ULCERUL GASTRODUODENALDr. Andrei Ragea. Şef lucrări dr. Gabriel Constantinescu

I ) DEFINIŢIEUn ulcer este definit ca un defect de substanţă al peretelui digestiv care depăşeşte

muscularis mucosae. Deşi manualele definesc ulcerul pe criterii anatomopatologice, diagnosticul este pus pe aspectul macroscopic(endoscopic, examen chirurgical sau necroptic) unde leziunea, în afară de diametru, trebuie să creeze o anumită senzaţie de profunzime. Ulcerul poate apare pe toate segmentele digestive: cavitatea bucală, faringe, esofag, stomac, intestin, rect. Ulcerul are dimensiuni de peste 5 mm, spre deosebire de leziunile de tip eroziv, care sunt mai mici şi mai superficiale.

II) EPIDEMIOLOGIEAvând în vedere natura agresivă a mediului gastric şi agenții nocivi pe care îi ingerăm,

ulcerul gastroduodenal este o boală relativ rară. Cu toate acestea în S.U.A. în 2011 a fost consemnată o prevalenţă a bolii ulceroase corespondentă pentru 15,5 milioane de indivizi(la o populaţie aproaspe de 300 de milioane de locuitori); 669.000 de consultaţii, 358.000 de spitalizări, 2981 decese şi 5 milioane de reţete atribuite. Printre indivizii cu risc înalt, cum ar fi cei infectați cu Helicobacter Pylori, incidența anuală a bolii ulceroase este de aproximativ 1%. În momentul actual incidența si prevalența ulcerului gastroduodenal par în scădere faţă de perioadele cu 50 şi 100 de ani în urmă. Este posibil ca folosirea pe scara largă a antibioticelor(cu efecte neintenţionale pe eradicarea infecţiei cu Helicobacter) și noile terapii antisecretorii să fi contribuit la declinul de prevalenţă.

Incidența anuală estimată la nivel global variază între 0,1 si 0,19% atunci cȃnd vorbim de ulcerul gastroduodenal diagnosticat de un medic. Incidenta ulcerului crește o dată cu vârsta atât în cazul ulcerului duodenal cât şi a celui gastric, cu toate că incidența maximă pentru ulcerul duodenal se atinge cu două decade mai devreme decât in cazul ulcerului gastric, mai ales în cazul bărbaților. În cazul paciențiilor infectați cu Helicobacter Pylori incidența ulcerului este de 6 până la 10 ori mai mare decât in populația generală. În Japonia raportul ulcer gastric - ulcer duodenal este 1,5/ 1 în timp ce în ţările vestice este invers.

Rata complicațiilor şi a deceselor pare a fi relativ stabilă pentru ultimii 20 de ani cu toate că se observă o schimbare a evoluției. Ulcerul hemoragic şi perforația au suferit un declin semnificativ în răndul populației tinere, mai ales la bărbați, iar în rândul populației în vârstă chiar au crescut. Cȃteva studii sugerează că rata complicațiilor la vârstnici este mai mare în cazul femeilor. Deşi tehnica medicală(diagnostic şi tratament) este incontestabil net superioară, abordarea unor bolnavi la vârste înaintate face ca mortalitatea să nu fie mult ameliorată.

Un alt fapt care mai trebuie amintit este creşterea numărului de ulcere complicate, mai ales cel hemoragic, care la vârste înaintate a crescut de 2-3 ori. Problematica se datorează predispoziţiei vȃrstnicilor dar şi a utilizării pe scară largă a aspirinei de uz cardiologic şi a celorlalte medicamente antiagregante şi anticoagulante. În plus utilizarea de AINS este direct proporţională cu avansarea în vȃrstă şi cu toate că se folosesc din ce în ce mai mult AINS cox 2 selective ulcerele complicate la vȃrstnici sunt frecvente.

III) ETIOLOGIE SI FIZIOPATOLOGIEPȃnă nu demult, cu cȃteva decade în urmă, se credea că dieta(de exemplu

condimentele şi prăjelile), stress-ul, postul alimentar de ordinul orelor, cafeaua, sunt factori etiologici majori în ulcerogeneză. Actualmente sunt încă foarte mulţi pacienţi dar şi medici care sunt ferm convinşi că programul neregulat de mese, anumite alimente sau vreun fel de preparare stau la baza apariţiei bolii ulceroase. Cȃndva pacienţii erau internaţi, l-i se

1

1

recomanda repaus la pat şi “dieta de cruţare digestivă”. La externare pacienţii primeau liste detaliate de diete cu alimente permise şi alimente interzise.

Până prin anii ‘80 ulcerul fost gândit etiopatogenic ca o boala multifactorială, care modifică în diferite grade balanţa între factorii de apărare şi cei de atac. Ulcerul era privit(concept valabil parţial şi astăzi) ca un dezechilibru multifactorial între factorii de atac şi cei de apărare. Oricum hiperaciditatea a fost protagonista oricărei teorii patogenetice în ulcer multe decade, mai ales după ce în 1910 un medic celebru, croatul Dragutin Carl Schwartz , a postulat "No acid, no ulcer". Actualmente etiopatogenia ulcerului este dominată de numai doi factori consideraţi majori:

1.Infecția cu Helicobacter pylori, întâlnită mai frecvent în ulcerele duodenale.

2.Consumul de AINS și aspirină chiar în doze reduse utilizate pentru efectul antiagregant. În plus aspririna în doze de 75-300mg/zi crește riscul de 2-3 ori pentru hemoragie digestivă superioară sau inferioară.

Alte cauze, minore, cu un mecanism definit pentru apariția ulcerului gastroduodenal:A. FumatulB. Infecţii:

1. Virusul Herpes Simplex2. CMV(citomegalovirus)3. Helicobacter Heilmannii4. Alte infecții rare: tuberculoza, sifilis

C. Medicamente1. Corticosteroizii asociați cu AINS 2. Bisfofonații 3. Clopidogrel4. Micofenolat mofetil (se foloseste pentru imunosupresia post transplant)5. Clorura de Potasiu6. Chimioterapia (cum ar fi 5-Fluorouracil)7. Spironolactonă (la momentul actual există cel puțin 2 studii ce au

indicat tratamentul cu Spirionolatonă ca și cauză pentru hemoragia digestivă superioară)

D. Hiperaciditate mediator-indusă sau hormonal-indusă1. Gastrinomul (sdr. Zollinger-Ellison)2. Mastocitoza sistemică3. Boala mieloproliferativă cu basofilie4. Sindromul carcinoid5. Hiperfuncția celulelor antrale (existanța acestui sindrom în absența

infecției cu H.p. este controversată)E. Insuficiența vasculară incluzând aici si consumul de cocainăF. Mecanică: obstrucția duodenala de exemplu prin pancreas anularG. RadioterapieH. Boli infiltrative: sarcoidoza, boala Crohn

Ulcere asociate unor boli cronice decompensate sau unor insuficiențe acute multisistemice:

A. Ulcerul de stres specific pacienților din terapie intensivăB. BPOCC. Ciroza hepaticăD. Insuficiența renalăE. Transplantul de organeF. Alte boli cardiovasculare

2

2

Ulcerul duodenal hipersecretor idiopatic reprezintă un tip de ulcer cu un mecanism încă neclar dar care raspunde la un tratament de lungă durată cu IPP în doze mari. Aproximativ 10% din pacienți cu ulcer duodenal au o secreție bazală de acid peste 15 mmol/h, absența hipergastrinemiei și a infecției cu H.p. O mică parte din ulcere nu pot fi asociate cu nicio cauză recunoscută astfel numindu-se ulcere idiopatice. Această categorie include ulcerele care persistă şi după tratamentul corect al infecției cu Helicobacter Pylori. Un posibil factor etiologic merită luat în considerare. Este bine recunoscută o parte a populației care dezvoltă cicatrici cheloide dupa diferite intervenții chirurgicale. Acest timp de cicatrice este găsit și in cazul unor ulcere gastroduodenale care previne vindecarea normală a mucoasei prin inhibarea neoangiogenezei.

