CELULA CANCEROASA SI CARCINOGENEZA

Celula neoplazica

Factori care determina cresterea tumorilor umane

Evolutia locala

Metastazarea

Carcinogeneza

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)Originea si selectia clonala

4 Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3 etape:

Diferentierea la forme mature

Autoreplicarea

Moartea

4 Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de cele normale = celule transformate, sau celule maligne.

4 Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura celula, care prin replicare da nastere unui clon celular, clon malign = teorie monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre cancere.

4 In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate simultan, care produc mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca acestea ar fi cancerele de natura virala.

EVOLUTIA CANCERULUI DINTR-O SINGURA CELULA

4 Odata cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii aditionale in celulele fiice, cu aparitia unor subgrupuri de celule maligne dominante, care supravietuiesc si sunt foarte agresive, cu cel mai mare potential de metastazare si cu rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate mai redusa, iar alte subgrupuri vor muri

4 Celulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot schimba gradul de diferentiere

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA

4 Celula canceroasa – caracteristici generale

Hipercromatism

Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare

Mai multe mitoze, indici mitotici anormali

Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica

Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii

4 Celula normala se inmulteste ca urmare a unor factori ai proliferarii, unii stimulatori (ex factor de crestere transformat tip alfa TGF-alfa), altii inhibitori (TGF-beta), aflati in echilibru:

De tip endocrin (emitere la distanta)

De tip paracrin (emitere in jurul celulelor secretante)

De tip autocrin (emitere in propria celula)

4 Celula canceroasa – caracteristici generale

Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite selectia clonelor celor mai agresive)

Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASE

4 Transformarea

4 Alterarea inhibitiei de contact

4 Modificari ale membranelor celulare

4 Modificari antigenice

4 Modificari genice

4 Modificari cromozomiale

4 Modificari biochimice

1. TRANSFORMAREA

Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor descendente (progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic.

2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

Alterarea inhibitiei de contact a miscarii – celulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun.

Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii – la celulele normale diviziunea se opreste cand se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata; Celulele normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid.

3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE

Cancerul considerat boala a membranelor celulare

modificari functionale

alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar

alterarile jonctiunilor intercelulare

alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare

alterari ale enzimelor de suprafata

alterari in compozitia membranelor

4. MODIFICARI ANTIGENICE

Un cancer poate declansa un raspuns imun.

Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare = aloantigene, ex. antigenele din sistemul major de histocompatibilitate si antigenele pentru leucocite din sistemul HLA

Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule = antigene heterologe

Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale

Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie redusa

– Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali care concura la depistare, diagnostic, monitorizare postterapeutica.

(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)

Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)

Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

5.MODIFICARI GENICE

4 Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)

4 Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.

4 Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:

– gene de reparare a ADN-ului

– gene propriuzise ale cancerului – oncogene

– gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni

6. MODIFICARI CROMOZOMIALE

4 Celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi, adica un numar diploid de cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza celulele normale.

4 Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de cancer. Celula canceroasa poate prezenta

– Anomalii cromozomiale de numar si/sau

– Anomalii cromozomiale de structura

Modificari cromozomiale de numar

Celula canceroasa poate fi diploida (numar normal de cromozomi) sau aneuploida (numar diferit de cromozomi care nu este multiplu de N); aneuploidia apare frecvent in celulele maligne dar nu este obligatorie, putand fi intalnita si in alte boli sau sindroame (sindrom Dawn, sindrom Turner).

Modificari cromozomiale de structura

Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai frecvente alterari structurale sunt:

4 Deletia

4 Aparitia cromozomilor inelari

4 Inversiile

4 Amplificarea genica

4 Translocatiile – implica participarea a doi cromozomi neomologi, pot fi

– translocatii reciproce

– translocatii nereciproce

7. MODIFICARI BIOCHIMICE

4 Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor.

4 Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea glicolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).

4 Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN. De asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul extracelular.

4 In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte tesuturi contin substante chimice specifice numite chalone care opresc cresterea acestor organe. Celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a produce chalone, fie nu mai raspund la semnalele induse de acestea.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI –

Nucleul

Modificari de forma sunt totdeauna prezente, produse mai ales prin alterarea configuratieie membranei nucleare; cea mai importanta este protruzia nucleara; mai apare lobulare si zimtuire.

Modificarile dimensiunii – in celulele canceroase de obicei volumul este crescut; cariomegalia este cel mai important criteriu de malignitate; poate apare si in regenerarile hepatice, dupa iradiere, dupa chimioterapie, dupa cauterizare.

Anomalii de distributie a cromatinei si hipercromazia nucleara – de regula creste heterocromatina, dispusa in apropierea membranei nucleare sub forma de granule, interpretate ca cromocentri

anormali. Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN din nucleu si starea fizica a acestuia.

Modificarile de numar – multinucleerea este prezenta in unele cancere; anomaliile de numar sunt mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un prognostic defavorabil.

NUCLEOLUL

In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.

Modificari de forma – cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se sub aspectul neregularitatii; corelata cu rata de crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au crestere mai redusa, cele cu nucleoli densi au crestere mai rapida.

Modificari de dimensiuni – dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic defavorabil; apare si in anumite procese inflamatorii.

Modificari de structura – vacuolizarea centrala a nucleolului

Modificari de numar – numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul defavorabil.

MEMBRANA CELULARA

Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate celulara.

CITOPLASMA

Modificari de dimensiuni – dimensiunea citoplasmei determina de fapt dimensiunea celulei; celulele canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza (polimorfism marcat).

Modificari de forma – forma citoplasmei poate fi foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca urmare a unor deviatii ale procesului de maturare celulara si a aglomerarii celulelor; cresterea celulelor este determinata de forma lor si de aportul sanguin; celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de neocapilare.

