activity further improved patients life. Special attention was paid in refining immunosuppressive treatment to minimize his toxicity. This review will focus on evidence based treatment of ANCA-associated vasculitis. Keywords: vasculitis, ANCA, treatment

REFERATE GENERALE

79Vol. 63, Nr. 2, 2014

PneumologiaREVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

Tratamentul acestor boli necesit medicamente cito-toxice i corticosteroizi sistemici. Aceste medicamente au reacii adverse semnificative. De aceea, a aprut nece-sitatea unei cuantificri a activitii bolii, pentru a adapta n consecin intensitatea tratamentului. n principal, tratamentul vasculitelor asociate cu ANCA cuprinde dou faze: inducere remisiunii (n care se folosete un tratament mai agresiv pentru inducerea remisiunii) i meninerea ei (n care se scade intensita-tea tratamentului, pentru a minimiza reaciile adverse la tratament, dar se menine la un nivel care s in vasculita n remisiune). De asemenea, tipul tratamen-tului iniial indicat n AAV este determinat de severita-tea bolii la momentul nceperii tratamentului.

Cuantificarea severitii boliiExist mai multe msurtori ale activitii i

severitii bolii i un index al leziunilor acesteia1. Acestea aduc bazele clinice n privina deciziei terapeu-tice i pot face mai uoar comparaia ntre diferite tipuri de pacieni tratai n centre diferite cu aceleai tratamente. Exist Scorul Birmingham de Activitate a Vasculitelor (BVAS) i Indexul de Leziuni al Vasculitelor (VDI) care sunt utilizate de majoritatea grupurilor de studiu pentru evaluarea evoluiei pacienilor2.

Scorul Birmingham de Activitate a Vasculitelor (BVAS) este un formular de msurare a activitii bolii, mprit n

9 categorii principale (semne generale, cutanate, mucoase i ochi, ORL, pulmonar, cardiovascular, abdominal, renal, sis-tem nervos i altele), n fiecare dintre ele fiind incluse semne i simptome specifice de afectare vasculitic a acelui organ. Se puncteaz fiecare semn/ simptom caracteristic, cu un punctaj maxim care poate fi dat pentru fiecare compartiment n parte. Acest scor ne arat nivelul de afectare la momentul diagnosticului i ajut urmrirea evoluiei n timp a pacien-tului i compararea acestei evoluii cu a altor pacieni.

Indexul de Leziuni al Vasculitelor (VDI Vasculitis Damage Index) cuprinde 11 categorii (musculo-scheletal, cutanat/ membrane, ocular, ORL, pulmonar, cardiovascu-lar, boal vascular periferic, gastrointestinal, renal, neu-ropsihiatric i altele) cu leziuni care au aprut de la debutul vasculitei. Acest index a aprut n 1997 i exist n lucru noua lui versiune, numit Indexul Combinat de Evaluare a Leziunilor (CDA Combined Damage Assesment Index).

Aceste instrumente sunt bine validate i sunt utile n studiile clinice.

Cel mai bun sistem pentru clasificarea riscului rm-ne clasificarea EUVAS. Conform ghidului actual elaborat de Grupul European de Studiu al Vasculitelor (EUVAS), severitatea vasculitei trebuie reflectat n nivelul imu-nosupresiei tratamentului2. Ca atare, vasculitele asoci-ate cu ANCA sunt mprite dup tipul de prezentare n: limitat, precoce sistemic, activ generalizat, sever i refractar (tabelul I).

Clasificarea bolii Parametrii clinici Afectare organic amenintoare Tratament de inducie

Limitat Numai la nivelul cilor aeriene superioareFr simptome sistemice NUCorticosteroizi orali metotrexat sau

azatioprin

Precoce, sistemic

Simptome constituionale prezenteRenal: creatinin seric < 1,4 mg/dl

Pulmonar: uoar tuse, uoar dispnee anomalii radiologice

Altele: afectare sinusal, otit, ulcere cutanate, episclerit, conjunctivit

NU Ciclofosfamid + corticosteroizisau metotrexat + corticosteroizi

Activ, generalizat

Simptome constituionale prezenteRenal: creatinin seric 5,7 mg/dl

Pulmonar: hemoragie alveolar difuz, insuficien respiratorie

Altele: oc cardiogenic, ischemie coronarian, ischemie intestinal, accident vascular cerebral

DACiclofosfamid + corticosteroizi +

plasmaferez

Refractar Lips de rspuns la tratamentul convenionalcu prezentri clinice variabile DA Produse investigaionale

EUVAS Grupul European de Studiu al Vasculitelor. Date din bibliografie: (3), (4), (2), (5).

