32-Cefalosporine

7/23/2019 32-Cefalosporine

1/8

CEFEME STRUCTURA GENERAL

X Y CefemeS H CefalosporineS OCH3 CefamicineO H Oxacefalosporine

CH2 H Carbacefeme

2-Cefeme 3-Cefeme(inactive) (active)

Nomenclatura cefalosporinelor

Cefalosporina C

Acid Cefalosporanic Acid 7-amino-Cefalosporanic6R, 7R

Mecanismul de actiune al cefalosporinelor :

1

S

NO

S

NO

1 2

3

R

R CONH

S

N

COOH

1

O

H

2

H

12

3

45

67

8

R

R CONH

S

N

COOH

1

O

H

2

H

12

34

5

67

8

CH2OCOCH

3

HOOC - CH - (CH2)3

- CONH S

N

COOH

O

H H

12

3

4567

8

NH2

I II

CH2OCOCH

3

S

N

COOH

O

H H

12

3

45

67

8I II

CH2OCOCH

S

N

COOH

O

H H

12

3

45

67

8I II

H2N

R

R CONH

X

N

COOH

1

O

R

3

2


2/8

Cefalosporinul se fixeaza pe P.B.P (penicilin binding protein) aflate pemembrana bacteriana ce servesc ca substrat pentru transpeptidaze, enzime necesare

pentru sintezapeptidoglicanului, component de baza din structura peretelui celular(aflat n afara membranei celulare) inhibnd astfel formarea peretelui la bacteriiletinere (n faza de multiplicare). n plus se fixeaza pe autolizine determinnd

distrugerea bacteriei.Clasificarea cefalosporinelor de semisintez

Se clasific n 4 generaii dup urmtoarele criterii:- spectrul antibacterian;- stabilitatea fa de beta-lactamaze;- activitatea antibacterian intrinsec exprimat prin CMI (concentraia miniminhibitorie);

Generaia I

N

S

R'

COOH

O

R-CO-NH

DCI R R Denumiricomerciale

Uz

Cefalotina(FR X)

SCH

2

-CH2OCOCH3 Cefalotina parenteral

Cefazolina

N N

NN

CH2-

N N

S CH3

-CH2-S Cefazolin parenteral

Cefalexina C6H5-CH-

NH2

- CH3 CefalexinKeflex

Ospexin

oral

Cefadroxil HO-C6H4-CH-

NH2

- CH3 CefadroxilCexyl

Duracef

oral

Cefaclor C6H5-CH-

NH2

- Cl Cefaclor

CeclorCeclodyne

oral

Alte cefalosporine de generaia I: cefacetril, cefapirina, cefaloridina (uzparenteral), cefradina, cefatriazina (uz oral).

Particularitatile cefalosporinelor de generatia I:- rezisten crescut fa de betalactamaze secretate de stafilococi meticilino-rezisteni; cefalotina este cea mai activ pe stafilococi din acest grup;

2


3/8

- activitate mai slab dect penicilina G pe streptococi i pneumococi;- activitate pe unii bacili Gram non-productori de cefalosporinaze;- inactive pe Pseudomonas, slab active pe Haemophilus;Indicaii majore: infecii urinare i respiratorii cu germeni sensibili.

Generaia II


Uz

Cefamandol C6H5-CH-

OHN

NN

N-CH

2-S

CH3

Mandol parenteral

Cefuroxim O

N-OCH3

-CH2OCONH2 ZinnatAxetineZinacef

oralparenteral

Cefoxitina(Cefamicina)

SCH

2-

- OCH3

-CH2OCONH2 Mefoxin oral

Particularitatile cefalosporinelor de generatia II:- activitate superioar cefalosporinelor din generaia I-a pe enterobacterii;- rezisten crescut fa de cefalosporinaze;- au spectru mai extins pe bacterii Gram comparativ cu cefalosporinelor din

generaia I-a;- cefoxitina este rezistent la betalactamaze;Indicaii majore: otite medii, sinuzite, uretrite gonococice, infecii pulmonare.

Generaia III


Uz

Cefotaxima(FR X)

N

S

N-OCH3

NH2

-CH2OCOCH3 Cefotax parenteral

3


4/8

Ceftriaxona

N

S

N-OCH3

NH2

N

N

NOH

O-CH

2S

CH3

Rocephin parenteral

CefoperazonaOH C

H

NH

C=ONN

O O

C2H

5

N

NN

N

-CH2-S

CH3

CefobidMedocef

parenteral

Alte cefalosporine de generaia III: latamoxef (cefamicin), cefotiam,ceftazidima, cefotetan (uz parenteral).