Modificari functionale – cu consecinta asupra formei

eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic

fagocitoza – inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular)

Modificari biochimice – sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA

In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele canceroase acest raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE – CONCLUZII

Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari ale hartii cromozomiale)

Activarea unor oncogene si represarea unor antioncogene

Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica

Proliferare necontrolata

Capacitate metastatica cu achizitionarea unor fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achizitionarea de rezistente noi)

CARCINOGENEZA

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

In general comuna maiultor cancere

Determinata de:

– Factori carcinogenici

– Posibilitati de aparare ale gazdei

– Entitati morbide coexistente

– Celulele si tesutul de origine

– Factori imunologici

– Factori genetici

CRESTEREA CELULARA NORMALA

Cresterea celulelor poate fi:

– Numerica (cand este in exces = hiperplazie)

– In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)

– Combinarea celor doua

De obicei cresterea numerica este mai importanta decat cresterea in dimensiuni

Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 105 celule. Numarul total de celule la maturitate este aproximativ constant.

Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent

Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un proces de inlocuire mai redus

Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza

CICLUL CELULARfazele ciclului

4 G1 – de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza S

4 S – de sinteza a ADN; dureaza 8-30 oreatat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplazice

4 G2 – sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza aproximativ o ora

4 M – faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

4 Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se degradeaza elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular

Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:

4 Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)

4 Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor

4 Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celular

4 Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in celulele normale, variabil si relativ autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze)

4 Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung (17 zile – sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame colorectale)

4 Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi celulare – unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Initierea – determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele stem

Promotia – determina transformarea celului normale in celula maligna

Proliferarea (progresia) – da nastere unui anumit tip de cancer

Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Faza preclinica – perioada de latenta sau de inductie tumorala – au loc fenomene moleculare si celulare intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.

Faza clinica – 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice.

Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari

La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic.

Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE

Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice:

– Initierea

– Cresterea

– Promotia (promovarea)

– Conversia (preschimbarea)

– Propagarea

– Progresia

• Invazie

• Metastazare

INITIEREA

Eveniment pur genetic

Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic, viral

De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile

Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor alterate)

Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice)

Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori

CRESTEREA

Mai putin studiata, informatii limitate

Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali

PROMOTIA

Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate

Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata

Este un fenomen epigenetic

Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestora

Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila

Are evolutie lunga, poate evolua in trepte

Depinde de doza prag a agentului promotor

Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna

INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE

4 Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv, hematopoetic)

4 Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente mutationale independente

4 Initierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare. Initierea trebuie sa preceada promotia

CONVERSIA

Informatii limitate

Se presupune ca exista 10 – 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila; prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest.

Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa

Este putin dependenta de factori externi

PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREAETAPA DE CARCINOM IN SITU

Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine

Factorii externi au o influenta mica

Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali – san, prostata)

Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani

Numarul celulelor creste de la 103 la 105

Fara semne sau simptome de boala

Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala

Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)

La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic

PROGRESIA

Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la:

– Dezvoltarea masei celulare neoplazice

– Cresterea autonomiei celulare

– Cresterea capacitatii invazive si de metastazare

Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica

Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer – cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule)

Cuprinde:

– Invazia locala

– metastazarea

INVAZIA LOCALA

Depăşirea de către celulele maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor subjacente (în carcinoame) sau distrugerea stromei interstiţiale (la sarcoame)

Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea şi distrucţia ţesutului normal, fenomene datorate extensiei locale din aproape în aproape (contiguitate) prin permeaţie şi embolizare. Tumora poate înlocui organul în totalitate şi se poate extinde în ţesuturile vecine prin acelaşi mecanism.

Dezvoltarea locală depinde de:

– Timpul de dublare caracteristic tumorii

– Agresivitatea celulară

– Capacitatea de apărare a gazdei

– Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule în repaus G0, celule în diviziune G1, S, G2, M şi celule care mor – datorită inegalităţii de vascularizaţie).

Etapele invaziei locale

Scăderea adezivităţii celulelor maligne

Ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazalăşi degradarea acesteia

Locomoţia celulelor maligne

Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă.

Dezvoltarea locală a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimulează neoangiogeneza tumorală.

Complicaţii ale evoluţiei locale

Complicaţii directe

– Hemoragia

– Obstrucţia

– Fistulizare

– Compresiune de vecinătate

Complicaţii indirecte

– Infecţii

– Modificări de coagulabilitate

– Paraneoplazii

METASTAZAREA

Procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau ţesut cu care nu este în raport anatomic.

Reprezintă migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distanţă unde se fizează şi se dezvoltă pe cont propriu.

Etape ale metastazării

Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară

Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice

Vehicularea în torentul circulator

Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor

Extravazarea din microcirculaţie

Nidarea celulelor maligne în ţesutul sau organul respectiv

Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţie

Căi de metastazare

Calea vasculară

Calea limfatică

Calea peritoneală

Calea tubară

Calea bronhogenă

Calea lichidului cefalo-rahidian

Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a rădăcinilor nervoase

Momentul apariţiei metastazelor

Poate fi:

– In timpul prezentei tumorii

– Dupa indepartarea ei

De obicei metastazarea apare după o perioadă de evoluţie locală, după ce tumora a ajuns la un anumit volum

Sunt situaţii când apar precoce, încât constituie primul semn al uni cancer

Uneori tumora primară nu se poate determina nici la necropsie.

După tratamentul local şi regional al tumorii primare se admite că există o perioadă critică de aproximativ 5 ani când riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.

Boala minimă reziduală

Sunt situaţii când îndepărtarea tumorii primitive are intenţie de radicalitate, dar pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice

Prezenţa lor poate fi suspicionată pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici necesitatea tratamentului adjuvant.