Clasificarea EUVAS a severitii bolii i tratamentul de prima linie indicatTabelul I

80 Vol. 63, Nr. 2, 2014

Inducerea remisiuniiBoala limitat. Se definete ca boal izolat, limi-

tat, fr afectare organic amenintoare. Sunt puine date despre managementul acestei forme de boal, dar opinia experilor este s se foloseasc un singur medi-cament: corticosteroizi, azatioprin sau metotrexat. Formele agresive de boal limitat pot necesita trata-mente similare cu ale stadiilor urmtoare.

Boal precoce, sistemic. Diferena ntre stadiul de boal precoce, sistemic i cel urmtor, de boal acti-v, generalizat, este dat de gradul de afectare renal i de lipsa afectrii organice amenintoare. Tradiional, aceste dou clase de activitate sunt tratate similar cu corticosteroid oral i ciclofosfamid ca prim linie de tratament. n studiul efectuat n 2005 de ctre de Groot i colaboratorii6 s-a comparat eficiena metotrexatului versus ciclofosfamidei n boala sistemic precoce (Studiul NORAM). Studiul a nrolat 100 de pacieni cu acest stadiu de vasculit care au fost randomizai pe un bra sau cellalt de tratament i a demonstrat c meto-trexatul nu este inferior ciclofosfamidei n stadiile iniiale. Rata mare a recderilor n ambele grupuri a susinut continuarea tratamentului imunosupresiv peste 12 luni. Ambele terapii sunt considerate acum utile. Un alt studiu condus de EUVAS este acum n deru-lare - MYCYC (Micofenolat mofetil versus ciclofosfami-da pentru inducerea remisiunii n AAV) i urmrete utilitatea tratamentului cu micofenolat mofetil n AAV n comparaie cu regimul ce include ciclofosfamid.

Boal activ, generalizat. Pn la introducerea tratamentului cu c ic lofosfamid, prognosticu l pacienilor cu AAV era sumbru, cu o mortalitate la un an de 82%. Studiul excepional din 1983 al lui Fauci i colaboratorii7 a demonstrat c un regim compus din ciclofosfamid oral 2 mg/kgc/zi i corticoterapie oral obine i menine remisiunea la marea majoritate a pacienilor (93% n acest studiu). De atunci, asocierea terapeutic dintre ciclofosfamid i corticoterapie oral reprezint standardul tratamentului n AAV. Totui, dei este extrem de eficient, are i reacii adverse direct proporionale cu doza cumulativ care afecteaz morbi-ditatea, ct i mortalitatea8. Doze cumulative de peste 36 g se pare c se asociaz cu risc crescut de leucemie i neoplasm de vezic urinar.