Alții factori „populari” de ulcerogeneză care însă nu au avut niciun substrat științific: Alcoolul: Mulţi clinicieni şi o mare parte a populaţiei au convingerea că alcoolul este

un factor ulcerigen. Ideea derivă şi din testele clasice de fiziologie care utilizau alcoolul ca factor de stimulare a secreţiei gastrice. Deşi berea şi vinul stimulează cert secreţia acidă, deşi efectul toxic al alcoolului concentrat pe mucoase este binecunoscut, alcoolul este puţin implicat în ulcerogeneză.

Dieta: Nu există nici un studiu care să confirme vreo legătura între dietă şi ulcer şi nici un rol curativ al acesteia în boala ulceroasă. Postul prelungit, masa zilnică unică la orele serii nu reprezintă factori implicaţi în acesta boală. Cafeaua, alimentele prăjite, condimentele, ceaiul, coca cola, nu sunt ulcerigene.

Ereditatea. Nu există argumentaţie în favoarea eredităţii. Posibilitatea transmisiunii H.p. în interiorul familiei este probabil eroarea pe acestă temă.

Grupa 0. Cȃndva grupa sanguină 0 era cotată ca factor de risc astăzi fără relevanţă statistică.

Sezonicitatea. Cărţile discutau de ”aprinderea” bolii primăvara şi toamna fapt iarăşi fără relevanţă.

Secreția acidă gastricăMucoasa gastrică posedă o capacitate impresionantă de secreție a acidului gastric prin

intermediul celulelor parietale (mucoasa oxintică) ce se găsesc în principal la nivelul mucoasei corpului şi a fornixului. ATPaza H+/K+ localizată la nivelul membranei apicale a celulor parietale reprezintă faza finală a secreției de H+. Factorii ce participă la reglarea secreției acide sunt: chimici, neurologici și hormonali. Receptorii colinergici muscarinici de la nivelul celulor parietale ca receptori care stimulează secreția gastrică sunt activați de către gastrină și fibrele vagale postganglionare. Gastrina este cel mai puternic stimulant al secreției acide gastrice, aceasta este produsă de celulule G ce se găsesc la nivelul mucoasei antrale . Secreția de gastrină este inhibată de somatostatină ce se secretă la nivelul celulor D din antrum. Stimularea vagală crește secreția gastrică atât în mod direct prin stimularea colinergică la nivelul celulelor parietale şi prin stimularea eliberării de gastrină de la nivelul celulelor G cȃt și prin inhibiția eliberării de somatostatină de la nivelul celulelor D.

La nivelul mucoasei gastrice se găsesc cantități importante de histamină, care este un foarte important stimulant al secreției de acid gastric. Gastrina și activitatea colinergică determină eliberarea de histamină.

Stimulul fiziologic al stimularii secreției acide gastrice este reprezentat de ingestia de alimente. Secreția acidă gastrică este împărțită clasic în 3 faze:

Faza cefalică – răspunsul secretor acid la vederea, mirosul, gustul și anticiparea ingestiei unui aliment. Aceasta include componente corticale și hipotalamice ce sunt mediate prin activare vagală.

Faza gastrică – raspunsul secretor acid prin stimularea receptorilor chimici și mecanici de la nivelul peretelui gastric de către alimentele ingerate. Distensia stomacului

3

3

stimulează atât secreția acidă cât si eliberarea de gastrină. Prezența în special a proteinelor în stomac crește eliberarea de gastrină.

Faza intestinală – raspunsul secretor acid prin prezența bolului alimentar la nivelul intestinului subțire proximal. Acesta include eliberarea unor mici cantități de gastrină cât și eliberarea unor peptide intestinale.

Secreția acidă gastrică este inhibată prin prezența acidului în stomac sau în duoden, hiperglicemie, soluții hipertone sau grăsimi în duoden. Alti inhibitori ai secreției acide sunt reprezentați de peptidul intestinal vasoactiv, enteroglucagonul, neurotensina, peptidele YY și urogastrona.

Mecanisme de apărare gastricăPentru a rezista acțiunii corozive a mediului gastric mucoasa prezintă cȃteva

mecanisme de apărare impotriva acestui mediu. Mucusul gastric este secretat de celulele mucoase ale epiteliului mucoasei gastrice şi de glandele gastrice. Secreția este stimulată de iritația chimică, mecanică și de stimularea colinergică. Mucusul se secretă în două faze la nivelul stomacului: solubil în sucul gastric și ca un înveliș insolubil cu o grosime de aprox. 0,2 mm. Învelișul insolubil protejează mucoasa gastrică de acțiunea protelolică a pepsinei. Grosimea stratului de mucus este crescută de către prostaglandinele clasei E și este redusă de Aspirină și alte AINSuri.

Secreţia de bicarbonat, realizată tot de celula epitelială, are rolul de a tampona secreţia acidă şi în special retrodifuziunea ionilor de hidrogen cu care intră în reacţie neutralizându-i.

Suprafața celulelor epiteliale gastrice și joncțiunile intercelulare strânse alcatuiesc o barieră a mucoasei gastrice aproape complet impermeabilă pentru retrodifuziunea ionilor de hidrogen.

Un alt element esențial al protecției gastrice este reprezentat de către fluxul sangvin constat la nivelul mucoasei gastrice ce are nevoie cantităti semnificative de oxigen și prezintă o rată marei a activităților metabolice.

Prostaglandinele, în special cele din clasa E impiedică lezarea mucoasei gastrice prin stimularea secreției de mucus gastric și de bicarbonat la nivel gastric si duodenal; în plus acestea participă la mentinerea fluxului sangvin de la acest nivel și stimuleaza regenerarea celuelor epiteliale.

IV) ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE ŞI BOALA ULCEROASĂ

Acţiunea AINS se produce prin două mecanisme: unul sistemic şi altul topic( direct).A. Efectul pe cale sistemică este cel mai important. Acesta este prezent indiferent de

calea de administrare a medicamentului. AINS acţionează prin interferarea acţiunii ciclooxigenaxei. Capacitatea de a acţiona pe cele două ciclooxigenaze determină potenţialul antiinflamator dar şi cel de a produce reacţii adverse digestive. Astfel există 2 tipuri de AINS:

1. AINS neselective care acționează pe ambele enzime (Ibuprofen, Indometacin, Naproxen, Aspirina, etc)

2. AINS COX-2 selective care actionează în principal pe COX-2, având o selectivitate ce se poate pierde în cazul dozelor mari sau tratamentelor de lungă durată. Paleta AINS COX2-selective este largă : Etodolac, Nimesulide, Celecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib – acestea ultime trei aparţinȃnd clasei cox-ibilor.

B. Efectul direct asupra mucoasei. Acest mecanism este dovedit ca fiind real, dar unii autori îl apreciază ca fiind minor în timp ce alţii semnificativ. Fiind acizi, în mediul gastric acid AINS nu se ionizează şi ca urmare devin liposolubile. în consecinţă trec prin membrana

4

4

celulelor epiteliale în mod direct şi se acumulează în citoplasma care are un pH în jur de 7. Aici AINS se ionizează, devin hidrosolubile şi rămân sechestrate intracelular; acest fenomen de sechestrare le creşte foarte mult concentraţia intracelulară până la niveluri toxice pentru celulă, care se balonizează şi moare. De asemenea AINS scad conţinutul de fosfolipide şi hidrofobicitatea stratului de mucus.

Este de reţinut că aspirina este factorul cel mai implicat în perforaţia ulceroasă. Unii autori consideră ca efectul direct, topic, al AINS este responsabil de hemoragiile acute şi eroziunile apărute la consumul cu debut recent al acestor medicamente.

Factorii corelaţi cu riscul ca AINS să producă complicaţii:

Factori de certitudine: Factori posibili: Boala ulceroasă cunoscută Helicobacter PyloriAntecedente de complicaţii digestive induse de AINS

Fumatul

Vârsta înaintată Consumul de AINS în primele 30 de zileUtilizarea concomitentă de glucocorticoiziUtilizarea concomitentă de anticoagulanteDoze mari/prelungite de AINSComorbidităţi: boala cardiacă ischemică şi poliartrita reumatoidăAbuzul de alcool

În ce priveşte riscul în funcţie de produs AINS neselective: Risc redus au : Ibuprofen, diclofenac. Risc mediu : Naproxen, Indometacin, Piroxicam Risc înalt : Ketoprofen.

