SUSPENSII(SUSPENSIONES)

Conform FR X suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substante active insolubile, suspendate intr-un mediu de dispersie lichid si destinate administrarii interne sau externe.

In general, suspensiile farmaceutice pot fi considerate sisteme eterogene constituite din 2 faze:

- faza interna – dispersator – formata din una sau mai multe substante insolubile- faza externa – continua, lichida, semifluida, moale sau solida.

In literatura farmaceutica sunt socotite suspensii numai preparatele in care faza externa este lichida, apoasa sau uleioasa, si care este suficient de fluida pentru a se putea reomogeniza prin agitare.

Suspensiile se prepara atat in farmacie cat si in industria de medicamente, deoarece prezinta importante AVANTAJE:

sub forma de suspensii se pot administra medicamente insolubile sau putin solubile in solventi uzuali, prescrise in concentratii mari;

favorizeaza mascarea gustului neplacut al unor substante medicamentoase prin administrarea unui derivat insolubil;

prin prepararea unei suspensii in locul unei solutii se asigura stabilitatea chimica a unor medicamente (de exemplu, penicilin-procaina suspendata in apa este mult mai stabila decat penicilina);

permit administrarea mai usoara a unor medicamente (capsule, drajeuri, comprimate) destinate copiilor, cand sub forma de suspensie dozarea in functie de varsta se face mai corect si administrarea este mai comoda -> suspensiile au o larga utilizare in pediatrie.

Prin prepararea unei suspensii intr-un vehicul adecvat se asigura o resorbtie intarziata a unor medicamente care sub forma de solutii prezinta o resorbtie si o eliminare prea rapida

DEZAVANTAJE: suspensiile prezinta instabilitate fizica

CLASIFICAREA SUSPENSIILOR se face dependent de calea de administrare:- suspensii pentru uz oral- suspensii pentru uz parenteral- suspensii pentru uz extern

COMPONENTELE SUSPENSIILOR- substante medicamentoase- vehicul- substante auxiliare

1

FACTORII CARE INFLUENTEAZA STABILITATEA SUSPENSIILOR

Avand in vedere ca suspensiile sunt sisteme disperse eterogene, nestabile, prepararea si stabilizarea lor necesita o serie de masuri tehnice deosebite comparativ cu alte forme farmaceutice.

Pentru a realiza preparate omogene cu stabilitate cat mai mare, in care principiul activ sa fie repartizat uniform in faza externa lichida pe o perioada suficienta de timp, trebuie sa se tina cont de o serie de factori:

- marimea particulelor- capacitatea de umectare- viteza de sedimentare- capacitatea de redispersare

1. MARIMEA PARTICULELOR

Faza dispersata a suspensiilor farmaceutice lichide este constituita din una sau mai multe substante medicamentoase insolubile in mediul de dispersare. Desi proportia in care se gaseste faza dispersata fata de cea externa este limitata, deoarece este necesar sa se mentina fluiditatea amestecului, aceasta poate varia intre anumite limite.

Pentru a intarzia sedimentarea se cere sa se reduca pe cat posibil marimea particulelor fazei solide. Diametrul optim al particulelor trebuie sa fie cuprins intre 10-50 µ.

Pulberi sau mult sau mai putin fine se pot obtine prin micronizare, micropulverizare, precipitare controlata, cu ultrasunete sau aplicand uscarea prin spray.

2. UMECTAREA

Dispersarea uniforma a substantelor insolubile in mediul lichid depinde de umectarea si repartizarea lor in vehicul. Daca particulele nu sunt umectate in lichidul dispersat poate aparea flotarea sau depunerea particulelor.

Flotarea este fenomenul de ridicare a particulelor la suprafata mediului de dispersare datorita stratului subtire de aer care adera la fata particulelor hidrofobe carora le confera o densitate mai mica decat cea a mediului de dispersie.

Umectantii cresc afinitatea particulelor de subtanta medicamentoasa suspendata fata de mediul de dispersie. Unele substante medicamentoase prezinta o tendinta de a flota datorita aerului absorbit la suprafata particulelor (barbiturice, sulf, benzocaina, sulfamide, carbune, fenacetina, salicitat bazic de bismut, antibiotice insolubile, etc.).

