AMINOGLICOZIDE

Aminoglicozidele reprezint, dup betalactamine, familia de antibiotice cu cea mai larg utilizare terapeutic constituie o clas aparte de antibiotice cu aciune important asupra bacteriilor Gram-negative.

Sunt antibiotice cu structur heterozidic constituite dintr-un aglicon (genin) de care se leag glicozidic un numr variabil de oze.= sunt denumite i aminozide sau aminociclitoli.

Utilizarea lor trebuie fcut cu precauie datorit potenialului nefrotoxic i ototoxic pe care l posed.

Sunt antibiotice cu aciune de cele mai multe ori bactericid n concentraii sczute, toate aminoglicozidele pot fi doar bacteriostatice Aminoglicozide

Primele aminoglicozide descoperite au fost molecule naturale, produse de specii de: Streptomyces (streptomicina, neomicinakanamicina, tobramicina) sau Micromonospora (gentamicina, sisomicina).

Pornind de la aminoglicozidele naturale, prin procedee de semisintez au fost ulterior concepute molecule: mai puin sensibile la inactivarea enzimatic indus de bacteriile rezistente i cu o toxicitate mai redus

Ex. amikacina, netilmicina etc. Aminoglicozide

Proprieti generale

Sunt substane hidrosolubile i mai puin liposolubile, termostabile i active la diferite valori ale pH-ului.

Aminoglicozidele sunt destul de stabile pentru administrare oral sau parenteral se utilizeaz sarea sulfat.

Aminoglicozidele sunt mai eficiente asupra microorganismelor care se multiplic rapid, acionnd i n final distrugnd bacteria prin mai multe mecanisme.

Nu au nevoie dect de un contact scurt cu bacteria pentru a o distruge. Aminoglicozide

Mecanism de aciune

Mecanismul principal de aciune este prin interferarea sintezei proteice bacteriene.

Pentru a ajunge la ribozomi ele trebuie s treac prin peretele bacterian, iar apoi prin membrana celular.

Datorit polaritaii acestor compui este necesar implicarea unui mecanism specializat de transport.

n prima faz este important legarea aminoglicozidei de componentele anionice din membrana celular aceast faz este dependent de concentraie. Aminoglicozide

Mecanism de aciune

Urmtorii pai sunt energetico-dependeni i implic transportul moleculei polare a aminoglicozidului prin membrana citoplasmatic, urmat de interaciunea cu ribozomii.

Energia necesar pentru acest transfer este, probabil, potenialul membranei.

Acest proces este mai eficient cnd energia necesar este generat prin procese aerobice.

Transportul prin membrana celular este facilitat de un pH alcalin.Aminoglicozide

Mecanism de aciune

Locul intracelular de aciune al aminoglicozidelor este ribozomul, la nivelul subunitilor 30S, dar i 50S (se leag mai ales la prima).

Dup fixarea ireversibil de ribozomi, aminoglicozidele perturb iniierea sintezei proteice bacteriene (etapa elongrii)

inducnd o transcripie eronat a ARN-ului mesager.

Aminoglicozide

Cunoscnd aceste aspecte ale modului de aciune se pot trage concluzii importante pentru activitatea clinic:

n primul rnd, se va ine seama de faptul c foarte important este concentraia extracelular a antibioticului. eficacitatea acestuia crete dac vrful plasmatic sau concentraia lui n esuturi este de 4-8 ori mai ridicat dect CMI (concentraia minim inhibitorie).

datorit necesitii oxigenului n procesul de transport prin membrana celular, bacteriile anaerobe sunt rezistente, tot aa cum antibioticul este inactiv n esuturile mai puin oxigenate. Aminoglicozide

Aciunea lor este bactericid, dei nu este nc pe deplin elucidat mecanismul prin care se ajunge la distrugerea bacteriei.

Aciunea aminoglicozidelor este potenat de antibioticele betalactamice (peniciline, cefalosporine). modificrile produse de antibioticele betalactamice n peretele celular permit o ptrundere mai uoar a aminoglicozidelor n bacterie.Aminoglicozide

Clasificare

Aminoglicozidele pot fi clasificate din punct de vedere al structurii chimice, mai exact dup natura agliconului, n: Aminoglicozide cu aglicon streptidinic

Aminoglicozide cu aglicon 2-dezoxistreptaminic

Aminoglicozide

Aminoglicozide cu aglicon streptidinic

Streptomicina este un antibiotic natural izolat din culturi de Streptomyces griseus, n prezent obinndu-se prin biosintez. datorit caracterului bazic, streptomicina poate forma sruri n terapie se utilizeaz sulfatul de streptomicin.

Dihidrostreptomicina este analogul streptomicinei. iniial s-a crezut c dihidrostreptomicina este mai puin toxic, ns ulterior s-a constatat c efectul ototoxic se instaleaz lent, dar ireversibil motiv pentru care, n prezent, utilizarea sa este recomandat numai pentru aplicaii locale.Aminoglicozide

Aminoglicozide cu aglicon 2-dezoxistreptaminic

ntre aminoglicozidele cu aglicon 2-dezoxistreptaminic apar diferene structurale n ceea ce privete natura ozelor i poziiile de legare ale acestora de aglicon.

neomicine, paromomicine

kanamicine, gentamicine i analogiAminoglicozide

Neomicine, paromomicine

Neomicinele reprezint un ansamblu de aminoglicozide (neomicinele A, B, C) izolate n 1949 din culturi de Streptomyces fradiae, de ctre Waksman i Le Chevalier. toate neomicinele au n structur o component comun numit neozamin.

Paromomicinele sunt produi de fermentare ai Streptomyces rimosus, care produce dou paromomicine: I i II. structura acestora este foarte asemntoare cu cea a neomicinelor. spectrul de activitate antibacterian este superior neomicinei, dar, la fel ca neomicina, nu se administreaz parenteral. Aminoglicozide

Kanamicine, gentamicine i analogi

Kanamicinele au fost izolate din culturi de Streptomyces kanamicetycus, fiind descoperite n Japonia; dintre cele trei kanamicine (A, B, C), se folosete kanamicina A, sub form de sulfat din anul 1957, cnd a intrat n terapeutic.