Care este riscul utilizării cronice a aspirinei în doze cardiologice?Se pare ca oricât de mici sunt dozele (chiar și 10mg/zi) riscurile ulcerigene şi mai ales

riscul hemoragic, depăşesc nivelul standart. În mod surprinzător studiile de amploare au arătat ca riscurile sunt mari mai ales în prima perioadă de timp a utilizării aspirinei, pentru ca mai apoi acestea să diminueze.

V. HELICOBACTER PYLORI(H.p.)Helicobacter Pylori este un bacil gram negativ scurt (~3,5 microni), spiralat,

microaerofilic ce nu invadează mucoasa gastrică: acesta se cantonează în portiunile profunde ale stratului de mucus și suprafata apicală a celulelor epitaliale gastrice. H.p produce urează ce catalizează hidroliza ureii în amoniac și dioxid de carbon ( reacție folosită şi de unele teste pentru detecția infecției); aceasta este necesară pentru colonizarea gastrica si protejează cel mai adesea bacteria de efectele acidului gastric. Pe lângă această enzimă importantă bacteria produce o serie de proteine ce întrețin inflamația la nivelul mucoasei, proteaze și fosfolipaze ce degradează glicoproteinele din stratul de mucus. Există unele tulpini de H.p. cu gene „cag A” ce codifică o citotoxină vacuolizantă „vac A” care auu o virulenta mult mărita, crescând inflamaţia şi degenerările epiteliale, cu creşterea riscului de ulcer duodenal şi cancer gastric. Transmiterea bacteriei se face pe cale directă fecal-orală sau oral-orală cu toate că mecanismul nu este complet elucidat.

Infecția cu H.p. este independetă de vârstă sau locație geografică, actual se consideră cu aprox. 50% din populația lumii este infectată. Infecția este mai frecventă si prezentă de la o vârstă mai fragedă în țările lumii a treia.

5

5

În momentul actual prezența infecției cu H.p. la pacienții cu ulcer duodenal este de aprox 50-75%. Această asociere este puternică însă nu și specifică pentru că infecția cu H.p. se evidențiază și în cazul pacientilor cu ulcer gastric (60-95%), cancer gastric (70-90%), sdr. dispeptic (20-60%) chiar sî în cazul pacienților asimptomatici (20-45%).

Infecția cronică cu H.p. poate cauza gastrită cronică activă sau gastrită atrofica, modificări ce preced carcinogeneza. Aproximativ 36-47% din cancerele gastrice sunt atribuite direct infecției cu H.p. Cu toate acestea mecanismul exact al infecției cu H.p. în carcinogeneză nu a fost încă stabilit.

Stomacul repezintă cel mai frecvent sediu al limfoamelor extraganglionare (MALT). Cel mai puternic argument în implicarea infecției H.p. în patogeneza linfoamelor gastrice MALT este remisiunea tumorii după eradicarea infecției.

Testele de detectare a infecţiei Hp.Teste directe: Testul fecal – este testul imunologic de detectare antigene H.p. în scaun. Este relativ

ieftin, este simplu şi neinvaziv; se efectuează prin specimene de scaun recoltate într-un coprocultor obişnuit. Detectează infecţia şi poate şi vindecarea ei. Are sensibilitate în jur de 95%.

Testul respirator. Se utilizeaza uree marcată izotopic cu C13 sau C14. Ureeaza provenită din infecţia H.p. desface chimic ureea marcată, pe care individul o ingeră pentru test. Bioxidul de carbon marcat radioactiv, eliberat prin procesul chimic al ureeazei, trece în sȃnge şi apoi în respiraţie de unde este captat de dispozitivul care pozitivează rezultatul testului. Testul respirator diagnostichează infecţia şi poate face evaluarea vindecării. Are sensibilitate 97-99%

Testul rapid de ureează. Se practică în timpul examenului endoscopic. Este senzitiv de peste 95% şi serveşte la diagnosticul dar şi la evaluarea eradicării. Specimenul de mucoasă gastrică este pus in contact cu un mediu cu ureează şi se dezvoltă o reacţie colorimetrică.

Examenul histologic al preparatului de biopsie. Metoda este e sensibilă şi specifică, peste 95%. Nu este facilă deoarece este posibilă doar în conjuncţie cu examenul endoscopic(sau postoperator); de asemenea nu este rapidă şi nu este ieftină. Ca urmare examenul histologic pentru testarea Hp nu se efectuează de rutină

Culturile. Sunt utilizate atunci cȃnd trebuie efectuată eradicarea Hp după ce s-a consemnat rezistenţa la prima cură de tratament . Se realizează prin prelevarea de specimene biopsice la examenul endoscopic.

Teste indirecte. Cel mai utilizat este decelarea de anticorpi anti H.p. în sȃnge. Testul este sensibil

pentru identificarea infecţiei dar puţin eficient în evaluarea eradicării ei datorită remanenţei îndelungate a anticorpilor. Testul este ideal pentru screeningul populaţional în zonele cu risc înalt pentru cancer gastric.

VI. SINDROMUL ZOLLINGER – ELLISON (GASTRINOMUL)A fost descris în 1955 de RM Zollinger şi E.H. Ellison ca asociere de ulcer duodenal şi

jejunal cu evoluţie severă şi tumoră cu celule gastrin secretante localizată în pancreas. Face parte din aşa numitele tumori gastrointestinale neuroendocrine. Iniţial denumite APUD-oame(amine precursor uptake and decarboxylation) au fost împărţite în tumori carcinoide şi tumori pancreatice neuroendocrine – apoi reunificate ca tumori gastrointestinale neuroendocrine. Incidenţa este foarte mică(unul două cazuri la un milion) şi în plus boala este relativ greu de diagnosticat. SZE trebuie considerat atunci când avem de-aface cu un ulcer recurent sau refractar la tratamentele efectuate în doze obişnuite, ulcerele cu diaree persistentă, ulcer asociat cu hipercalcemie cu litiaza renală sau cu tumori hipofizare. In cele mai multe dintre cazuri clinica nu este foarte diferită fată de aceea a unuei boli ulceroase

6

6

obişnuite şi acesta este motivul pentru care timpul mediu de la debutul bolii la diagnostic este actualmente circa 6 ani

Cele mai multe SZE sunt sporadice iar celelalte sunt ereditare. Acestea din urmă, ceea ce ca pondere reprezintă între 20 - 30% din gastrinoame, se asociază cu sindromul MEN I(adenomul sau hiperplazia paratiroidiană, adenomul sau hiperplazia hipofizară, tumora pancreatică). Ca urmare toţi pacienţii cu SZE trebuie investigaţi pentru MEN I: imagistica de şa turcească, determinarea serică a calcemiei şi a fosforemiei, a cortisolemiei si a prolactinemiei.

În general localizarea frecventă a tumorii se desemnează ca trigon gastrinomic (pancreas, duoden şi confluenţa cistic cu canal hepatic comun). Deşi clasic cele mai multe gastrinoame erau considerate a fi localizate în pancreas actualmente ar fi 70% în duoden, 25% in pancreas şi 5% alte localizări: stomac, ganglioni peripancreatici, intestinul subţire distal, splină, ficat, ovar. Gastrinoamele se comportă malign în 60-90% din cazuri; unele evoluează cu metastazare în ficat. Celulele

Manifestări clinice în Sindromul Zollinger-EllisonPacienţii prezintă în principal: durere abdominală(80-100%), diaree(30-70%) şi

simptome esofagiene(în special pirozis în 40 - 50% din cazuri). Ulcerul duodenal este de departe cel mai frecvent dar şi ulcere gastrice sau postoperatorii pot apare deasemenea. Ulcerele au o rezistenţă binecunoscută la tratamentele clasice dar răspund bine la administrarea de I.P.P. .În afară de ulcere, poate apare esofagita şi malabsorbţia(prin inactivarea în lumen a enzimelor pancreatice şi în acest fel o tulburare cronică de digestie)

Diagnosticul sindromului Zollinger-Ellison1) Teste care identifică hipersecreţia de gastrină gastrina serică peste 110 pg/ ml a jèune. O valoare mai mare de 1000pg/ml la un

pH gastric <5 practic stabileşte diagnosticul. Alte cauze de hipergastrinemie, ce trebuie diferenţiate sunt: gastrita atrofică inclusiv cea din boala Biermer, terapia cronică la doze mari de IPP, pangastrita H.pylori, insuficienţa renală cronică, vagotomia, stenozele pilorice, rezecţiile de intestin subţire. În situaţii dubitabile trebuie măsurat pH-ul gastric pentru a exclude hipergastrinemiile secundare aclorhidriei.