Pulberile cu tendinta de flotare se umecteaza in prealabil cu un agent de umectare reprezentat de un lichid cu grupari hidrofile (alcool, glicerina, P.E.G) in proportie de 0.5 – 1g umectant pentru 1 g substanta de suspendat sau de un agent tensioactiv (tween 0.5- 2%). O alternativa la utilizarea acestor agenti umectanti o constituie triturarea cu o cantitate mica din mucilagul utilizat ca agent de suspendare. Indepartarea stratului fin de aer de la suprafata particulelor se poate realiza si prin triturare prelungita.

In cazul suspensiilor uleioase substantele de suspendat hidrofile nu sunt umectate de mediul de dispersie (de ex.: oxidul de zinc nu este umectat de uleiul de floarea-soarelui). In aceste cazuri se utilizeaza ca agenti umectanti substante cu grupari lipofile: acid oleic, span-uri. Ca agenti de suspendare se pot folosi monostearatul de aluminiu, aerosilul etc., in proportie de 0.5-2%.

2

Peptizatorii confera sarcini electrice particulelor in suspensie. Ei sunt electroliti ai caror ioni se absorb la suprafata particulelor suspendate, imprimandu-le sarcini electrice de acelasi semn. Respingerea electrostatica intre particule contribuie la mentinerea omogenitatii suspensiei. Exemple de peptizatori: citrat de sodiu, fosfat disodic, fosfat monosodic de potasiu, s.a in concentratii de 0.5- 1%.

3. SEDIMENTAREA – este un fenomen des intalnit al particulelor care sunt mai dense decat mediul de dispersie; el are loc sub influenta gravitatiei cand apare tendinta normala de depunere a particulelor de substante insolubile.

Viteza de sedimentare poate fi redusa prin:- reducerea marimii particulelor - apropierea densitatii particulelor si vehicului- cresterea densitatii

4. REDISPERSAREA Viteza de sedimentare in sine nu creaza prea multe greutati. Dificultatile cele mai multe

sunt provocate de modul de sedimentare si de modificarile care se produc in sediment. De asemenea este foarte important ca particulele din acest sediment sa se poata redispersa astfel incat sa rezulte un produs omogen dupa o usoara agitare.

Redispersarea sedimentului este uneori greu de efectuat datorita cimentarii sedimentului. Particulele mai mari se aglomereaza formand o masa tare ceea ce face ca preparatele sa fie necorespunzatoare.

Factorii care duc la cresterea cristalelor sunt :- modificarea temperaturii;- polimorfismul;- diferenta intre marimea cristalelor - de aceea este indicat sa se regurga la :

• forme cristaline cat mai stabile;• la particule de dimensiuni apropiate• la cresterea vascozitatii ph-ului• la adaosul de substante tensioactive pentru

reducerea tensiunii interfaciale solid-lichid.

Luand aceste masuri obtinem preparate uniforme la agitare, care pot avea o administrare corespunzatoare.

SUSPENSII FLOCULATE SI DEFLOCULATE

Suspensiile defloculate sau peptizate se obtin atunci cand particulele sunt umectate si se produce scaderea tensiunii interfaciale si in jurul particulelor se formeaza un strat de solvatare datorita unor sarcini electrice. In astfel de dispersii particulele isi pastreaza individualitatea si cad liber. In timp se formeaza la fundul flaconului un sediment compact mai greu de dispersat.

In suspensiile floculate particulele se aglomereaza formand agregate slabe (flocoane). Acestea sedimenteaza mai rapid decat in cazul suspensiilor peptizate, dar sedimentul este mai afânat, ocupa un volum mai mare si este usor redispersabil prin agitare.

3

Flocularea poate fi realizata cu ajutorul electrolitilor, a agentilor tensioactivi sau cu ajutorul agentilor de ingrosare.