Gentamicinele au fost izolate din culturi de Micromonospora purpureea, de ctre Weinstein, n 1963. gentamicina utilizat n terapie reprezint un amestec al mai multor gentamicine (C1, C2, C1A).Aminoglicozide

Analogii structurali ai kanamicinei: tobramicina

au fost obinui pentru a mpiedica aciunea unor enzime inactivatoare, produse de bacterii. aceasta s-a realizat prin aducerea unor modificri structurale la nivelul moleculei de kanamicin, rezultnd analogi mai activi.

Analogii structurali ai gentamicinei: sisomicina, netilmicina

sunt mai stabili la aciunea dezactivatoare a enzimelor bacteriene, fiind indicai n infecii cu germeni rezisteni la gentamicin. Aminoglicozide

Intereseaz, mai mult, clasificarea din punctul de vedere al spectrului antibacterian:Aminoglicozide cu spectru ngust n aceast grup sunt incluse streptomicina i dihidrostreptomicina, care sunt active mai ales asupra bacteriilor gram-negative aerobe. Aminoglicozidele cu spectru larg Neomicina, framicetina (neomicina B), paromomicina i kanamicina, au spectru de activitate mai larg dect streptomicina, care mai cuprinde, deseori, i numeroase bacterii gram-pozitive, la fel ca i multe bacterii gram-negative. Gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina i netilmicina sunt aminoglicozidele cu spectrul extins care include Pseudomonas aeruginosa. Aminoglicozide

Se mai poate face o clasificare din punct de vedere al modului de obinere a aminoglicozidelor:

Aminoglicozide din generaia I

Aminoglicozide din generaia II

Aminoglicozide din generaia III

Aminoglicozidele diverse

Aminoglicozide

Aminoglicozide din generaia I

n generaia I intr aminoglicozidele clasice, biosintetice, naturale: streptomicina, kanamicina, neomicina, spectinomicina.

Dup 1965, utilizarea acestor aminoglicozide devine limitat sau chiar, n mare parte, sunt abandonate, datorit:

dezvoltrii plurirezistenei bacteriene, toxicitii i mai ales, apariiei antibioticelor moderne, printre care i aminoglicozidele de generaia II i III. Aminoglicozide

Aminoglicozide din generaia II

n generaia II sunt incluse preparate biosintetice noi: gentamicina, tobramicina i sisomicina.

Gentamicina i tobramicina s-au impus n terapie, avnd un spectru antibacterian larg, activitate bactericid superioar, toxicitate mai uor de controlat.

Sisomicina nu se mai folosete la ora actual, deoarece, prin acilare s-a obinut netilmicina semisintetic, net superioar, ncadrat n generaia IIIAminoglicozide

Aminoglicozide din generaia III

Din generaia III fac parte antibiotice obinute prin semisintez chimic, prin acilarea unor aminoglicozide biosintetice.

astfel, prin acilarea kanamicinei, au rezultat amikacina, dibekacina i hebekacina, iar prin acilarea sisomicinei au rezultat netilmicina, episisomicina i sagamicina.

aceste aminoglicozide au reprezentat un mare progres, produsele fiind foarte active pe germenii sensibili, mai puin toxice i greu inactivate de mecanismele bacteriene de rezisten (n special amikacina).Aminoglicozide

Aminoglicozidele diverse

Cu o structur chimic oarecum diferit de aminoglicozidele tipice, apramicina este, ns, destul de asemntoare pentru a fi inclus n aceast grup.

Structura spectinomicinei este mai puin obinuit (de tip pirano-ciclohexano-dioxanic), dar ca mecanism de aciune i spectru antimicrobian este foarte apropiat de aminoglicozide.Aminoglicozide

Spectru de aciune

Streptomicina i dihidrostreptomicina au un spectru relativ restrns, iar rezistena este foarte rspndit pentru aceste antibiotice.

totui, exist un numr de stafilococi, chiar unii streptococi i bacili gram-negativi nc sensibili, printre care tulpini de Actinomyces bovis, Pasteurella spp. E. coli, Salmonella spp., Campylobacter fetus, Leptospira spp. i Brucella spp. Mycobacterium tuberculosis, de asemenea, este nc sensibil la streptomicin.Aminoglicozide

Spectru de aciune

Neomicina, framicetina i kanamicina au spectru mai larg dect streptomicina, iar utilizarea lor clinic este ndreptat deseori mpotriva speciilor gram-negative ca E. coli, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Acinetobacter spp.

n general, noile aminoglicozide, ca gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina, netilmicina, isepamicina, dibekacina, arbekacina au spectru larg comparativ cu streptomicina i kanamicina, fiind deseori foarte eficiente mpotriva unei varieti largi de bacterii aerobe;

sunt active i asupra Pseudomonas aeruginosa, n special tobramicina. Aminoglicozide

Spectru de aciune

Conform unui studiu recent, isepamicina exercit, in vitro, o activitate de 2-4 ori mai mare dect amikacina asupra membrilor familiei Enterobacteriaceae, dar amndou au activitate similar asupra Pseudomonas aeruginosa.

Arbekacina, un aminoglicozid folosit pe scar larg n Japonia, a demonstrat a avea cel mai larg spectru antibacterian. Aminoglicozide

Spectru de aciune

Bacteriile anaerobe i fungii nu sunt sensibili la aminoglicozide, iar streptococii sunt doar moderat sensibili, dac nu chiar rezisteni.

Spectinomicina este activ mpotriva a numeroase tulpini de streptococi, un numr mare de bacterii gram-negative i Mycoplasma spp.; cele mai multe Chlamydia spp. sunt rezistente la acest antibiotic.