n continuare, n ncercarea de a micora doza cumu-lativ de ciclofosfamid, grevat de multiple reacii adverse, s-a ncercat utilizarea ciclofosfamidei n puls-terapie. Un alt studiu extrem de important este studiul multicentric randomizat CYCLOPS 9 din 2009, n care au fost randomizai 149 de pacieni cu GPA/MPA cu AAV recent instalat: 76 de pacieni au fost randomizai s primeasc ciclofosfamid i.v. i 73 per os. Dup 9 luni, 88,1% dintre pacienii din grupul intravenos i 87,7% din grupul per os au obinut remisiunea. S-a demonstrat c ciclofosfamida n pulsterapie (15 mg/kg la fiecare 2-3 sptmni) este la fel de eficient ca i administrarea per os (2 mg/kg) n obinerea remisiunii, dar cu o doz cumulativ mai mic i cu mai puine cazuri de leuco-penie. De asemenea, nu a fost o diferen semnificativ pentru timpul median de intrare n remisiune (aproxi-mativ 3 luni la fiecare) sau fa de recuperarea funciei renale la sfritul studiului. Continuarea acestui studiu, publicat n 201210, urmrete aceti pacieni pe termen lung i se observ c tratamentul cu ciclofosfamid n pulsterapie se asociaz cu un risc mai mare de recderi dect cel per os, dar nu se asociaz cu o cretere a reaciilor adverse sau a mortalitii pe termen lung. Dei studiul a fost retrospectiv, au fost urmrii peste 90% dintre pacienii din studiul iniial. Oricum, dac cu puls-terapia cu ciclofosfamid nu se reuete obinerea remi-siunii, ar trebui luat n considerare trecerea pe terapie oral studiul WEGENT11. n practica curent este pre-ferat varianta n pulsterapie a tratamentului acolo unde este posibil. Dozele de ciclofosfamid se ajusteaz n funcie de vrst i de funcia renal, conform tabe-lului II.

n cazul administrrii orale, doza de ciclofosfamid este de 2 mg/kg/zi, cu o doz maxim de 200 mg/zi. Aceast doz trebuie sczut cu 25% dac pacientul are peste 60 de ani, iar dac are peste 75 de ani, la 50%, n vederea evitrii neutropeniei. Tratamentul oral ar trebui dat pentru 3 luni; dac remisiunea nu este obinut n 3 luni se continu cu aceeai doz pn la obinerea remisiunii i apoi se scade la 1,5 mg/kg/zi. Durata tota-l a tratamentului cu ciclofosfamid nu ar trebui s depeasc 6 luni. De asemenea, dozele de ciclofosfami-d trebuie ajustate n funcie de numrul total de leu-cocite; acestea trebuie meninute peste 4x109/l i

Vrsta (ani) Creatinina 1,7-3,4 mg/dl Creatinina 3,4-5,6 mg/dl

70 10 mg/kg/puls 7,5 mg/kg/puls

Ajustarea dozelor de ciclofosfamid n pulsterapie n funcie de vrsta i funcia renal9Tabelul II

REFERATE GENERALE

Rec

lam

PN

63(

2)0

106

83Vol. 63, Nr. 2, 2014

PneumologiaREVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

Regimul de tratament cu prednisolon oral2,12,19Tabelul III

numrul de neutrofile peste 2x109/l, pentru a reduce riscul de infecii.

Aceste protocoale sunt asociate cu o rat de remisi-une ateptat de 80% la 3 luni i de 90% la 6 luni12. De asemenea, se consider trecerea optim de la tratamen-tul de inducie la cel de meninere a remisiunii la 3 luni sau ntre 3-6 luni dac remisiunea este ntrziat.

Monitorizarea tratamentului cu ciclofosfamid oral se face prin hemoleucogram complet sptmnal n prima lun, la dou sptmni n a doua i a treia lun i ulterior lunar. Dac apare leucopenie (mai puin de 4x109/l) sau neutropenie sub 2x109/l se oprete trata-mentul i se reia dup normalizarea neutrofilelor, cu o doz sczut cu 25% i cu monitorizare sptmnal a hemoleucogramei2. Dac apare leucopenie sever (

84 Vol. 63, Nr. 2, 2014

pacienii din braul cu ciclofosfamid i 64% din braul cu rituximab au intrat n remisiune complet. Studiul RITUXVAS, organizat de grupul EUVAS, a urmrit 44 de pacieni cu boala mai sever dect n RAVE, care au fost tratai fie cu 6-10 pulsuri de ciclofosfamid urmate de azatioprin, fie cu rituximab (1 doz/sptmn, 4 doze, 375 mg/m2) i 2 pulsuri intravenoase de ciclofos-famid. Ambele studii au dovedit c rituximabul (o doz/sptmn, 4 doze, 375 mg/m2) nu este inferior ciclofosfamidei i au sugerat c rituximabul este chiar superior acesteia n tratamentul recderilor bolii. Nu sunt nc suficiente date asupra evoluiei acestor pacieni pe termen lung.