AGENTI DE SUSPENSIE - sunt substante care au rol de a micsora viteza de sedimentarwe si de a usura

reomogenizarea la agitare si prelevarea dozelor;- au rol de umectanti cand reduc liofobia particulelor, favorizeaza dispersarea, reduc

vitezqa de sedimentare si permit o usoara redispersare.Agentul de suspendare, numit si agent de ingrosare, este reprezentat de un compus

macromolecular sub forma de pulbere – carboximetilceluloza sodica – sau sub forma de mucilag. Acesta confera vascozitate crescuta mediului de dispersie si impiedica astfel sedimentarea particulelor de faza dispersata. In acelasi timp formeaza un film in jurul particulelor de substanta cu rol de bariera mecanica in calea aglomerarii si cimentarii particulelor individuale.

Agentii de suspensie pot fi: Naturali : - guma arabica - tragacanta - alginati -> alginatul de sodiu

-> alginatul de propilenglicol - pectine

De sinteza: - derivati de celuloza -> metilceluloza -> hidroximetilceluloza -> carboximetilceluloza

- alcoolul polivinilic - polivinilpirolidona - carbopolii - polietilenglicolii - polisorbati

Argile colidale: -> bentonita -> veegum -> aerosil -> aluminiu coloidal

PREPARAREA SUSPENSIILOR

Obtinerea de particule fine de pulberi si dispersarea lor in vehicule adecvate se poate face:- pe cale chimica- pe cale fizica

Prepararea pe cale chimica are loc in urma unei reactii de precipitare intr-un mediu lichid. Conditiile de reactie, concentratia, agitarea, temperatura, ph-ul etc., trebuie riguros stabilite pentru a ajunge la particule de dimensiunea dorita.

La prelucrarea suspensiilor trebuie asigurata repartizarea uniforma a fazei interne cat mai mult timp si redispersarea dupa sedimentare prin agiare usoara. Pentru aceasta trebuie sa se porneasca de la particule cat mai fine. Pulberi fine se obtin folosind dispozitive de pulverizare

4

adecvate si cernerea prin site fine (VII) si foarte fine (VIII) pentru separarea fractiunii de pulbere cu dimensiuni potrivite.

Uneori la prepararea suspensiilor se adauga un tensioactiv. Care favorizeaza umectarea si impiedica cresterea cristalelor in timp.

Prin reducerea marimii particulelor, suprafata totala a sedimentului creste foarte mult ceea ce determina marirea vascozitatii suspensiei.

Prepararea suspensiilor prin dispersare cere o atentie deosebita la alegerea mediului de dispersare si a agentului de stabilizare. Este indicat sa se foloseasca stabilizanti sub forma de mucilaguri sau geluri. Cand se folosesc agenti de suspensie ca atare trebuie luati in cantitati mai mari (aproape duble) intrucat acestia trec in solutie lent, iar vascozitatea necesara este atinsa uneori dupa cateva ore (guma arabica, tragacanta).

La prepararea suspensiilor destinate aplicarii pe piele nu se foloseste mucilag de guma arabica, iar la suspensiile cu peste 20% substanta insolubila nu se mai adauga agenti de suspensie.

Substantele insolubile care se pot umecta (caolin, oxid de zinc, sulfar de bariu) se disperseaza la mojar adaugand agentul de stabilizare si apoi treptat lichidul apos. Daca vehiculul prescris contine mai multe componente, se vor adauga mai intâi cele mai dense (cum este cazul siropului simplu in suspensie de uz intern sau glicerina in suspensiile de uz extern). Suspensiile care nu se lasa udate de apa (sulf, carbune) se umecteaza cu alcool.

In cazul prepararii suspensiilor prin precipitare, precipitatele pot rezulta prin amestecarea unei solutii apoase cu o solutie a unui solvent miscibil cu apa –ex : etanolul, propilenglicolul, polietilenglicolul -, in care se dizolva substanta solubila in acest solvent, dar insolubila in apa. De exemplu, prin diluarea alcoolului se produce scoaterea din solutie a substantei solubile in alcool dar insolubile in apa. este exemplul unor solutii extractive alcoolice (tincturi, extracte fluide etc.) canfor, care la amestecarea cu apa dau un precipitat fin.