Particularitatile cefalosporinelor de generatia III:- spectru de activitate este superior cefalosporinelor din generaiile 1 i 2, au

proprieti farmacocinetice superioare (difuziune tisular, timp de njumtire), seutilizeaz numai curativ, n infecii grave (antibiotice de rezerv)- au activitate foarte bun pe enterobacterii, inclusiv pe cele secretoare de

betalactamaze (indicate n infecii intraspitaliceti multirezistente)- rezisten crescut la inactivarea prin cefalosporinaze;- ceftriaxona este medicament de elecie n meningita meningococic, infeciigonococice, slamoneloze, pneumonii nozocomiale;- ceftazidima are o excelent activitate contra Pseudomonas i rezistent la

betalactamze;

- cefoperazona are cea mai bun concentrare biliar (peste 70%) dintre toatecefalosporinele, poate fi administrat i n insuficien renal.

Generaia IV


Uz

Cefpirona N

SNH

2 NOCH3NCH

2

+

Cefrom parenteral

Cefepima N

SNH

2 NOCH3N

CH2

CH3

+ Axepin parenteral

Particularitatile cefalosporinelor de generatia IV:- au o structur zwitterionica care le permite penetrarea mai uoar prin porinele din

peretele bacterian

4


5/8

- au spectru antibacterian ultra-larg care le confer activitate asupra majoritiibacteriilor Gram +.

Unele cefalosporine din generaiile 2 i 3 au fost transformate n esteri dublii lanivelul grupei carboxil, n scopul obinerii de cefalosporine de uz oral.

S

O

R-CO-NH

COOR"

R'

DCI R R R Denumiricomercial

eCefuroxim

axetilO

N-OCH3

-CH2OCONH2 CH-OCOOCH3

CH3

Zinnat

Cefpodoxim proxetil

N

SNH

2 NOCH3

-CH2-O-CO-CH

3CH-OCOOCH(CH

3)2

CH3

Cefodox

OBTINEREA CEFALOSPORINELOR1. Biosinteza Cefalosporinei C:

5


6/8

HOOC-CH-CH2-CH

2-CH

2-COOH

NH2

NH2

CH

COOH

SH

CH

COOHNH2

CH3

CH3

HOOC-CH-CH2-CH

2-CH

2-CO-NH

NH2

SH

ONH

CH3

CH3

COOH

HOOC-CH-CH2-CH

2-CH

2-CO-NH

NH2

SH

ONH

CH3

CH2OCOCH

3

COOH

ON

S

COOH

CH2OCOCH

3

HOOC-CH-(CH2)3-CO-NH

NH2

acid alfa-aminoadipic

+

L-cisteina

+

L-valina

tripeptida

oxigenaza

ciclizare oxidanta

Cefalosporina C

2. Semisinteza cefalosporinelor:

1. Obinerea acidului 7-aminocefalosporanicProcedeul Morin:

6


7/8

ON

S

COOH

CH2OCOCH

3


NH2

NOCl

ON

S

COOH

CH2OCOCH

3


OH

ON

S

COOH

CH2OCOCH

3

N

OHOOC

ON

S

COOH

CH2OCOCH

3

NH2

HOOC-CH-(CH2)3-COOH

OH

ciclizare H2O

acid 7-aminocefalosporanic

+

acid 2-hidroxi-adipic

Procedeul Peter:

ON

S

COOH

CH2OCOCH

3


NH2

ON

S

COOH

CH2OCOCH

HOOC-CH-(CH2)3-C=N

OH

ON

S

COOH

CH2OCOCH

3

NH2

OH

POCl3

ON

S

COOH

CH2OCOCH

3

HOOC-CH-(CH2)3-C=N

OH Cl

C2H

5OH

N

S

COOH

CH2OCOCH

3

HOOC-CH-(CH2)3-C=N

O

OH OC2H

5


Pyr

hidroliza

2. Acilarea chimic a acidului 7-aminocefalosporanic

Acilarea i modularea la C3

ON

S

COOH

CH2OCOCH

3

NH2

ON

S

COOH

R'

R-CO-NH


1. acilare2. modulare la C3

Identificare: Spectroscopie UV, IR;

7


8/8

Metoda HPLC si spectroscopia RMN1; Formarea hidroxamatilor (vezi penicilinele); Oxidarea cu amestec de solutii 80% de H2SO4 si solutie 1% de HNO3

(cefalexinacoloratie galbena); Reactia cu ninhidrina (vezi penicilinele);

Impuritati:HPLC, Cromatografia de gaze.

Dozare:

Metoda iodometrica (vezi penicilinele); Metoda spectrofotometrica; Metoda HPLC; Neutralizarea in mediu anhidru cu solvent protogeni:

cefalexina Metoda fotocolorimetrica.

8

NH

O

S

O

NH2

COOH

CH3

HClO4

NH

O

S

O

NH3

COOH

CH3

ClO4

N+ N

+

. -

32-Cefalosporine

Documents

Transcript of 32-Cefalosporine