Ambele tratamente, cu rituximab, respectiv cu ciclo-fosfamid, sunt considerate utile ca prim linie de tra-tament n AAV n boala activ, generalizat.

Tratamentul corticosteroid oral se d, de obicei, ca prednisolon oral, n dozele din tabelul III.

n cazuri severe se poate folosi pulsterapie cu metil-prednisolon, 500-3000 mg, mai ales pentru hemoragie alveolar difuz sau glomerulonefrit rapid progresiv.

Boala sever. Boala sever se consider atunci cnd exist un risc imediat pentru insuficiena unui organ sau exist risc de deces: insuficien renal sever, hemoragie alveolar difuz, afectare sever sistem ner-vos central, cardiomiopatie, ischemie intestinal sau hemoragie. Opiunile terapeutice includ corticoterapie cu ciclofosfamid per os, metilprednisolon intravenos sau plasmaferez. Pacienii cu boal sever renal bene-ficiaz de plasmaferez adugat la ciclofosfamid i corticosteroizi. Studiul MEPEX Metilprednisolon sau Plasmaferez pentru Vasculit Renal Sever20 a demon-strat c plasmafereza este recomandat la pacienii cu boal sever. n acest studiu, 138 de pacieni nou diagnosticai cu AAV i cu creatinin peste 5,8 mg/dl au fost randomizai s primeasc, pe lng ciclofosfamid i prednisolon oral, fie 7 plasmafereze sau 3.000 mg de metilprednisolon intravenos. Plasmafereza a crescut rata de recuperare a funciei renale la pacienii care s-au prezentat pentru insuficien renal, n comparaie cu cei care au luat metilprednisolon, supravieuirea pacienilor i evenimentele adverse au fost similare n cele dou grupuri. Datele dintr-un studiu retrospectiv pe 20 de pacieni au artat c i n cazul hemoragiei alveolare difuze plasmafereza se dovedete util21. n cazul hemoragiei alveolare difuze, trebuie luat n con-siderare i posibilitatea stimulrii conform datelor din studiile RAVE i RITUXVAS. Pacienii ar putea beneficia i n acest stadiu al bolii de tratamentul cu rituximab, dar momentul oportun al alegerii tratamentului cu ritu-ximab sau ciclofosfamid oral rmne nc n discuie.

n acest moment sunt nc n lucru datele din studiul PLEXIVAS (Plasmaferaza i dozarea Corticoterapiei n tratamentul AAV) condus de EUVAS, care urmrete eficacitatea plasmaferezei asociate cu tratamentul imu-nosupresiv i corticoterapia n reducerea mortalitii i afectrii renale. De asemenea, studiul i dorete s demonstreze noninferioritatea dozelor mici de corti-costeroizi n reducerea mortalitii i afectrii renale.

Boala refractar. Prin boal refractar se nelege boala care nu rspunde la tratamentul convenional administrat. Procentul apariiei vasculitei refractare este de aproximativ 4-5%. Remisiunea este pn la urm obinut la 35-83% dintre aceti pacieni, dar mortali-tatea este mai ridicat la acetia 22. Opinia este ca aceti pacieni s fie ndreptai spre centre specializate i s fie luai n considerare pentru produse investigaionale sau programe de tip uz compasional (compassionate use). n practic, pacienii care nu rspund la tratamen-tul cu ciclofosfamid n pulsterapie sunt, de obicei, trecui pe tratament oral. Alte tratamente care au fost luate n considerare includ: imunoglobuline i.v., inflixi-mab, globuline anti-timocite, azatioprin n doze mari.