Aminoglicozide

Spectru de aciune

Apramicina, aprobat n terapia veterinar din 1980, este utilizat pentru inerea sub control a infeciilor produse de germeni gram-negativi, mai ales Esherichia coli i Salmonella, la viei i purcei.

este activ, de asemenea, mpotriva Proteus, Klebsiella, Treponema i Mycoplasma spp.

Apramicina este toxic la pisici, n schimb la majoritatea celorlalte specii este considerat sigur (administrarea dozei oral mrit de 3-6 ori rar produce toxicitate).Aminoglicozide

Absorbie Aminoglicozidele se absorb nesemnificativ (

Absorbie

Administrate i.m se absorb aproape complet (>90% disponibilitate), vrful plasmatic fiind atins n aproximativ 30-90 minute. Absorbia dup injectarea s.c. se poate prelungi, astfel nct concentraia maxim seric se realizeaz ntr-un interval de 14-120 minute.

Absorbia este foarte rapid atunci cnd se administreaz n caviti (intraperitoneal) dup administrarea intraperitoneal, deoarece absorbia poate fi rapid, substanial poate determina efecte adverse serioase. Aminoglicozide

Absorbie

Se pot administra i i.v. - n bolus sau n perfuzii intermitente sau continue.

perfuzarea continu sau administrarea n bolus prezint un risc mare de toxicitate totui, perfuziile intermitente, o dat pe zi, sunt mai sigure

Niveluri serice bactericide ale aminoglicozidelor pot fi atinse dup infuzii intrauterine repetate, mai ales n endometrite.Aminoglicozide

Distribuie

Dup administrarea i.v. distribuia este complet dup o or.

Datorit polaritii lor, la pH-ul fiziologic, aminoglicozidele se distribuie n fluidul extracelular cu minim penetrare n majoritatea esuturilor, cu excepia rinichilor (unde se acumuleaz n cortexul renal) i n endolimfa urechii interne.Aminoglicozide

Distribuie

Compartimentul fluidelor extracelulare reprezint aproximativ 25 % din greutatea total a organismului. Volumul acestuia influeneaz mult concentraia aminoglicozidelor. La rndul su volumul este dependent de mai muli factori, ca de exemplu deshidratarea.

Distribuia volumului aminoglicozidelor poate crete la animalele cu insuficien cardiac i la cele cu ascit; nou-nscuii au, i ei, un compartiment al fluidelor extracelulare mai mare raportat la greutatea lor. Aminoglicozide

Distribuie

Aminoglicozidele nu se leag apreciabil la proteinele plasmatice (

Metabolism i excreie

Antibioticele aminoglicozide se acumuleaz n esutul renal pentru o perioad foarte lung de timp, ceea ce determin restricii n administrarea lor la speciile ale cror produse i subproduse intr n consumul uman.

Astfel, gentamicina administrat injectabil, poate fi decelat timp de 1 an!

Aminoglicozide

Metabolism i excreie

Iniial a fost sugerat o perioad de remanen de 18 luni dup administrarea gentamicinei la bovine n prezent gentamicina nu este recomandat la aceast specie.

Purceii pot fi tratati cu gentamicin din a treia zi de via, dar chiar i n aceast situaie, unele ri au adoptat perioade de remanen de 40 de zile.Aminoglicozide

Metabolism i excreie

La toate speciile de animale, antibioticele aminoglicozide se elimin nemetabolizate pe cale renal sau prin fecale. Aminoglicozidele se elimina nemodificate n urin, prin filtrare glomerular.

Ratele de filtrare glomerular difer ntre specii i de multe ori sunt mai mici la animalele nou-nscute ceea ce explic sensibilitatea la aminoglicozide a vieilor nou-nscui i a ceilor.Aminoglicozide

Indicaii terapeutice

Exist mai multe antibiotice aminoglicozide care au fost descoperite i utilizate n medicina veterinar. In prezent sunt utilizate, mai frecvent, n medicina veterinar: amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina i streptomicina.

n ciuda nefrotoxicitii crescute, aminoglicozidele sunt utilizate n controlul infeciilor sistemice i locale datorate bacteriilor aerobe sensibile (n general gram-negative) deoarece sunt eficiente terapeutic. Aminoglicozide

Indicaii terapeutice

Este cazul septicemiilor, traheobronitelor, pneumoniilor, osteoartritelor, infeciilor tractului gastro-intestinal, urinar, pielii i rnilor.

Unele sunt folosite local n infecii ale ochilor sau urechilor.

Perfuzarea intrauterin pentru tratamentul endometritelor este destul de frecvent sau, ocazional, sunt infuzate n glanda mamar pentru tratarea mastitelor Aminoglicozide

Indicaii terapeutice

Dozele trebuie ajustate n funcie de necesitile individuale ale animalelor. Indicaiile sunt ca dozele s se reduc n insuficiena renal, la nou-nscui, la animalele obeze; Dozele se vor crete la pacienii cu edeme, hidrotorax, ascit dac funcia renal nu este afectat. kanamicina - nu se utilizeaz la psrile de la care se obin ou pentru consum uman, paromomicina - nu se administreaz la animalele de la care se obin lapte sau ou apramicina - nu se folosete la bovinele n lactaie, al cror lapte este destinat consumului uman.Aminoglicozide

Gentamicina Este o combinaie de patru componente produse de ctre Micromonospora purpure. Aminoglicozide Structura chimic a gentamicinei

Gentamicina

Biodisponibilitatea gentamicinei dup inocularea i.m. sau s.c. este de 68% la pisic, 92% la vac, 87% la cai, 95% la cine, 21% la curc. La animalele fr afeciuni gastro-intestinale (mucoasa este integr), absorbia gentamicinei administrat oral este de aproape 0%. Datorit faptului c animalele tinere conin o cantitate mai mare de lichide extracelulare, distribuia gentamicinei este mult mai ridicat la acestea comparativ cu animalele adulte. Eliminarea gentamicinei se face prin urin n proporie de 91-100%. Gentamicina se elimin i prin lapte, indiferent de calea de administrare (i.m. sau s.c).Aminoglicozide

Amikacina

Biodisponibilitatea amikacinei este de 90% dup administrarea i.m. i de 100% dup injectarea s.c.