secreţia bazală de acid de peste 15 mEq/h(hiperclorhidrie) sau peste 5 mEq / h după gastrectomie. Asocierea între creşterea debitului acid bazal şi creşterea gastrinemiei este înalt sugestivă pentru SZE

2) Teste care localizează şi stadializează tumora si eventual metastazele. Datorită faptului că celulele tumorilor neuroendocrine superexprimă receptorii de somatostatină(sunt cinci receptori- sst1-sst5) afecţiunea poate fi diagnosticată atȃt ca tumoră primară dar şi în faza metastatică. Scintigrafia receptorilor de somatostatina(Octreoscan) este explorarea specifică acestei afecţiuni. Se utilizează Galiu 67 sau In 111 în asociere cu Octreotide un analog sintetic la somatostatinei. De mare valoare astăzi este analiza SPECT(single-proton emission computed tomography) care realizează o tomografie cu radionuclid(Indiu, Tehneţiu, Iod, Galiu) utilizȃnd o gamma cameră. Computertomografia clasică, PET-CT , Eco endoscopia, RMN sunt investigaţii de valoare abile în a diagnostica prezenţa unor tumori neuroendocrine mici.

VII. CLINICA ULCERULUI GASTRODUODENAL

VII.A.)Ulcerul duodenal.Boala ulceroasă este descrisă în manualele medicale clasice cu o semiologie care

astăzi nu mai are aceiaşi relevanţă. Simptomul clasic al bolii ulceroase este durerea. La ora actuală se consideră că durerea abdominală apare în 50-60% din cazurile de ulcer duodenal şi

7

7

în mai puţin de 30% în cele gastrice. Este situată în epigastru sau mai rar în hipocondrul drept; este diurnă dar şi nocturnă cu intensitate variabilă acoperind tot spectrul posibil. Clasic este senzaţia arsură epigastrică, de gol epigastric, de foame dureroasă, care se calmează la ingestia alimentară. Actualmente foamea dureroasă este mult mai frecvent asociată cu fenomenele de tip funcţional decȃt cu boala ulceroasă, nivelul de percepţie fiind esenţial. Calmarea durerii la ingestia de alimente este iarăşi, discutabilă. Dacă durerea iradiază în spate poate fi semnul penetraţiei ulcerului. Uneori pacienţii îşi provoacă vărsătura care calmează temporar simptomele dar în principiu vărsătura este semnul reducerii calibrului digestiv. Clasic exista o ritmicitate alimentară, durere - ingestie de alimente şi calmare a durerii – şi apoi reapariţia durerii postprandial la cȃteva ore. Trebuie ştiut că ritmicitatea alimentară şi cea sezonieră a bolii ulceroase sunt greu de identificat la pacientul ulceros modern.

În mod tradiţional pirozis-ul, regurgitaţia acidă şi vărsăturile acide erau simptome asociate durerii care însoţesc puseul ulceros. În principiu aceste simptome sugerează apariţia stenozei digestive prin edem sau fibroză. Din perspectivă semiologică trebuie reiterat faptul că pirozis-ul şi regurgitaţia acidă sunt simptome caracteristice bolii de reflux şi nu a celei ulceroase.

La ora actuală este evident pentru medicul practician că simptomele ulcerului sunt nespecifice. Durerea epigastrică este obiectul diagnosticului diferenţial cu afecţiuni digestive şi extradigestive: boli pleuropulmonare, cardiace, pancreas şi căi biliare, boli vasculare digestive etc. Trebuie ştiut însă ca diagnosticul diferenţial cel mai curent este făcut cu entităţi din patologia digestivă funcţională numită iniţial, sugestiv, ulcer-like. În principiu criteriile clinice fac aproape imposibilă diagnosticarea corectă a ulcerului şi diferenţierea lui de bolile digestive funcţionale sau organice.

Alte modalităţi de manifestare clinică a ulcerului duodenal :a) Simptomatologia dureroasă de intensitate medie, dispeptică - la ora actuală

jena epigastrică este manifestarea de bază în ulcer b) Ulcerul silențios – din ce în ce mai frecvent descoperit întâmplător sau printr-o

complicație a acestuia. Circa 43% pȃnă la 87% din pacienții cu ulcer hemoragic nu au avut niciodată vreun simptom digestiv

c) Complicaţii ca prim simptom: Perforaţia – dureri abdominale acute, apărare abdominală. Hemoragia – hematemeză, melenă, anemie.

VII.B) Ulcerul gastric.Simptomul cardinal al bolii ulceroase, durerea apare doar la sub o treime din pacienţi.

Sediul durerii este de obicei în etajul abdominal superior dar poate fi dependent de topografia ulcerului. Sediul înalt cardial sau fundic poate determina o durere retrosternală. Ritmicitatea alimentară descrisă în semiologie probabil că nu există şi nici nu are relevanţă. Adesea ulceroşii cu localizare gastrică evită mâncarea având drept consecinţă scăderea ponderală. Marea problemă a ulcerelor gastrice mari este spectrul malignităţii. În principiu ulcerele bulbare nu sunt maligne spre deosebire de ulcerele gastrice care pot fi. De asemenea ulcerele postbulbare au tangenţă frecventă cu malignităţi din sfera bilio-pancreatică. Adesea medicii practicieni după o endoscopie în care s-a descoperit un ulcer postbulbar, completează testul endoscopic cu un screening CT al pancreasului.

VIII. DIAGNOSTICUL POZITIV PENTRU ULCERUL GASTRODUODENAL.

Aşa cum am amintit diagnosticul pozitiv al ulcerului gastroduodenal nu se poate susține pe simptomele clinice alte pacientului. Cu multe decade în urmă cheia diagnosticului pozitiv era examenul radiologic care, deşi avȃnd avantajul neinvazivităţii, nu avea acurateţe generȃnd atȃt rezultate fals pozitive cȃt şi fals negative. Ca urmare radiologia clasică este

8

8

practicată foarte rar, fiind actualmente dominată de examinarea endoscopică. In aceiaşi situaţie testele secretorii: debitul acid bazal, testele de stimulare a secreţiei gastrice – sunt efectuate rar, doar în cazuri speciale

Endoscopia digestivă superioarăEste standartul în diagnosticul bolii ulceroase cu o acurateţe diagnostică de peste 95%.

Erorile sunt cauzate de: prezenta pliurilor gastrice preminente, hipersecreţia gastrică, pacient agitat, mâncare sau sânge în stomac, când peristaltica este vie, când sunt saci herniari. Cu căt exploratorul este mai antrenat cu atât riscul erorilor diagnostice se diminuează.

În cadrul explorării începe diferențierea macroscopică între ulcerul gastric benign și o tumoră gastrică ulcerată așa numitul „ulcer malign”. Criteriul mărimii este foarte important creşterea dimensiunilor generȃnd un risc de a identifica o malignitate proporţional mai mare. Ulcerul mai mare de 3 cm este în circa 20% din cazuri malign. Ulcerele benigne au o formă regulată, cu margini rotunde, bine definite cu o bază plată fină de obicei acoperită cu fibrină. Ulcerele multiple sugereaza în principiu benignitatea În contrast „ulcerul malign” are margini neregulate, îngroșate, cu pliuri congestionate ce converg către leziune; uneori se poate evidenția chiar o formațiune protruzivă în lumen ulcerată. Cu căt la biopsiere leziunea este mai rigidă(”semnul cortului” absent) cu atȃt „sansa” malignităţii este mai mare.În momentul evidențierii endoscopice a unui ulcer gastric este necesară prelevarea de biopsii (cel puţin 10 specimene) din marginile ulcerului și pliurile periulceroase indiferent de caracterul macroscopic al ulcerului. Suplimentar se pot preleva biopsii antrale şi corporeale pentru H.pylori.

Privitor la diagnosticul diferenţial endoscopic benign-malign acesta este supus unei rate mari de eroare dacă nu este urmat de investigaţia în plan histologic. Vindecarea ulcerului este de 1-4 mm/ săptămână, ca urmare ulcerele mari necesită timp îndelungat pentru cicatrizare. Ulcerul gastric benign în faza de cicatrizare poate creea aspectul endoscopic de cancer gastric incipient, ulcerat. În principiu ulcerul duodenal este aproape întotdeauna benign și nu necesită prelevare de biopsii.