Meninerea remisiuniiConceptual, meninerea remisiunii presupune un

tratament mai puin agresiv dect n faza iniial. Ideea este c un nivel mai mic de imunosupresie este necesar n vederea meninerii remisiunii, cu mai puine reacii adverse. Cu tratamentele prescrise mai sus, aproximativ 85% dintre cazuri intr n remisiune. Pacienilor cu AAV la care s-a reuit obinerea remisiunii (de obicei, se obine ntre 3-6 luni, prin absena simptomelor clinice atribuite vasculitei active), ciclofosfamida se retrage i trebuie nlocuit cu azatioprin sau metotrexat, iar dozele de corticosteroid oral sczute. Corticosteroizii sunt de obicei prednison sau prednisolon 5-10 mg/zi. Dac nu se poate administra azatioprin sau metotrexat, se va lua n considerare fie continuarea tratamentului cu ciclofosfamid, fie administrarea de micofenolat mofetil sau leflunomid. Durata tratamentului este nc discutabil. Tratamentul trebuie meninut cel puin 18-24 luni, conform sfaturilor EULAR (Liga european contra bolilor reumatismale) i Societii Britanice de Reumatologie23. n Europa este n desfurare un studiu (REMAIN Tratament Prelungit de Meninere a Remisiunii n Vasculitele Sistemice, sub tutela EUVAS), care va compara tratamentul pe 18-24 luni cu cel pe 4 ani. Datele din acest set vor compara inclusiv evoluiile pe subseturile PR3-ANCA i MPO-ANCA.

Dup descoperirea ciclofosfamidei n tratamentul AAV, pacienii primeau cure lungi de tratament oral pentru inducerea remisiunii i consolidarea remisiunii. Un a lt studiu de refer in este CYC A ZAREM (Ciclofosfamida versus Azatioprina pentru Remisiune n Vasculitele Generalizate12) n care s-a demonstrat c se poate nlocui n siguran n perioada de meninere a remisiunii ciclofosfamida cu azatioprin, cu reducerea dozei cumulative de ciclofosfamid i fr creterea numrului recderilor. Astfel, din 144 de pacieni din acest studiu, care au intrat n remisiune, 71 de pacieni au fost randomizai pe braul cu azatioprin i 73 pe cel cu continuarea ciclofosfamidei. La 12 luni, toi pacienii au fost trecui pe azatioprin. Analiza final s-a efectu-at la 18 luni, unde s-a observat c rata recderilor a fost similar n cele dou grupuri (11 recderi n braul cu azatioprin i 10 n cel cu ciclofosfamid), precum i rata reaciilor adverse (8 pacieni n grupul cu azatioprin i

REFERATE GENERALE

85Vol. 63, Nr. 2, 2014

PneumologiaREVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

7 pacieni n grupul cu ciclofosfamid). De asemenea, s-a observat c rata recderilor a fost mai mic n rndul pacienilor cu MPA fa de cei cu GPA.

n vederea scderii expunerii pacienilor la ciclofo-sfamid, s-a ncercat i metotrexat ca tratament de con-tinuare. n studiul WEGENT 24, 126 de pacieni cu AAV care au intrat n remisiune au fost randomizai 63 pe tratament cu azatioprin (2 mg/kg/zi) i tot atia pe metotrexat (0,3 mg/kg/saptmn, cu cretere progre-siv pn la 25 mg/sptmn). Au fost monitorizai pe o perioad de 29 13 luni. 71,8% dintre pacienii din grupul cu azatioprin i 74,5% din grupul cu metotrexat nu au avut recderi pe perioada urmririi, procentele fiind comparabile, dei 11% din grupul cu azatioprin i 19% din grupul cu metotrexat au avut reacii adverse care au dus la deces sau ntreruperea tratamentului.

n studiul IMPROVE (Protocol International pentru Micofenolat Mofetil n Reducerea Recderilor n Vasculite25), un alt studiu sub tutela EUVAS, s-a urmrit compararea eficacitii micofenolat mofetilului fa de azatioprin n meninerea remisiunii. 80 de pacieni au primit azatioprin (2 mg/kg/zi) i 76 de pacieni mico-fenolat mofetil (2000 mg/zi). Recderile au fost mai frecvente n grupul tratat cu micofenolat mofetil (p=0,03), iar reaciile adverse similare. Concluzia stu-diului a fost c azatioprina este superioar tratamentu-lui cu micofenolat mofetil n faza de meninere a remisiunii, rmnnd ca acest tratament s fie adminis-trat pacienilor care nu pot tolera azatioprina.