Absorbia se realizeaz n 30-60 minute.

Este absorbit de la nivel gastro-intestinal ntr-o proporie neglijabil.

Administrarea i.v. a amikacinei nu determin eliminarea acesteia prin materiile fecale.

Aminoglicozide

Kanamicina

Datorit similitudinilor structurale dintre amikacin i kanamicin, farmacocinetica acestora este asemn-toare.Aminoglicozide Structura chimic a kanamicinei

Tobramicina

Este produs de Streptomyces tenebrarius i este similar din punct de vedere structural cu kanamicina. Este rar utilizat n tratamentul cinilor i pisicilor, deoarece are o eficacitate variabil mpotriva lui Pseudomonas aeruginosa. Dup administrarea i.m. sau s.c., biodisponibilitatea tobramicinei poate fi de peste 100%, datorit reziduurilor ce se cumuleaz n organism. Absorbia se realizeaz n decurs de 30-60 minute.Aminoglicozide

Neomicina

Nu se acumuleaz n esuturile urechii aa cum se ntmpl cu celelalte antibioticele aminoglicozide. Este mult mai potent dect celelalte antibiotice din aceast grup. Nu se utilizeaz sistemic, fiind folosit n infecii bacteriene locale. Datorit faptului c nu se absoarbe din tubul digestiv, neomicina administrat oral poate fi folosit n infecii gastro-intestinale cu bacterii Gram-negative. Se elimin prin fecale n form activ.Aminoglicozide

Dihidrostreptomicina

Deoarece dihidrostreptomicina i streptomicina sunt asemntoare structural, se consider c farmacocinetica acestora este identic.

Timpul de njumtire este de 2,5-4,5 ore la bovine i de 1,5-9,5 ore la cabaline.

Este utilizat i n tratamentul bolilor produse de Leptospira interrogans.Aminoglicozide

Aminoglicozide Structura chimic a streptomicinei

Propamicina

Este un antibiotic aminoglicozid cu spectru larg de aciune, produs de ctre Streptomyces rimosus varietatea paromomycinus, avnd activitate antibacterian att pentru bacteriile Gram negative ct i Gram pozitive. Nu se absoarbe din tubul digestiv i de aceea poate fi utilizat n tratamentul bolilor bacteriene i a celor produse de protozoarele intestinale. Propamicina este activ mpotriva urmtoarelor specii parazitare: Giardia, Leishmania, Entamoeba histolytica i Balantidium coli. Este ototoxic, nefrotoxic i poate determina apariia cataractei.Aminoglicozide

Toxicitate

Antibioticele aminoglicozide sunt nefrotoxice i ototoxice deoarece aceste esuturi conin cantiti mari de fosfolipide pentru care aminoglicozidele au afinitate ridicat realiznd concentraii mult mai mari dect n alte esuturi ale organismului.Aminoglicozide

TETRACICLINE

Tetraciclinele au fost izolate pentru prima dat la sfritul anilor 40-50 din diverse specii de Streptomyces. Tetraciclinele sunt antibiotice cunoscute i sub denumirea de cicline avnd ca structur general comun = un sistem tetraciclic numit naftacen, care este parial hidrogenat i substituit cu diveri radicali Reprezentaii acestui grup difer structural prin natura substituenilor R1-R4 influeneaz un parametru farmacocinetic important = timpul de njumtire plasmatic Structura general a tetraciclinelor Tetracicline

Proprieti generale

Tetraciclinele sunt stabile n stare de pulberi, ns nu i n soluie apoas, mai ales la un pH mai ridicat (7-8,5) tetraciclinele au un pH acid, sunt higroscopice i se pot dizolva n soluii apoase, unde formeaz sruri, att cu acizi ct i cu baze Determin fluorescen caracteristic cnd sunt expuse la lumin ultraviolet.

Tetraciclinele au fost izolate pentru prima data la sfrsitul anilor 40-50 din diverse specii de Streptomyces. Tetraciclinele au un pH acid, sunt higroscopice i se pot dizolva n soluii apoase.Tetracicline

Proprieti generale

Tetraciclinele formeaz chelai slab solubili, cu cationi bivaleni i trivaleni, n special calciu, magneziu, aluminiu i fier.

Doxiciclina i minociclina prezint cea mai mare liposolubilitate i o penetrare mai bun a bacteriilor precum Staphylococcus aureus, dect o face ntregul grup.Tetraciclinele au fost izolate pentru prima data la sfrsitul anilor 40-50 din diverse specii de Streptomyces. Tetraciclinele au un pH acid, sunt higroscopice i se pot dizolva n soluii apoase.Tetracicline

Proprieti generale

sunt n general bacteriostatice, esenial ntr-o ntrebuinare de succes fiind un sistem receptiv de aprare al gazdei.

n concentraii ridicate, aa cum sunt obinute n urin, devin bactericide, din cauz c organismele par a-i pierde integritatea funcional a membranei citoplasmatice.

sunt mai eficiente mpotriva microorganismelor n faza de multiplicare, fiind mai active la un pH de 6-6,5 Tetracicline

Mecanism de aciune

Locul exact implicat n activitatea antibacterian a tetraciclinelor nc nu a fost clarificat ns aceste antibiotice se leag reversibil la ribozomi de tip 30S ai bacteriilor (subunitatea 30S ribozomal) mpiedicnd, prin mai multe mecanisme, sinteza proteic - interfereaz cu sinteza proteinelor bacteriene la nivelul ARN-ului.