În momentul actual se poate folosi clasificarea endoscopică a ulcerului gastric, după Sakita și Miwa care împarte evoluția ulcerului în 3 stadii: 1. Stadiul acut (Active stage)

A1 – acut. Nişa apare rotundă cu margini bine tăiate şi mucoasa din vecinătate pronunţat hiperemiată şi edemaţiată, ceea ce nu permite vizualizarea convergenţei pliurilor. Depozitul fibrinoleucocitar este extrem de gros.

A2 – subacut. Diminuarea edemului şi scăderea grosimii depozitului din crater, ceea ce face ca marginile ulcerului să fie foarte clare.

2. Stadiul de epitelializare (Healing stage) H1. Dispariţia totală a edemului mucoasei înconjurătoare, ce se găseşte la un

nivel cu marginile nişei. Dimensiunile nişei se micşorează, iar depozitul fibrinoleucocitar este suficient de redus, pentru a lăsa să se observe baza craterului. Mucoasa înconjurătoare este hiperemiată, fără edem, convergenţa pliurilor este bine vizibilă.

H2. Nişa este mult mai mică (sub 50% din dimensiunile din stadiul A), haloul hiperemic obţine un aspect poligonal, poliedric, ca urmare a cutării epiteliului de regenerare. Pliurile convergente sunt bine vizibile.

3. Stadiul de cicatrice (Scarring stage)S1 (cicatrice roşie). Nişa este total dispărută şi înlocuită cu un epiteliu de

regenerare puternic vascularizat. Cicatricea poate fi punctiformă sau liniară, pliurile convergente sunt bine vizibile. Cicatricea roşie este instabilă, iar stoparea tratamentului antiulceros în acest stadiu favorizează recurenţa ulcerului.

9

9

S2 (cicatrice albă). Reprezintă cicatrice definitivă. Ţesutul fibros dispus liniar sau convergent are un aspect albicios, iar pliurile sunt puternic convergente ducînd la deformările cicatriciale cunoscute. Acest substadiu permite stoparea tratamentului perioadei acute.

Examenul radiologic În momentul de față este puțin utilizat în unitățile unde există labortor de endoscopie,

fiind o alegere de rezervă. Pe statistica de referinţă a Sp. Urgenţă Floreasca a anului 2013 la un număr de 8200 de endoscopii superioare s-au efectuat 162 de examene radiologice cu substanţă de contrast. Tehnica este cu simplu sau dublu contrast, cu bariu subţire sau cu pastă pentru zona cardiei. Are o sensibilitate scăzută din cauză că leziunele mai mici de 5 mm sunt foarte greu de vizualizat. Rata erorilor radiologiei în ulcer este de peste 20-30%. Clasic apare nișa ce este expresia radiologica a unei ulcerații, apare ca un plus de umplere, proeminența opacă. Examenul radiologic nu generează detalii histologice, nu apreciază potenţialul de sângerare, nu “vede inflamaţia mucosală”.

Examenul radiologic este însă mai bun pentru leziunile extrinseci sau intramurale gastrice precum şi pentru tulburările de motilitate. Radiologia stomacului operat este de asemenea foarte eficace pentru detaliile anatomice şi funcţionale.

Dacă radiologul diagnostichează ulcer gastric, chiar dacă aspectul pledează pentru benignitate, efectuarea unei endoscopii se impune.

Teste specifice pentru identificarea infecţiei cu Helicobacter(vezi pag 6)

IX. COMPLICAȚIILE BOLII ULCEROASE

Ulcerul gastroduodenal poate avea cȃteva mari complicații: 1. Hemoragia 2. Perforația3. Penetrația4. Stenoza

1. Hemoragia Complică un procent de 10-25% în cadrul evoluţiei ulceroşilor. Este o complicaţie

majoră generând o situaţie de urgenţă ce poate necesita hemostază endoscopică (vezi. cap. HDS).

2. Perforaţia ulceroasă. Este o complicaţie mai rară, dar mai severă decât hemoragia. Urgenţa care apare are o

dominantă alură chirurgicală. În medie, şansa statistică a ulcerului de a evolua către o perforaţie faţă de hemoragie este de 1/10. Există perforaţie în peritoneul liber şi de aici tabloul clinic clasic de abdomen acut; de asemenea perforaţia într-o pungă peritoneală cu un tablou clinic mai puţin evident. Factorii implicaţi sunt inegali reprezentaţi: pe primul loc utilizarea AINS, vârsta înaintată, cortizonii şi utilizarea de cocaină. Utilizarea de dispozitive gastrice cum ar fi baloanele intragastrice de combatere a obezitatii sau a stenturilor expandabile sunt factori de risc care trebuie luaţi în calcul.

Diagnosticul perforațieiDurerea este simptomul cardinal care domină total simptomatologia. Durerea este

foarte intensă, este continuă şi imobilizează bolnavul. Este exacerbată de respiraţie şi tuse. Iniţial poate fi localizată în epigastru dar se poate generaliza în tot abdomenul şi poate iradia posterior. Voma şi mai rar hemoragia sunt alte elemente semiologice ce pot acompania,

10

10

inconstant, perforaţia. Oprirea tranzitului de fecale şi gaze sunt consecinţe ce se manifestă rapid in evoluţia abdomenului acut după perforaţia ulceroasă

La examenul fizic se remarcă următoarele: durerea de rebound, apoi abdomenul de lemn, dispariţia matităţii hepatice dată de pneumoperitoneu, diminuarea sau abolirea peristalticii. Examenul radiologic abdominal simplu decelează pneumoperitoneul şi pareza de anse intestinale. Prezenţa pneumoperitoneului este la doar de 60- 70% din cazuri şi nu apare evident decȃt la cȃteva ore de la dezvoltarea perforaţiei.

Biologic se poate găsi: leucocitoză, creşterea ureei şi a creatininei, sindrom inflamator biologic.

Examenul radiologic baritat şi cel endoscopic sunt în principiu contraindicate. Dacă tabloul clinic nu este clar, examenul radiologic cu gastrografin (o substanţă iodată ce nu este un iritant peritoneal) poate tranşa diagnosticul.

Examenul ultrasonografic. Nu este de elecţie în diagnosticul pozitiv al perforaţiei deşi identifica semne indirecte cum ar fi prezenţa lichidului peritoneal mai ales cȃnd anterior era absent. Examenul ultrasonografic este util şi in diagnosticul diferenţial al abdomenului acut.

Tomografia computerizată abdominală este examenul cel mai sensibil în decelarea aerului liber intraabdominal și poate tranșa diagnosticul cel mai bine diagnosticul de perforaţie oriunde ar fi localizarea ei.

TratamentCei mai mulţi pacienţi cu perforaţie ulceroasă necesită intervenţie chirurgicală. Atunci

cȃnd a fost formulat diagnosticul de ulcer perforat este bine ca pacientul să fie transferat într-o secţie de chirurgie acolo unde se decide dacă va fi de operat sau nu. Cu toate acestea medicina modernă ia în discuţie opţiunea tratamentului conservator versus chirurgical.

Tratamentul conservator, nechirurgical are indicaţie relativă dacă:Perforaţia este acoperită( dovada la CT abdominal şi pelvin cu contrast oral şi i.v.,

sau după examenul radiologic simplu cu Gastrografin sau serii abdominale pe gol)Sunt prezente comorbidităţi grave, care fac ca riscul intervenţiei să fie foarte mareNu sunt semne peritonealeSunt mai mult de 24 de ore de la apariţia simptomelor - timp în care starea generală

s-a ameliorat.

Contraindicaţiile relative ale tratamentului nonchirurgical, conservator, în perforaţia ulceroasă sunt:

Situaţia cȃnd perforaţia care apare sub tratament antiulceros corect(deci te aştepţi ca tratamentul medicamentos să nu aibă mare eficienţă)

Istorie veche de ulcer, eventual tratat medical corectTratamentul cortizonic cronic în doze semnificativeUlcerul cu localizare gastricăPeritonitaDiagnosticul neclarÎn final trebuie reţinut că deşi tratamentul conservator este luat în calcul în situaţia

ulcerelor perforate, totuşi chirurgia este cea care se ocupă de acestă patologie de urgenţă fie conservator fie operator(laparoscopic sau chirurgie deschisă). Una peste alta, statistic, circa 95% din perforaţiile ulceroase ajung să fie operate.