Studiul n care s-a ncercat compararea leflunomidei cu metotrexat a trebuit nchis mai devreme din cauza numeroaselor recderi n braul cu metotrexat (46%)26. Rata recderilor n braul cu leflunomid a fost procen-tual comparabil cu cea din braul cu azatioprin n studiul CYCAZAREM, numai c lef lunomida (Arava) asociaz efecte adverse semnificative, mai ales hepato-toxicitate cu insuficien hepatic secundar27.

Un nivel nalt de nesiguran exist n ceea ce privete tratamentul de continuare al pacienilor care au primit rituximab n faza iniiala. Muli dintre pacienii tratai cu rituximab au recderi, unii autori prefernd s continue tratamentul cu rituximab fie la perioade fixe de timp (2 doze de 1000 mg la 6 luni) sau prin urmrirea nivelurilor de limfocite B sau creterea titrurilor ANCA28.

Un alt punct de controvers n tratamentul AAV este tratamentul cu Trimetoprim/Sulfametoxazol (T/S) sau reducerea purttorilor nazali de Stafilococ auriu la pacienii cu AAV. Unele studii29 au artat o reducere a ratei recderilor la pacienii care au asociat i tratament cu T/S fa de cei fr, unele lucrri sugernd o legtur cu statusul de purttor nazal de Stafilococ auriu30. T/S a sczut rata recderilor la pacienii cu GPA, ca atare este recomandat pacienilor cu recderi frecvente31,32. Totui, T/S nu poate fi considerat un substitut pentru tratament imunosupresiv. Acesta trebuie luat n consi-derare pentru profilaxia infeciei cu Pneumocystis carinii la pacienii sub tratament cu ciclofosfamid sau alte imunosupresive puternice.

Dei supravieuirea acestor pacieni este mult ame-liorat prin aceste tratamente, calitatea vieii este nesa-tisfctoare pentru majoritatea dintre ei. Tratamentul, dei extrem de eficient, nu vindec definitiv boala. Aceti pacieni au frecvente recderi sau prezint evoluie progresiv spre insuficien renal, adeseori cu necesitatea dializei permanente sau cu insuficien respiratorie. La aceste probleme se mai adaug i toxi-citatea tratamentului imunosupresor i riscul de reacii adverse. Pentru aceti pacieni, reaciile adverse la tra-tament, ca infeciile, cistita hemoragic i neoplaziile, reprezint o cauz major de deces. Ca atare, calitatea vieii este afectat semnificativ, ceea ce duce la nevoia unor noi tratamente cu mai puine reacii adverse i mai eficiente. Este i cazul rituximabului, care din 2014 sperm s fie aprobat i la noi n ar n tratamentul vasculitelor.

Dei muli pacieni supravieuiesc episodului iniial, latena diagnostic rmne nc o problem. Frecvent, aceti pacieni au debut cu simptome nespe-cifice, de tip pseudoinfecios, diagnosticul fiind ntr-ziat dup multiple tratamente antibiotice. Aceasta are o mare importan n evoluia pacientului, deoarece ntrzieri relativ mici n iniierea terapiei, de zile sau sptmni, pot conduce destul de frecvent la insuficiene severe (insuficiena renal sever, hemo-ragie alveolar difuz cu insuficien respiratorie) i uneori la deces.

De aceea, s-au cutat factori predictori ai evoluiei bolii, pentru a fi mai ateni n anumite cazuri n vederea lurii unor alte decizii terapeutice. Sunt foarte utile, n acest sens, msurtori clinice standardizate cum sunt clasificarea Birmingam Vasculitis Activity Score (BVAS) i Vasculitis Damage Index (VDI). Aceste instrumente clinice aduc date necesare descrierii statusului unui pacient la un moment dat, dar reprezint i o metod standardizat de comparare a pacienilor.

Riscul de recdere nu este uniform ntre pacienii cu AAV. Un risc crescut l au pacienii cu GPA, fa de cei cu MPA. Recderile la nivelul rinichiului se evideniaz prin recurena hematuriei microscopice, cilindri hema-tici i agravarea afectrii renale. Fluctuaii ale nivelului proteinuriei nu sunt indicatori ai activitii, deoarece sunt asociate cu glomeruloscleroz.