Legat de prepararea suspensiilor, FR X prevede:- substante solide, aduse la un grad de finete corespunzator scopului si modului de

administrare, se disperseaza in mediul de dispersie lichid printr-o metoda adecvata si se complecteaza la masa prevazuta (m/m);

- la preparare se pot folosi si substante auxiliare, de exemplu:• umectanti• agenti de crestere a vascozitatii• agenti de floculare• coloranti• conservanti antimicrobieni adecvati;

- suspensiile destinate administrarii interne pot contine agenti pentru corectarea gustului si mirosului;

- suspensiile care se aplica pe plagi, pe arsuri si pe pielea sugarilor se prepara prin metode care le asigura sterilitatea si care permit evitarea unei contaminari ulterioare cu microorganisme;

- pentru substantele puternic active si toxice cantitatea de substanta medicamentoasa prelucrata sub forma de suspensie nu trebuie sa depaseasca doza maxima pentru 24h.

CONTROLUL SUSPENSIILOR

Descriere : Suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dupa agitare. Culoarea, mirosul si gustul sunt caracteristice componentelor (FR X).

5

MARIMEA PARTICULELOR se determina prin examinarea la microscop a unei mase de preparat care contine cca. 10mg substanta activa suspendata, intinsa intr-un strat subtire pe lama de microscop. 90% din particulele examinate trebuie sa prezinte un diamentru de cel putin 50 µm (FR X).

Determinarea marimii particulelor se poate face la microscop echipat cu micrometru ocular; se determina diametrul tutror particulelor din 10 campuri microscopice diferite si se calculeaza diametrul mediu.

STABILITATE

Suspensiile pot sedimenta in timp. Dupa o agitare de 1-2 minute trebuie sa se disperseze si sa-si mentina omogenitatea pe durata administrarii.

MASA TOTALA PE RECIPIENT se stabileste prin cantarirea individuala a continutului din 10 recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admit abateri procentuale astfel:

pana la 25 g -> ± 5%25 g pana la 50g -> ± 3%

DOZARE

Continutul in substanta activa poate sa prezinte fata de valoarea declarata, daca nu se prevede altfel, abateri procentuale astfel:

pana la 0.1% -> ± 7.5%0.1% pana la 0.5% -> ± 5%0.5% si mai mult de 0.5% -> ± 3%

CONSERVARE – in recipiente bine inchise.Pentru o conservare de mai lunga durata se pot utiliza agenti conservanti: - nipagin 0.1% - acid sorbic 0.1-0.2% - borat fenilmercuric 1:50 000 (pentru solutiile de uz extern)OBSERVATII:

- pe etichetele recipientelor care contin suspensii trebuie sa se mentioneze „a se agita inainte de intrebuintare”

- suspensiile oftalmice trebuie sa corespunda prevederilor de la OCULOGUTTAE- suspensiile injectabile trebuie sa corespunda prevederilor de la INJECTABILIA

6

EXEMPLE DE SUSPENSII

SUSPENSII DE UZ INTERN

Numeroase suspensii medicamentoase sunt administrate sub forma de suspensii. Datorita gamei largi de agenti de suspensie si a progresului tehnologic de preparare au luat extindere si suspensiile industriale. In afara de suspensiile obtinute se mai folosesc suspensii sub forma de doze unitare divizate in plicuri si amestecuri uscate sub forma granulara care se administreaza cu apa in momentul administrarii.

Suspensiile de tetraciclina

Rp/ Tetraciclina baza 2.50g Cacao 1.00g Glicerol 6.50g Sirop de carboximetilceluloza sodica 85.00g Apa distilata pana la 100ml

Se tritureaza la mojar tetraciclina baza cu pulberea fina de cacao, se adauga treptat glicerina, siropul de carboximetilceluloza sodica, apa si se amesteca pana la omogenizare.

suspensie omogena, vascoasa, bruna, cu gust si miros de cacao.Se prepara la nevoie si se elibereaza in flacoane de sticla bruna cu gat lung si bine inchise.O lingurita de suspensie contine 125 mg tetraciclina baza.