Tetraciclinele ptrund n microorganisme: parial prin difuziune parial printr-un sistem dependent de energie i de transport, care este responsabil pentru nivelurile ridicate atinse n bacteriile susceptibile Tetracicline

Clasificare

Tetraciclinele pot fi clasificate dup modul de obinere, n felul urmtor:

Tetracicline de biosintez: clortetraciclina (Streptomyces aureofaciens, 1948), oxitetraciclina (Streptomyces rimosus, 1950), tetraciclina (Streptomyces viridifaciens, 1953), dimetilclortetraciclina (Streptomyces aureofaciens, 1957)

Tetracicline de semisintez: doxiciclina (1958), metaciclina (1960), minociclina (1964)

Tetracicline

Clasificare

Timpii de eliminare permit o alt clasificare:

Tetracicline cu aciune scurt: tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina

Tetracicline cu aciune intermediar: dimetilclortetraciclina, metaciclina

Tetracicline cu aciune de durat: doxiciclina i minociclinaTetracicline

Spectru de aciune

Toate tetraciclinele au aproape acelai spectru antibacterian larg, care cuprinde ambele tipuri, aerobe i anaerobe, de bacterii gram-pozitive i gram-negative, micoplasme, rickettsii, chlamidii i chiar i unele protozoare.

Tulpini de Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Serratia, Klebsiella i Corynebacterium spp sunt frecvent rezistente, la fel cum sunt i multe tulpini de Escherichia coli.

n ciuda faptului c exist, n general, o rezisten ncruciat printre tetracicline, doxiciclina i minociclina sunt de obicei mai eficiente mpotriva stafilococilor. Tetracicline

Absorbie

Tetraciclinele pot fi administrate i.v. sau i.m., dar n general, este preferat calea oral, evitndu-se astfel reaciile adverse pe care le pot induce. In general, TC sunt uor absorbite de la nivel gastrointestinal, dar aceast absorbie variaz n funcie de specie i de forma de prezentare. Administrate pe cale oral, tetraciclinele sunt absorbite mai ales n intestinul subire, astfel nct niveluri eficiente n snge sunt obinute n 2-4 ore. Absorbia poate fi diminuat de bicarbonatul de sodiu, hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de magneziu, fier, sruri de calciu, lapte i produse lactate. T1/2 variaz ntre 7-19 ore. Tetracicline

Absorbie

Administrarea oral a tetraciclinelor nu este indicat la cai i rumegtoare, datorit tulburrilor gastrointestinale pe care le produc prin distrugerea microflorei intestinale.

Tetraciclinele pot fi administrate i n hrana animalelor pentru prevenia diferitelor boli.

In prezent este interzis administratea n hran a TC n concentraii subterapeutice, ca promotor de cretere.Tetracicline

Absorbie

Tetraciclinele se pot absorbi i de la nivelul uterului sau ugerului.

Soluii speciale de tetraciclin tampon se pot administra intramuscular i intravenos

la locul injectrii pot produce necroz a esutului, n care reziduurile posibil s rmn timp de cteva sptmni Tetracicline

Distribuie

Dup absorbie, tetraciclinele se leag de proteinele plasmatice, ntr-o msur ce variaz n funcie de specie, dar si de tipul de tetraciclin (30% oxitetraciclin, 90% doxiciclin)

Tetraciclinele se distribuie rapid n corp, mai ales n urma administrrii parenterale. Ptrund n aproape toate esuturile i lichidele din corp.

Concentraii mari se gsesc n rinichi, ficat, bil, pulmoni, splin i oase.

Niveluri mai sczute sunt detectate n fluidele seroase, sinovia, LCR, lichidele ascitic i prostatic, dar i n umoarea vitroas. Tetracicline

Distribuie In funcie de liposolubilitate, unele tetracicline pot penetra unele esuturi cum ar fi: creier LCR prostat

Doxiciclina i minociclina, care sunt mai solubile n lipide, dect alte tetracicline

ptrund rapid prin bariera hemato-encefalic, astfel nct se ating niveluri de aproximativ 30% din concentraiile plasmatice sunt, de asemenea, prezente n saliva i lacrimi. Tetracicline

Distribuie deoarece tetraciclinele tind s chelateze ionii de calciu (mai puin doxiciclina), ele se depun ireversibil: la nivelul oaselor n cretere, n dentina i smalul dentar al dinilor care nc nu au erupt la animalele tinere.

antibioticele legate n acest fel sunt farmacologic inactive, dar pot servi ca markeri, n oasele n dezvoltare sau n esutul osos proliferativ. Tetracicline

Metabolism i excreie

Cu excepia minociclinei i doxiciclinei, tetraciclinele nu sufer o metabolizare major n organism. In general 60% din tetracicline sunt eliminate prin filtrare glomerular n urin, iar restul de 40% prin fecale.

Eliminarea biliar este totdeauna semnificativ (de obicei 10-20%, chiar n cazul administrrii parenteral); dealtfel, pentru doxiciclin aceasta este principala cale de excreie.

Tetraciclinele se elimin, de asemenea, prin lapte, unde sunt atinse niveluri de pn la 50-60% din cele plasmatice sau chiar mai mari n cazul laptelui mastitic Tetracicline

Indicaii terapeutice

Tetraciclinele sunt ntrebuinate att la tratarea infeciilor sistemice, ct i a celor locale.

Indicaiile sunt: bronhopneumonia enterita bacterian infecii ale tractului urinar colangit metrit mastit prostatit piodermatitTetracicline

Indicaii terapeutice

De asemenea, se folosesc n: cherato-conjunctivita infecioas a bovinelor chlamidioz anaplasmoz actinomicoz actinobaciloz nocardioz (mai ales minociclina) erlichioz (mai ales doxiciclina) eperitrozoonoz hemobartoneloz

Minociclina i doxiciclina sunt mai puin eficiente mpotriva tulpinilor rezistente de Staphylococcus aureus.Tetracicline

Indicaii terapeutice

Tetraciclinele s-au folosit ca aditivi furajeri, servind ca promotori de cretere.