3. Penetraţia.Este o depăşire a peretelui digestiv cu progresia fenomenului necrotic-inflamator în

organe vecine: pancreas, căi biliare, mezocolon, colon etc. Durerea devine relativ continuă şi intensă. În funcţie de organul în care se produce penetraţia pot apare simptome cu caractere particulare. Actualmente, în era IPP, fenomenul penetraţiei ulceroase benigne este foarte rar întȃlnit.

11

11

4. Stenoza.Pȃnă prin anii ’60 circa 60% din stenozele pilorice erau ulceroase şi 40% canceroase.

În 1975, 45% din stenoze erau ulcere benigne şi 55% malignităţi.Stenoza se poate produce la nivelul pilorului, dar mai ales este la vȃrful bulbului sau

postbulbară; mai rar mediogastrică sau cardială. În toate stenozele ulceroase există o etapă funcţională cu o importantă componentă de reversibilitate dată de inflamaţia şi edemul ulceros. A doua fază, este organică, cicatricială şi este datorată remanierii fibroase produsă de procesul inflamator ulceros. Simptomul cardinal este vărsătura alimentară care conţine alimente ingerate cu mult timp în urmă, uneori 1 -2 zile. Trebuie ştiut şi faptul că poţi avea o stenoză cvasicompletă cu dilatare mare de stomac dar fără vărsături eventual doar cu discomfort postprandial. Practic apariţia vărsăturilor la subiecţii cunoscuţi de mulţi ani cu ulcer poate sugera diagnosticul şi în acest moment situaţia devine urgentă pentru că pacientul ajunge în imposibilitate şi de a se hidrata. Dacă fenomenele sunt vechi, tulburările de nutriţie cu scădere ponderală, deshidratarea şi oliguria se pot asocia tabloului clinic.

Clasic diagnosticul stenozei pilorice este radiologic şi evidenţiază mărirea volumului gastric urmare a stazei alimentare şi a hipersecreţiei în condiţiile unei insuficiente propulsii şi evacuări alimentare. Examenul radiologic la 24 de ore, indicând remanenţa gastrică a bariului este un argument peremptoriu al tulburării de evacuare existente.

Spre deosebire de radiologie, examenul endoscopic dă detalii anatomice şi etiologice mai exacte ale leziunii. Biopsierea este esenţială în stenoza pilorică. Posibilitatea de a trece endoscopul prin zona stenotică nu infirmă diagnosticul de stenoză pilorică. Diagnosticul endoscopic al stenozei pilorice este în imensa majoritate a cazurilor suficient, complementaritatea cu o investigaţie radiologică clasică fiind arareori necesară. Cȃnd cauzele sunt neclare examenul CT se impune ca a doua explorare după examenul endoscopic.

Diagnosticul diferenţial al stenozei pilorice este important: ulcerul gastro-duodenal, cancerul gastric, cancerul duodenal, limfomul gastric, cancerul cefalopancreatic, tumorile periampulare, carcinomatoza peritoneală, diafragmul duodenal, pancreasul anular, stenoza pilorică hipertrofică a adultului, boala Crohn, colecistita, pancreatita, tuberculoza, sifilis, amiloidoza, pancreasul ectopic, ingestiile caustice, sarcoidoza.

Clasic, tratamentul stenozei pilorice ulceroase benigne este chirugical. Actualmente se preferă o atitudine conservatoare cu tratament medical antisecretor în doze mari. Aproximativ o jumătate din cazurile de stenoză în contextul unui ulcer gastroduodenal răspund inițial favorabil la o terapie cu IPP chiar dacă ulterior pot necesita tratament chirugical sau endoscopic. Chiar și în cazurile de răspuns favorabil la tratamentul conservator pacientul va necesita o a doua endoscopie pentru prelevarea de biopsii pentru excluderea unei patologii maligne.

Alternativa modernă a tratamentului chirugical este terapia endoscopică - dilatare de stenoză cu bujii Savary(bujii lungi de pilor) sau optim cu baloane de dilataţie pilorică(baloane TTS introduse pe canalul endoscopului terapeutic) acestea din urmă fiind foarte eficiente şi preferabile evident ca primă intenţie.

Atunci când boala are o alură recidivantă este foarte important pentru practician să insiste pe combaterea factorilor de risc ai ulcerului. Când zona piloro bulbară este grav deformată, în iminenţa stenozei, identificarea şi tratarea cu atenţie a infecţiei Hp dar şi ai celorlalţi factori etiopatogenici ai bolii ulceroase, se impune.

X. TRATAMENTUL ULCERULUI GASTRODUODENAL.a. Tratament igienico-dietetic. În medicina clasică dieta era considerată o parte

esenţială a tratamentului unui ulceros. Se credea că o anumită calitate a alimentelor, sau postul prelungit, sau stress-ul sunt factori implicaţi în ulcerogeneză şi ca urmare o dietă protectivă se impune ca şi un regim special de viaţă. Acum 70 de ani pacienţii se internau pentru a-şi trata boala ulceroasă şi li se administra un regim alimentar special, de protecţie.

12

12

Cȃnd lucrurile nu mergeau bine pacienţii veneau la spital să se opereze - acest lucru s-a întȃmplat pȃnă prin anii ’70-80. Încă sunt medici care cred în dietă şi mai mult, în regimurile dietetice din spitalele actuale există meniuri speciale în acest sens, cu toate că, medicina pe care o practicăm astăzi, cea bazată pe evidenţe ştiinţifice, nu le certifică.

Este rezonabil totuşi ca dieta să fie echilibrată şi să se renunţe la fumat şi la utilizarea necontrolată a AINS. Cafeaua, Coca – Cola, alcoolul utilizat moderat se pare că nu au relevanţă în dietetica bolii.

b. Tratamentul medicamentos. Probleme generale. Medicaţia antiulceroasă a fost revoluţionată după introducerea

antisecretoriilor anti H2 şi IPP. Dacă se face astăzi o trecere în revista a medicamentelor antiulceroase se observă că, în afara terapiei antibiotice anti H.pylori, a antisecretoarelor anti H2 şi a inhibitoarelor de pompă de protoni - restul joacă un rol aproape nesemnificativ.

Tratamentul medicamentos al ulcerului gastroduodenal trebuie să vizeze 2 obiective clare:

Vindecarea craterului ulceros Eradicarea H. Pylori la ulcerele H.p. pozitive cu scopul principal de a preveni

recidivaAntiacideleAntiacidele sunt dovedit ineficiente pentru vindecarea ulcerului sau a complicaţiilor

lui. Însăşi practicienii anilor ’70, ani de glorie ai antiacidelor, spuneau că un ulcer se vindecă la fel în 6-8 săptămȃni cu şi fără medicaţie. Sunt totuşi încă prescrise oriunde în lume. Raţiunea este dată în primul rȃnd de inerţia medicilor şi la lipsa lor de aderenţă la ghiduri; de asemenea de faptul că ele pot calma uneori simptome determinate de hiperaciditate. Antiacidele sunt baze slabe care tamponează acidul clorhidric gastric. Substanţele de bază sunt bicarbonatul de sodiu, hidroxidul de aluminiu şi cel de magneziu, carbonatul de calciu.

AntisecretoriileDin această clasă de medicamente fac parte:

1. Inhibitorii de receptor H2 2. Inhibitorii pompei de protoni3. Alte medicamente

1. Inhibitorii de receptori H2: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina. Au reprezentat o revoluţie în medicaţia antiulceroasă atunci când au fost introduşi în anii ’70. Actualmente prescripţiile sunt din ce în ce mai rare datorită inferiorităţii evidente manifestate în faţa clasei inhibitorilor de protoni. Toate medicamentele începând cu cimetidina au cotaţie în studiile de eficienţă, dar inferioară net clasei inhibitorilor pompei de protoni. Aceste medicamente acţionează doar pe receptorii H2 blocând secreţia acidă stimulată de histamină. Sunt reduse atât debitul acid bazal cât şi cel stimulat de mese; în plus secreţia acidă nocturnă este în mod specific redusă – fapt foarte util pentru utilizarea acestei clase de medicamente în tratarea bolii de reflux gastroesofagian.