Predictori ai mortalitii includ vrsta naintat (>50 ani), p-ANCA, nivelul creatininei la prezentare, severi-tatea bolii la momentul diagnosticului, hemoragia pul-monar, infeciile asociate tratamentului.

Studiile mai noi arat o ameliorare a morbiditii legate de tratament i o diminuare a mortalitii33. Aceast ameliorare s-a realizat prin implementarea unui tratament adaptat stadiului bolii, prin nlocuirea folo-sirii ciclofosfamidei per os cu cea n pulsterapie n majo-ritatea cazurilor, cu nlocuirea tratamentului cu ciclofosfamid n perioada de meninere a remisiunii cu medicamente mai puin toxice, astfel cu scderea dozei cumulative de ciclofosfamid. Monitorizarea regulat i controlul reaciilor adverse duc la mbuntirea evoluiei i la scderea mortalitii pacienilor. n

86 Vol. 63, Nr. 2, 2014

1. www.vasculitis.org. The European Vasculitis Society. [Online] 2. Lapraik C, Watts R, Bacon P, Carruthers D, Chakravarty K, DCruz D,

Guillevin L, Harper L, Jayne D, Luqmani R, Mooney J, Scott D and BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology (Oxford), 2007 Oct. 46(10):1615-6.

3. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D, Ikle D, Seyfert-Margolis V, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med, 2010 Jul. 15;363(3):221-32.

4. Yunt ZX, Frankel SK, Brown KK. Diagnosis and management of pulmonary vasculitis. Ther Adv Respir Dis. 2012 Dec. 6(6):375-90

5. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA, Savage CO, Segelmark M, Tesar V, van Paassen P, Walsh D, Walsh M, Westman K, Jayne DR and Group., European Vasculitis Study. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363:211-220

6. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, Gross WL, Luqmani R, Jayne DR. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005 Aug. 52(8):2461-9.

7. Fauci AS, Haynes BF, Katz P, Wolff SM. Wegeners granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med. 1983 Jan. 98(1):76-85.

8. Faurschou M, Sorensen IJ, Mellemkjaer L, Loft AG, Thomsen BS, Tvede N, Baslund B. Malignancies in Wegeners granulomatosis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients. J Rheumatol. 2008 Jan. 35(1):100-5.

9. de Groot K, Harper L, Jayne DR, Flores Suarez LF, Gregorini G, Gross WL, Luqmani R, Pusey CD, Rasmussen N, Sinico RA, Tesar V, Vanhille P, Westman K, Savage CO and Group)., EUVAS (European Vasculitis Study. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009 May. 19; 150(10):670-80.

10. Harper L, Morgan MD, Walsh M, Hoglund P, Westman K, Flossmann O, Tesar V, Vanhille P, de Groot K, Luqmani R, Flores-Suarez LF, Watts R, Pusey C, Bruchfeld A, Rasmussen N, Blockmans D, Savage CO, Jayne D and investigators., EUVAS. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis. 2012 Jun. 71(6):955-60.

11. Seror R, Pagnoux C, Ruivard M, Landru I, Wahl D, Rivire S, Aussant S, Mahr A, Cohen P, Mouthon L, Guillevin L and Group., French Vasculitis Study. Treatment strategies and outcome of induction-refractory Wegeners granulomatosis or microscopic polyangiitis: analysis of 32 patients with first-line induction-refractory disease in the WEGENT trial. Ann Rheum Dis. 2010 Dec. 69(12): 2125-30.

12. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadonien J, Ekstrand A, Gaskin G, Gregorini G, de Groot K, Gross W, Hagen EC, Mirapeix E, Pettersson E, Siegert C, Sinico A, Tesar V, Westman K, Pusey C and Group., European Vasculitis Study. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med., 2003 Jul. 3; 349(1):36-44.

13. Specks U, Fervenza FC, McDonald TJ, Hogan MC. Response of Wegeners granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy. Arthritis Rheum. 2001 Dec. 44(12):2836-40.

14. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005 Jan. 52(1):262-8.

15. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegeners granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jan. 15; 173(2):180-7.