Datorit afinitii tetraciclinelor pentru oase, dini i esuturi necrotice, se pot folosi pentru delimitarea tumorilor prin fluorescen.

Diferenele ntre diferitele tetracicline referitoare la spectru de aciune sunt legate de liposolubilitatea lor care influeneaz absorbia, distribuia, metabolismul, excretia i concentraia lor la nivel celular.

Doxicilina nu se utilizeaz la vacile n lactaie, de la care se obine lapte destinat consumului uman, de asemenea, la psrile care produc ou pentru consum uman.Tetracicline

Clortetraciclina

A fost prima tetraciclin descoperit, intrnd n uzul uman n anul 1948.

Clortetraciclina nu mai este folosit n prezent pentru tratarea animalelor de companie, ea fiind utilizat n trecut n hrana i apa animalelor de ferm, ca aditiv furajer (promotor de cretere).

a fost utilizat sub aceast form n hrana porcilor, vieilor, vacilor, psrilor, inclusiv a curcanilor.Tetracicline

Tetraciclina

A fost introdus n anul 1952, fiind folosit i astzi n tratamentul animalelor de companie, a celor exotice, precum i a animalelor de ferm cu scop preventiv. Tetracilina se acumuleaz n cantiti mari n esuturi i organe, cu excepia LCR i a depozitelor adipoase.

Este utilizat n tratamentul bolilor produse de Rickettsia rickettsii, Mycoplasma spp., Leptospira spp. i Listeria spp.Tetracicline

Tetraciclina

Asocierea dintre tetracilin i metoxyfluran (narcotic) determin nefrotoxicitate, care duce la insuficien renal i moarte la carnivore (i om). Tetracilina poate determina oc anafilactic la cini dup administrarea i.v.Tetracicline

Oxitetraciclina (OTC)

este cea mai utilizat TC n medicina veterinar. Poate fi folosit n afeciuni respiratorii bacteriene la diferite specii de animale. Dup administrarea de OTC concentraia seric este foatre mare putnd penetra esutul pulmonar i renal, ajungnd i n lichidul bronhial, sinovial, peritoneal i urin.

Au fost semnalate fenomene de intoleran la cini i viei, manifestate prin reacie de hipersensibilitate n urma administrrii i.m. Tetracicline

Oxitetraciclina (OTC)

OTC este indicat n bolile produse de: Corynebacterium equi, Streptococcus zooepidemicus i Actinobacillus spp. are o eficacitate redus n tratamentul bolilor produse de Staphylococcus aureus, E. coli i Salmonella spp. nu are nici o eficacitate n tratarea bolilor produse de Pseudomonas aeruginosa.

Utilizarea de OTC sub forma de preparate retard determin meninerea unor nivele serice ridicate pe un timp mai ndelungat (3-5 zile), ceea ce constituie un avantaj n tratamentul bolilor bacteriene la speciile de ferm. Tetracicline

Doxiciclina

Este un derivat sintetic al OTC: avnd o mai bun capacitate de penetrare a esuturilor, o distribuie mai larg n organism i cu proprieti antimicrobiene mult mai superioare OTC.

posed proprietatea de a se elimina prin fecale sub form inactiv, ceea ce are ca rezultat un impact minor asupra florei bacteriene intestinale.

se leag mult mai bine de proteinele serice de la cine i pisic (91-98%) comparativ cu alte specii.

n urma administrrii doxiciclinei nu au fost identificai metabolii. Tetracicline

Doxiciclina

este mai puin iritativ dect alte tetracicline la nivel gastro-intestinal la cabaline exist posibilitatea administrrii pe cale i.v.

totui, doxiciclina are un efect puternic negativ la nivel cardio-vascular la cabaline, fiind recomandat evitarea administrrii.

la cini i pisici poate determina vom.

Tetracicline

Doxiciclina

Doxicilina este indicat n tratamentul bolilor respiratorii i digestive produse de: Erlichia canis, Haemobartonella spp., Mycoplasma spp., Rickettssia spp., Campylobacter spp. i Leptospira spp.

Datorit faptului c doxiciclina se elimin prin fecale

ea poate fi utilizat n cazurile n care animalul prezint afeciuni renale (insuficien renal).Tetracicline

Minociclina

Este un derivat sintetic al tetraciclinei: are o mai bun absorbie gastro-intestinal timp de njumtire mai lung o mai bun penetrare a esuturilor

Datorit bunei penetrri a minociclinei n celulele bacteriene aceasta are o aciune puternic asupra bacteriilor penicinilazo-rezistente (Staphylococcus aureus) i asupra unui numr important de bacterii Gram-pozitive i Gram-negative.Tetracicline

Minociclina

datorit absorbiei gastro-intestinale ridicate, biodisponibilitatea minociclinei este ridicat, n acelai timp avnd i o influen minor asupra microflorei intestinale.

ajunge n concentraii ridicate n bil, creier, LCR, secreii ale aparatului respirator, pulmon, piele, gonade, tiroid, lapte, prostat.

este parial degradat prin metabolizare rezultnd metabolii inactivi.

calea cea mai important de eliminare a minocilinei este prin fecale.Tetracicline

Toxicitate i reacii adverse

Animalele cu insuficien renal nu pot elimina tetraciclinele i din aceast cauz ele se pot acumula n organism determinnd intoxicaii

Reacia advers cel mai des semnalat, dup administrarea oral de tetracicline = tulburri la nivel gastrointestinal: datorit iritrii stomacului i intestinului subire distrugerii micro-florei bacteriene de asociaie Tetracicline

Toxicitate i reacii adverse

Tetraciclinele administrate rapid i.v. pot determina colaps cardio-respirator.

Doxiciclina este foarte toxic dac se administreaz la cabaline putnd determina n majoritatea cazurilor moartea acestora.Tetracicline

FENICOLI

Proprieti generale

Fenicolii sunt antibiotice cu spectru larg de activitate. Reprezentanii acestei grupe de medicamente sunt: cloramfenicolul, tiamfenicolul i fluorfenicolul.