Nici unul dintre medicamentele acestei clase nu are o eficacitate superioară faţă de celelalte. Pentru tratamentul ulcerului gastroduodenal cu blocante de receptori H2 se pot folosi următoarele doze:

Cimetidină: 400 mg de doua ori pe zi sau 800 mg la culcareRanitidină și Nizatidină: 150 mg de două ori pe zi sau 300 mg la culcareFamotidină: 20 mg de două ori pe zi sau 40 mg la culcare Doza de menținere pentru fiecare dintre cele 4 medicamente este 400mg/zi , 150mg/zi

respectiv 20 mg/zi administrată înainte de culcare. Fiind eliminate prin rinichi, dozele trebuie reduse cu 50% în caz de insuficienţă

renală. În general se preferă administrarea în doză unică seara înainte de culcare. Durata

13

13

tratamentului la aceste doze este de 8 săptămâni Cel mai mare procent de bolnavi răspund la tratament.

Reacţii adverse. Sunt foarte bine tolerate iar efectele adverse nu apar decât la 1-2%. Cele mai frecvente r.a sunt: tinitus, confuzialitate, somnolenţă, nelinişte, jargonofazie, cefalee, reacţii psihotice, rash, artralgii, constipaţie, vomă, diaree, ginecomastie, impotenţă sexuală(cimetidină). Cimetidina produce cele mai multe reacţii adverse ale clasei.

2. Inhibitorii pompei de protoni. Primul medicament descoperit al acestei clase este omeprazolul şi este cel mai utilizat. Celelalte sunt lansoprazolul, pantoprazolul, rabeprazolul, esomeprazolul (izomerul S al omeprazolului), dexlansoprazolul. Posologia în ulcerul necomplicat este Omeprazol 20 mg/zi, Esopmeprazol 20mg zi, Lansoprazol 30mg/zi şi Pantoprazol 20mg/zi dimineata cu 30 de minute înainte de masă. În cazul ulcerelor complicate și în sindromul Zollinger Ellison dozele sunt mai mari.

Omeprazolul.Omeprazolul este unul dintre cele mai vȃndute medicamente din lume şi ca urmare

foarte studiat. Introdus pe piaţă la sfȃrşitul anilor ’80 el a înlocuit aproape toate antiulceroasele cunoscute pȃnă atunci.

Mecanism de acţiune. Omeprazolul este un inhibitor specific al pompei de protoni al ATP-azei H+/ K+ . Ca urmare a mecanismului său de acţiune diminuă secreţia de acid gastric oricare ar fi natura stimulului gastrosecretor. Începutul inhibiţiei secreţiei este rapid dar efectul maxim al acţiunii omeprazolului apare după 4 zile de la începutul tratamentului. O singură doză are o durată de acțiune de peste 24h deoarece omeprazolul fixează ireversibil pompa de protoni. Se absoarbe la nivelul intestinului fiind condiţionat în capsule enterosolubile. Este biotransformat hepatic de sistemul enzimatic al citocromului P450 în metaboliţi inactivi şi eliminat pe cale urinară. Omeprazolul inhibă două din enzimele C450: Citocromul P450 2C19 (prescurtat CYP2C19) şi Citocromul P450 3A4 (prescurtat CYP3A4) fiind astfel implicat in modificarea metabolismului unor medicamente.

Izomerul S optic al omeprazolului, esomeprazolul, are o metabolizare hepatică întârziată, care îi conferă o durată prelungită de acţiune şi ca urmare actualmente este opţiunea numărul unu al practicienilor în domeniu.

În cazul tratamentului prelungit gastrinemia poate crește până la de 10 ori normalul cu revenirea la valori normale la aproximativ 2-4 săptămâni după oprirea tratamentului.

Precauţiuni de utilizare. Atunci când este utilizat în ulcerul gastric, trebuie verificată benignitatea leziunii pentru că există posibilitatea reepitelizării chiar şi a unor ulceraţii maligne, fapt ce duce la scăderea vigilentei oncologice. ”Vindecarea” leziunii nu exclude o patologie malignă.

La pacienţii care primesc omeprazol dozele de diazepam, fenitoină, warfarină, trebuie reduse deoarece metabolizarea lor hepatică este întârziată. Dozele de Plavix trebuie crescute şi acesta este un mare inconvenient al omeprazolului şi mai puţin al congenerelor. Este de evitat utilizarea omeprazolului în primul trimestru de sarcină fiind cotat în clasa C pentru studii farmacologice dar nu şi clinice care consemnează un risc mic în sarcină. Esomeprazolul şi lansoprazolul sunt medicamente într-o clasă cu risc mic , clasa B

Reacţii adverse. Sunt foarte rare. S-au semnalat tulburări de somn, cefalee, greaţă, vomă, diaree, constipaţie, rar reacţii alergice de tip rash cutanat.

Complicaţiile de cea mai mare importanţă actuală care trebuie luate în calcul la folosirea IPP pe termen lung, sunt:

- dezvoltarea pneumoniei comunitare- infecţia cu Clostridium difficile- sindromul de poluare bacteriană a intestinului- alergiile alimentare si esofagita eozinofilică- infecţia spontană a lichidului de ascită al ciroticului

14

14

- fracturile osoase(şold, antebraţ, gâtul mâinii, coloană) în cazul pacienților cu doze mari sau a pacienților cu durata mai mare de un an.

- nefrita tubulo-interstiţiala- Hipomagneziemie raportată foarte rar și mai ales în cazul pacienților cu tratament

îndelungat (>1an). Poate fi simptomatică cauzând tetanie, crize epileptice sau aritmii cardiace.

- diminuarea efectului Clopidogrelului la pacienţii cu boala coronariană- deficitul de vitamina B12(posibil)- deficitul de fier(posibil)

Probleme la utilizarea cronică a IPP. Utilizarea prelungită a IPP, creşte cronic nivelul gastrinei, şi ar putea induce

dezvoltarea tumorilor carcinoide la nivelul stomacului(aşa cum se întâmplă la pacienţii cu gastrita atrofică şi la cei cu Zollinger – Ellison MEN 1).

Accelerarea atrofiei gastrice la pacienţii infectaţi Hp. Rebound-ul secretor la oprirea medicamentului Malignizarea. Nici un studiu nu a evidenţiat posibilitatea ca administrarea cronică

de IPP să inducă malignitate gastrică.

3.Alte antisecretorii. Agenţii antimuscarinici – singurul care a fost utilizat eficient a fost pirenzepina, dar actualmente este absolut periferic. Inhibitorii de gastrină – proglumidul – este un medicament lansat cu mare speranţă dar care nu s-a impus.

Agenţii protectori de mucoasă - citoprotectoareleSucralfatul. Este singurul protector considerat eficace. Este un zaharid de aluminiu

siliconat care se solubilizează în mediul acid gastric unde îşi pierde cationii, se încărca negativ şi se polimerizează formând o substanţă vâscoasă foarte adezivă. Fiind electronegativ are un tropism deosebit faţă de moleculele proteice pozitive aflate la nivelul craterului ulceros faţă de care se leagă electromagnetic, protejând craterul de acţiunea clohidropeptică. De asemenea împiedică retrodifuziunea ionilor de hidrogen şi chelează sărurile biliare care refluează din duoden. Este folosit pe cale orală şi se elimină pe cale digestivă. Doar o mică proporţie de sub 2% se absoarbe în sȃnge şi se elimină renal. Folosirea cronică poate determina encefalopatie prin tezaurizarea aluminiului la nivelul creierului mai ales în situaţia când individul are un grad de insuficienţă renală. În principiu nu se asociază cu medicamentele antisecretorii deoarece neutralizarea mediului gastric îi împiedică activarea. Cu toate acestea mulţi medici prescriu, evident greşit, combinaţii între aceste medicamente, posologii care nu sunt validate de ghiduri.

Compuşii de bismut coloidal. Ca şi sucralfatul bismutul pare să aibă un tropism pentru craterul ulceros. De asemenea inhibă producţia de pepsină, stimulează mucusul şi producţia de prostaglandine protective. Compuşii de bismut au fost mult folosiţi cȃndva dar actualmente utilizarea lor ca unică medicaţie este desuetă. Sunt utilizaţi peste ocean în terapia combinată anti H.pylori. Subcitratul şi subsalicilatul de bismut sunt cele mai utilizate. Limitarea medicamentului este data de posibilitatea de a determina encefalopatie toxica.