Datorita stabilitatii limitate a antibioticelor se poate recurge la obtinerea unor amestecuri uscate constituite din antibiotic, agenti de stabilizare, conservanti, edulcoranti aromatizanti care se aduc in suspensie in momentul utilizarii prin adaugare de apa.

O formula de „suspensie uscata” cu antibiotice este:

Rp/ Antibiotic X 2.00g Polivinilpirolidona 0.25g Metilceluloza 15cP 0.20g Benzoat de sodiu 0.15g Tween 20 0.20g Zaharina sodica 0.20g Zahar 27.05g Esenta de portocale 0.07g

Antibioticul trebuie sa fie micronizat la maxim 10µm. Zaharul se pulverizeaza ca sa treaca prin sita V, iar celelalte componente solide prin sita VI. Se amesteca 1 parte din zahar (25.05g), antibioticul, benzoatul de sodiu, polivinilpirolidona si zaharina. Amestecul este transformat apoi

7

intr-o pasta cu ajutorul unei solutii constituita din zahar (2g), tween si 11ml apa. Dupa umectarea uniforma pasta este trecuta prin sita III.

Granulatul obtinut se usuca apoi in straturi cu grosime de 2 cm la temperatura de 400 timp de 10ore. Umiditatea reziduala nu trebuie sa depaseasca 5%. Dupa uscare se omogenizeaza pulberea granulata si se trece prin sita IV apoi se amesteca cu esenta si metilceluloza pana la omogenizare.

Esenta si metilceluloza nu se amesteca cu celelalte componente deoarece in primul rand s-ar pierde o parte din substanta aromatizanta in cursul procesului de uscare si apoi s-ar intarzia procesul de dispersare datorita unui proces puternic de aglutinare.

Inainte de administrare 30g de pulbere se dilueaza cu 50 ml apa, se agita pana la obtinerea unei suspensii omogene.

! TEMA: dati exemple de suspensii obtinute in industria de medicamente.

SUSPENSII DE UZ EXTERN

Suspensiile de uz extern denumite si LOTIUNI au o intrebuintare larga. Ele sunt preparate fluide care au ca vehicul apa sau amestecuri hidroalcoolice in care se afla suspendate substante active aduse la un grad de finete corespunzator scopului terapeutic urmarit.

Pentru stabilizarea acestor suspensii se adauga uneori agenti ajutatori stabilizanti.De fapt aceste preparate pot fi considerate o forma convenabila de aplicare a pulberilor

indicata pentru tratamentul dermatozelor, exemelor generalizate, eruptiilor localizate sau diseminate.

Suspensiile de uz extern sunt denumite si pudre lichide sau pensulatii deoarece se intind pe piele cu ajutorul unei pensule.

Gama mare de preparate care poate fi obtinuta prin varietatea naturii si concentratia componentelor active si inerte ca si usurinta aplicarii si indepartarii fac ca lotiunea sa fie una din cele mai importante forme folosite in tratamentul topic.

DEZAVANTAJE:- se pot aglomera in spatiile intertriginoase cand pot deveni iritante- datorita depozitului lasat de ele (alb sau colorat) nu se pot folosi in timpul zilei pe

zonele expuse (datorita aspectului neplacut)- nu sunt tolerate de unele parti ale corpului- au capacitate de penetratie inferioara ungventelor, avand mai ales actiune

superficiala- vehiculul joaca un rol important (el se evapora lasand pe piele un strat mai mult sau

mai putin aderent constituit din pulberi insolubile). Evaporarea fazei lichide produce un efect calmant, racoritor

- ca vehicul se foloseste alaturi de apa si alcool si glicerina. Glicerina intarzie sedimentarea si mareste capacitatea de aderare. Cu rezultate bune in locul glicerinei se poate folosi 70%.

Alcoolul grabeste evaporarea dar nu se poate folosi decat in cantitati limitate pentru a nu produce iritatii.