Cloramfenicolul a fost izolat pentru prima dat, n anul 1947, din Streptomyces venezuelae.

n prezent, cloramfenicolul este sintetizat chimic.

este puin solubil n ap, fiind foarte solubil n polietilenglicol i solveni organici. Fenicoli

Proprieti generale

Cloramfenicolul are o structur relativ simpl, fiind un derivat neutru de nitrobenzen, cu gust amar.

este foarte liposolubil i se utilizeaz: fie ca baz liber fie sub form de ester - palmitat, succinat

este un produs relativ stabil chiar i la temperaturi ridicate, cu condiia s nu se depeasc pH-ul de 9

Fenicoli

Proprieti generale

Gruparea nitrofenol a cloramfenicolului este nlocuit cu gruparea metilsulfonil n fluorfenicol i tiamfenicol.Fenicoli Strucura chimic a cloramfenicolului i tiamfenicolului

Fluorfenicolul este un derivat de tiamfenicol care conine i un atom de fluor, n locul gruprii hidroxil.

spre deosebire de cloramfenicol, molecula de fluorfenicol nu conine gruparea nitro, responsabil de producerea anemiei de tip aplastic. modificrile structurale cresc eficacitatea i reduc toxicitateaFenicoli Structura chimic a fluorfenicolului

Mecanism de aciune

Cloramfenicolul i derivaii si inhib sinteza proteinelor bacteriene interfernd cu peptidiltransferaza la nivelul subunitii 50S ribozomale.

Fenicoli

pentru multe antibiotice, distincia dintre aciunea bactericid i cea bacteriostatic - nu este foarte exact i poate depinde de: concentraia a antibiotic atins n esuturile int, dar i de agentul patogen implicat.

de exemplu, cloramfenicolul este bacteriostatic dar la concentraii mai ridicate poate deveni bactericid pentru anumite specii. n schimb, fluorfenicolul este considerat: bactericid pentru patogenii foarte susceptibili ai tractului respirator al bovinelor, dar bacteriostatic pentru patogenii enterici Fenicoli

Spectru de aciune

Cloramfenicolul este activ mpotriva multor genuri ale bacteriilor gram-pozitive, gram-negative: Staphylococcus spp., Brucella spp., Corynebacterium pyogenes, Erysipelothrix rhusiopathie, Klebsiella pneumoniae, S. aureus, streptococi, Pasteurella multocida, P. haemolytica, Haemophilus somnus, E. coli, Proteus vulgaris, Mycoplasma spp. se remarc eficacitatea fenicolilor mpotriva multor Salmonella spp., n timp ce majoritatea tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa sunt rezistente. anaerobii ca Bacteroides fragilis, dar i Rickettsia, Chlamidia spp sunt sensibile la fenicoli. totui, fenomenele de rezistent la cloramfenicol sunt din ce n ce mai frecvent semnalate. Fenicoli

Spectru de aciune

Cloramfenicolul este un agent antibacterian foarte bun, ns din cauza reaciilor adverse s-au dezvoltat celelalte dou produse nrudite. Tiamfenicolul este mai puin eficient, dar mai sigur dect cloramfenicolul, n schimb fluorfenicolul, un derivat de tiamfenicol, este semnificativ mai activ in vitro dect cloramfenicolul mpotriva multor tulpini patogene

tiamfenicolul este mai hidrosolubil i mai puin liposolubil, difuznd mai greu prin membranele lipidice.Fenicoli

Spectru de aciune

Molecula fluorfenicolului conine un atom de fluor n locul gruprii hidroxil, fiind astfel activ fa de bacteriile care produc acetil-transferaze i fa de bacteriile cloramfenicol-rezistente totui, poate s apar rezisten i n cazul acestui fenicol, aa cum s-a constatat n cazul unor tulpini de Listeria monocytogenes izolate din ferme de vaci de lapte.

Fluorfenicolul are un spectru larg antibacterian, n care sunt incluse bacterii gram-pozitive i bacterii gram-negative, cum sunt: streptococii, stafilococii, enterobacteriaceele, Pasteurella spp, Haemophilus spp, Moraxella bovis, Vibrio spp, Aeromonas spp, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella, Fusobacterium necrophorum, Bacteroides melaninogenicus, dar i Mycoplasma hyopneumoniae, Mycoplasma hyorhinis Fenicoli

Absorbie i distribuie

Cloramfenicolul se absoarbe foarte bine att pe cale oral, ct i parenteral.

La animalele nerumegtoare absorbia este prompt din tractul gastrointestinal superior atunci cnd cloramfenicolul este administrat oral.

Microflora rumegtoarelor reduce rapid gruparea nitro a cloramfenicolului, astfel nct acesta este inactivat deja n reticulo-rumen, nemaifiind disponibil pentru absorbie.

Hrana i protectoarele intestinale nu influeneaz absorbia cloramfenicolului, spre deosebire de medicamentele care scad motilitatea gastrointestinal.

Fenicoli

Absorbie i distribuie

Fluorfenicolul este rapid absorbit dup administrarea per os, doar laptele interfereaz cu absorbia. administrat n lapte, potena fluorfenicolului este mult diminuat. FLF poate fi administrat oral sau parenteral administrat i.m. - absorbia FLF este aproape total, dar mai lent (18 ore), biodisponibilitatea fiind de 78%.