Analogii de prostagladine.Prototip este misoprostolul (Cytotec). Este analog de prostaglandina E1. Are efecte

citoprotectoare prin creşterea producţiei de mucus, de bicarbonat şi vasodilataţie la nivelul peretelui gastric. Prezintă efecte antisecretorii moderate. Posologia este de 1tb/ 6 ore. Este eficient în prevenirea ulcerului indus de AINS dar costurile îl fac prohibitiv. Contraindicaţia majoră este sarcina deoarece declanşează farmacologic travaliul.

Tratamentul infecţiei Hp

15

15

Deşi iniţial schemele terapeutice indicau o eradicare în jur de 90-95% , metaanalizele efectuate recent sugerează o cifră de eradicare de cca. 70-85%. Eradicarea infecţiei Hp este dependentă de sensibilitatea la antibiotice, care este foarte variabilă pentru diverse regiuni geografice. Terapia standart a avut la baza sensibilitatea mare a H.p. la claritromicină, sensibilitate care a declinat semnificativ în ultimii 20 de ani. Acest lucru face ca recomandările şi în final ghidurile să afirme necesitatea ca studii locale de sensibilitate să aleagă schema antibiotică.

Prima linie de tratament este reprezentată de: 1. Terapia standard concomitentă (eradicare în aprox.70- 80% din cazuri) este numită

tripla terapie utilizată pe larg după consensul de la Maastricht din 1997. Este vorba de I.P.P.(omeprazol, lansoprazol, pantoprazol etc) în doză de 40 de mg de două ori pe zi + Amoxicilina 1000mg de două ori pe zi + Claritromicină 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile(opţional se poate prelungi terapia la 10-14 zile). Dacă se suspectează o rezistență populaţională de peste 15-20% a bacteriei la Claritromicină nu se va folosi această schemă terapeutică. În cazul pacienților alergici la penicilină se va înlocui Amoxicilina cu Metronidazol 500 mg de două ori pe zi.

2. Terapia standard secvențială (rata de eradicare 75-79%): Primele 5 zile: IPP doza standard de doua ori pe zi + Amoxicilină 1000mg de două ori pe zi iar în următoarele 5 zile: IPP doza standard x 2/zi + Claritromicină 500mg x 2/zi + Metronidazol/Tinidazol 500 mg x 2/zi. .

3. Non-Bismut cvadruplă terapie: IPP doza standard x 2/zi + Amoxicilină 1000 mg x 2/zi + Claritromicină 500mg x 2/zi + Metronidazol/Tinidazol 500 mg x 2/zi timp de 10-14 zile.

4. Cvadrupla terapie: IPP doza standard x 2/zi + Subcitrat de Bismut 420 mg x 4/zi + Metronidazol/Tinidazol 500 mg x 3/zi + Tetraciclină 500 mg x 4/zi timp de 10-14 zile. Schemă terapeutică utilizată rar în practica clinică dar care are o rată de eradicare f. buna (92%) și care este mai ieftină.

Atunci cȃnd este cazul, testul pentru confirmarea eradicării va fi efectuat la 4 săptămâni de la sfarșitul tratamentului antibiotic, la 14 zile distanță față de ultima administrare de IPP și la 7 zile distanță de ultima administrare de blocant de receptor H2.

A doua linie de tratament va fi folosită doar în cazul eșecului eradicării după utilizarea unei scheme din cadrul tratamentului de primă linie. De obicei eşecul eradicării se datorează rezistenţei primare la claritromicină şi medicamentul de elecţie actual de substituire a claritromicinei este levofloxacina. Schema deci este următoarea: IPP doza standard x 2/zi + Amoxicilină 1000mg x 2/zi + Levofloxacină 500 mg x 1-2/zi

A treia linie de tratament se va utiliza doar după cel puțin 2 eșecuri anterioare de eradicare a H. Pylori. 1. Terapia ghidată de antibiogramă – este terapia de preferat în cazurile dificile se vor

administra 2 antibiotice conform antibiogramei alături de IPP doza standard x 2/zi + Bismut 2tb x 4/zi timp de 10-14 zile

2. Terapia cu doză crescută de IPP: Omeprazol 40mg x 4/zi sau Lansoprazol 30mg x 4/zi + Amoxicilină 500 mg x 2/zi timp de 14 zile. Are nevoie de studii internaționale pentru a confirma succesul înregistrat de studiile efectuate în Japonia.

3. Cvadrupla terapie bazată pe Furazolidon: IPP doza standard x 2/zi + Bismut doza standard x 4/zi + Tetraciclină 500mg x 4/zi + Furazolidon 100mg x 3/zi timp de 1 0-14 zile

4. Triplă terapie bazată pe Rifabutină: IPP doza standard x 2/zi + Amoxicilină 1000mg x 2/zi + Rifabutină 150mg x 2/zi timp de 10-12 zile. Este terapie de ultimă intenție în cazul în care nu se poate efectua antibiogramă.

16

16

c. Tratament Chirurgical

Cu toate că a fost una din cele mai comune indicații pentru chirurgia gastrică, actualmente ulcerul gastroduodenal necesită foarte rar o intervenție chirurgicală. Agenții antisecretorii potenți și recunoasterea faptului că tratarea infecției cu H. Pylori poate elimina recurența ulcerului au contribuit in mod esențial în diminuarea indicațiilor chirurgicale.

Indicațiile actuale pentru chirurgia ulcerului includ: Eșecul tratamentului nechirurgical (conservator) în cazul unei complicații a

ulcerului Suspiciunea malignității, în special în cazul ulcerului gastric. Chiar daca rezultatul

biopsiilor este benign, un ulcer gastric ce nu s-a vindecat după 12 săptămâni de terapie medicală reprezintă de obicei o indicație pentru tratamentul chirurgical.

Terapia chirurgicală trebuie să: Permită vindecarea ulcerului Prevină sau să trateze complicațiile ulcerului Evite pe cât posibil complicațiile cronice ale proceduriiÎn funcție de localizarea ulcerului (gastric sau duodenal) managmentul chirurgical este

diferit. În cazul ulcerului duodenal vagotomia trunchiului cu antrectomie reprezintă standadului în momentul actual. Gastrectomia subtotală este cea mai des folosită intervenție pentru ulcerul gastric și patologia malignă distală.

Bibliografie1) William Chey, James Scheiman. Peptic Ulcer disease; Lange Medical Book-

Diagnosis & Treatment în Gastroenterology second edition 2003 cap 20 ;3232.Akiko Shiotani and David Y.Graham; Pathogenesis and Therapy of Gastric and

Duodenal Ulcer Disease. The Medical Clinics of North America - Recent advances în Gastroenterology Vol 86 Number 6 Nov 2002

3) Stuart Jon Spechler . Peptic ulcer disease and its complications. Sleisenger & Fordtran 7th Edition Ch 40 p747-777

4.Leontiadis GI, Sharma VK Hoeden CW: Non-gastrointestinal tract association of Helicobacter Pylori infection. Arch Intern 159: 925-940, 1999

5. Theodore. N Pappas& Julie A.Lapp . Complications of Peptic Ulcer disease : Perforation and obstruction. Gastrointestinal emergencies 2nd edition 1997; cap 6, 87-99(editor Mark B Taylor- Wiliams & Wilkins)

6) Koness RJ, Cutitar M. Perforated peptic ulcer: determinants of morbidity and mortality. Ann Surg 1990: 56: 280-284

7) Suter M. Surgical treatment of perforated peptic ulcer: is there a need for a change? Acta Chir Belg 1993: 93: 83-87.

8) Crofts TJ, Park KGM, Steele RJC, Chung SSC. A randomized trial of nonoperative treatment for perforated peptic ulcer. NEJM 1989: 320: 970-974.

9) Rigg KM, Stuart RC, Roseberg IL. Conservative management of perforated peptic ulcer. Lancet 1990: 335; 339)

10) Nimish Vakil, Francis Megraud. Eradication therapy for Helicobacter Pylori. Gastroenterology 2007; 133. 985-1001

17

17