16. Lovric S, Erdbruegger U, Kmpers P, Woywodt A, Koenecke C, Wedemeyer H, Haller H, Haubitz M. Rituximab as rescue therapy in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a single-centre experience with 15 patients. Nephrol Dial Transplant.2009 Jan. 24(1):179-85.

17. Roccatello D, Baldovino S, Alpa M, Rossi D, Napoli F, Naretto C, Cavallo R, Giachino O. Effects of anti-CD20 monoclonal antibody as a rescue treatment for ANCA-associated idiopathic systemic vasculitis with or without overt renal involvement. Clin Exp Rheumatol. 2008 May-Jun. 26(3 Suppl 49):S67-71.

18. Snchez-Cano D, Callejas-Rubio JL, Ortego-Centeno N. Effect of rituximab on refractory Wegener granulomatosis with predominant granulomatous disease. J Clin Rheumatol., 2008 Apr. 14(2):92-3.

19. Group, The Wegeners Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research. Etanercept plus Standard Therapy for Wegeners Granulomatosis. N Engl J Med 2005 Jan. 352; 4:351-361.

20. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, Mirapeix E, Savage CO, Sinico RA, Stegeman CA, Westman KW, van der Woude FJ, de Lind van Wijngaarden RA, Pusey CD and Group., European Vasculitis Study. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2007 Jul. 18(7):2180-8.

21. Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS, Hogan SL, Henke DC, Falk RJ. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis. Am J Kidney Dis. 2003 Dec. 42(6):1149-53.

22. Hogan SL, Falk RJ, Chin H, Cai J, Jennette CE, Jennette JC, Nachman PH. Predictors of relapse and treatment resistance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis. Ann Intern Med. 2005 Nov. 1; 143(9):621-31.

23. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, de Groot K, Gross W, Hauser T, Hellmich B, Jayne D, Kallenberg CG, Merkel PA, Raspe H, Salvarani C, Scott DG, Stegeman C, Watts R, Westman K, Witter J, Yazici H, Luqmani R and Group., European Vasculitis Study. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009 Mar. 68(3):310-7.

24. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boffa JJ, Ruivard M, Ducroix JP, Kyndt X, Lifermann F, Papo T, Lambert M, Le Noach J, Khellaf M, Merrien D, Puchal X, Vinzio S, Cohen P, Mouthon L, Cordier JF, Guillevin L and Group., French Vasculitis Study. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2008 Dec. 25; 359(26):2790-803.

25. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, Harper L, Hauser T, Neumann I, Tesar V, Wissing KM, Pagnoux C, Schmitt W, Jayne DR and (EUVAS)., European Vasculitis Study Group. Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA. 2010 Dec.1; 304(21):2381-8.

26. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, Gross WL, Reinhold-Keller E and Diseases., German Network of Rheumatic. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegeners granulomatosis. Rheumatology (Oxford). 2007 Jul. 46(7):1087-91.

27. Agency, European Medicines. EMEA public statement on leflunomide (Arava) - severe and serious hepatic reactions. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2009/12/WC500018389.pdf. [Online] [Cited: dec 26, 2013.]

28. Monach PA. Maintenance of Remission in ANCA-Associate Vasculitis. The Rheumatologist, Sept 2012.

29. Ohtake T, Kobayashi S, Honjou Y, Shirai T, Takayanagi S, Tohyama K, Tokura Y, Kimura M. Generalized Wegeners granulomatosis responding to sulfamethoxazole-trimethoprim monotherapy. Intern Med. 2001 Jul. 40(7):666-70.

30. Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med, 1994. 120:12-17.

31. Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE, Kallenberg CG. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegeners granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. N Engl J Med. 1996 Jul. 4; 335(1):16-20.

32. Stegeman CA, Tervaert JW, Kallenberg CG. Co-trimoxazole and Wegeners granulomatosis: more than a coincidence? Nephrol Dial Transplant. 1997 Apr. 12(4):652-5.

33. Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nlle B, Heller M, Gross WL. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegeners granulomatosis: long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum. 2000 May. 43(5):1021-32.

Bib

liogr

afie

REFERATE GENERALE

Rec

lam

PN

63(

2)0

104