Succinatul de sodiu al cloramfenicolului se poate administra att i.v. ct i i.m., dar devine activ numai dup hidroliz.

cinetica reaciei de hidroliz poate fi nceat i incomplet n funcie de specie i individ. absorbia cloramfenicolului baz, la injectare i.m., este ncetinit. Fenicoli

Absorbie i distribuie

Cloramfenicolul se leag de proteinele serice n proporie de 30-46%, restul rmnnd sub form liber i activ.

ajunge la nivele ridicate n majoritatea esuturilor i lichidelor intercelulare (inclusiv SNC). cele mai ridicate concentraii se gsesc n rinichi, ficat i bil. niveluri substaniale, aproximativ 50% din valorile plasmatice, ajung de asemenea n multe din fluidele corpului, cum ar fi LCR i umoarea apoas. Fenicoli

Absorbie i distribuie

concentraiile din lapte sunt aproximativ 50% din cele din plasm i pot fi mai ridicate n mastite.

difuziunea transplacentar este observat la toate speciile, cu niveluri de aproximativ 75% la fetus, comparativ cu mama.

Cloramfenicolul nu atinge concentraii active n lichidul sinovial sntos, dar n artrita septic concentraia activ poate fi atins.

15-20% din concentraiile serice maxime de cloramfenicol sunt remarcate n abcese Fenicoli

Absorbie i distribuie

Fluorfenicolul este cuplat ntr-un procent redus de proteinele plasmatice pn la 18,6%.

Fluorfenicolul, de asemenea, ptrunde n majoritatea esuturilor corporale (se constat concentraii ridicate n rinichi, pulmon, vezica urinar, esut muscular i cardiac, intestin, secreii bronhiale, bil, urin), dei, n lichidul cefalo-rahidian (LCR) i umoarea apoas, mai puin dect cloramfenicolul.

Penetreaz n toate esuturile, dar nu are aceleai caliti ca i cloramfenicolul de a ajunge n SNC i alte lichide intercelulare.

Fluorfenicolul se regsete n laptele vacilor n lactaie. Fenicoli

Metabolizare i excreie

Dup absorbia n circulaia sistemic cloramfenicolul este metabolizat n ficat timpul de njumtire variaz n funcie de specie ntre 1-5 ore. principala cale de eliminare este cea renal se elimin prin urin n proporie de 6-25% n form activ, restul fiind excretat sub form de metabolii inactivi.

calea biliar joac, de asemenea, un rol n excreie deseori ciclul enterohepatic este pronunat i n fecale se regsesc doar cantiti mici de antibiotic ciclurile enterohepatice prelungesc, ntr-o oarecare msur, nivelurile sanguine la ierbivore. Fenicoli

Metabolizare i excreie

n organism, fluorfenicolul este parial biotransformat; peste din doza administrat este eliminat sub form nemodificat, n special prin urin i parial prin fecale.

T1/2 este de 2-4 ore la vaci i sub 2 ore la cai pentru FLF

FLF se elimin n proporie de 64% prin urin nemetabolizat, restul fiind sub form de metabolii. Fenicoli

Indicaii terapeutice

Cloramfenicolul se folosete n tratamentul infeciilor locale i sistemice: infeciile respiratorii cronice meningoencefalita bacterian abcesele de la nivelul SNC oftalmitele i infeciile intraoculare pododermatitele dermatitele otita extern

sunt infecii bacteriene care de cele mai multe ori rspund favorabil la cloramfenicol. Fenicoli

Indicaii terapeutice

infeciile cu Salmonella i Bacteriodes sunt, de asemenea tratate cu succes cu cloramfenicol la fel ca i infeciile urinare - cu toate c n urin sunt prezente concentraii sczute de cloramfenicol activ

Cloramfenicolul poate fi administrat la speciile de reptile i amfibieni.

Fenicoli

Indicaii terapeutice

Fluorfenicolul este singurul compus al grupei sale care e folosit exclusiv la animalele de consum. FLF este aprobat pentru tratarea bolilor respiratorii la bovine; de asemenea se utilizeaz n necrobaciloza interdigital produs de Fusobacterium necrophorum i Bacteriodes melaninogenicus, dar i n keratoconjunctivita infecioas produs de Moraxella bovis. la porcine, FLF d rezultate favorabile n pleuropneumonie, rinita atrofic, boala Glasser i alte boli cauzate de microorganisme susceptibile la fluorfenicol. Fenicoli

Indicaii terapeutice

F LF se folosete i la psri, n colibaciloz, pasteureloz, coriz, infecii stafilococice, infecii produse de Ornitobacterium rhinotracheale i altele

iar la peti, n vibrioz, pasteureloz, infecii cu Aeromonas i ali germeni sensibili la acest antibiotic.

n schimb, fluorfenicolul nu se utilizeaz la animalele n lactaie, de la care se obine lapte destinat consumului uman

att fluorfenicolul ct i tiamfenicolul nu se administreaz la psrile care produc ou pentru consumul uman.Fenicoli

Indicaii terapeutice

Fluorfenicolul nu ar trebui folosit la vacile de lapte care au vrsta de pn la 20 luni, viei de carne, viei mai mici de 1 lun sau viei care doar laptele ca hran.

Cloramfenicolul, dealtfel, a fost interzis n unele ri

Tiamfenicolul nu este aprobat n S.U.A., dar folosirea lui este permis n Europa Fenicoli

Reacii adverse i precauii

Cel mai important fenomen indus de cloramfenicolul este supresia mduvei osoase i consecutiv poate induce anemie. datorit faptului c se elimin i prin lapte, o parte din cloramfenicolul administrat animalelor poate ajunge n consumul uman, determinnd aceleai reacii adverse. din acest motiv, n prezent cloramfenicolul este interzis a fi administrat la animalele ale cror produse i subproduse intr n consumul uman. Fenicoli

Reacii adverse i precauii Cloramfenicolul interacioneaz cu fenobarbitalul, determinnd prelungirea efectului anesteziei.

Cloramfenicolul are un efect antagonist cu eritromicina.

Datorit interzicerii cloramfenicolul la animalele de rent au fost sintetizate noi substane similare ca structur cu acesta, care au aproximativ acelai spectru de aciune, dar nu determin aceleai reacii adverse.

astfel au fost sintetizate tiamfenicolul i fluorfenicolul.Fenicoli