8

In faza insolubila se prescrie frecvent oxid de zinc, talc, oxid de magneziu, carbonat de magneziu si diferite substante medicamentoase ca: mentol 0.25-1%, fenol 0.25-1%, anestezina 3-10%, rezorcină 2-6%, sulf precipitat 2-10%, antiseptice, antibiotice.

Un exemplu clasic de suspensie Zn2O3 este reprezentat de formula:

Rp/ Oxid de zinc 25,00 g Talc 25,00 g Glicerol 12.50 g Apa 37.50 g

Pulberea compusa obtinuta din talc si oxid de zinc se trece, in amestec, prin sita VII (in prezenta talcului cernerea Zn2O3 este facilitata), se tritureaza cu glicerina si se dilueaza cu apa in portiuni mici (sau se poate tritura cu amestecul glicerina-apa) adaugat treptat pana la omogenizare.

Aspect: suspensie omogena, alba, vascoasa. Se prepara la nevoie. Se elibereaza in flacoane de sticla cu gat larg, bine inchese, cu eticheta rosie cu mentiunea „A se agita”

Actiune: -sicativa, calmanta in afectiuni ale pielii - protector si anticongestiv in exeme.

Rp/ Zinci oxydi 10.00g Heliamthy olei ad. 100.00g M. f suspensio D. s. Extern

Mod de preparare: Zn2O3 se usuca la etuva, se trece prin sita VII pentru desfacerea eventualelor aglomerari si se tritureaza cu 1% span (Zn2O3 nu este umectat de uleiul de foarea soarelui, el fiind o substanta hidrofoba, si de aceea pentru umectare se foloseste o substanta cu grupare lipofila -> span). Se adauga treptat uleiul.

Aspect: suspensie omogena.Actiune sicativa.

SUSPENSII CU SULF

Rp/ Sulf 2.00g Glicerol 5.00g Alcool 5.00g Apa pana la 100.00g

Sulful se tritureaza la mojar cu alcool, apoi se adauga glicerina si apa. Sulful precipitat este hidrofob si astfel atunci cand este dispersat in apa o parte floteaza la suprafata apei. Pentru a

9

evita flotarea sulfului se recomanda umectarea cu alcool sau amestecarea apa-glicerina si alcool. Umectarea sulfului se poate face si cu tinctura quilaia, trietanolamida, tween 80.

Se utilizeaza in dermatoze, in acnee, ca antiseboreic.

Rp/ Camfor 3.00g Sulf 12.50g Alcool 900 4.00g Apa de calciu pana la 100.00g

Sulful se tritureaza cu amestecul constituit din camfor si alcool dospersat in 25ml mucilag de metilceluloza. Se adauga apoi treptat apa de calciu.

! TEMA: explicati prepararea urmatoarelor mixturi:

Rp/ Oxid de zinc 200.00g Talc 200.00g Alcool 200.00g Glicerina 200.00g Apa 200.00g M. f suspensie D. s. Extern

#

Rp/ Acid boric 60.00g Apa distilata 212.00g Tween 80 2.00g Solutie de acetotartrat de aluminiu 30.00g Glicerina 150.00g Mucilag de metilceluloza 300.00g Oxid de zinc (VI) 150.00g Talc (VI) 150.00g M. f suspensie D. s extern #

10

Rp/ Oxid de zinc 20.00g Talc 20.00g Glicerina 10.00g Alcool diluat 10.00g Ulei volatil de menta x gtt Solutie de acid boric 3% 40.00g

M. f suspensie D. s extern

#

Rp/ Mentol 1.00g se dizolva in alcool Anestezina 5.00g Oxid de zinc 25.00g Talc 25.00g Glicerina 25.00g Solutie rivanol 1% 25.00g M. f suspensie D. s extern

#

Rp/ Sulf precipitat 10.00g Glicerina 20.00g + Tween 20 pentru sulf Apa distilata pana la 100.00g M. f suspensie D. s. extern

#

Rp/ Camfor 3.00g Sulf 12.50g Alcool 4.00g Apa de calciu pana la 100.00g M. f. suspensie D.s. extern

#

11

12