2012-SNG3nc

7/28/2019 2012-SNG3nc

1/21

U.M.F. Carol Davila BucurestiDepartamentul tiine Funcionale Catedra de Fiziologie NC Paulescu

1 / 20

FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUNef lucrri Dr. Ioana tefnescu

IMUNITATEA Definitie: 1. condiie n care organismul, ncontact cu un agent patogen (microbian sau de alt natur) nucontracteaz n mod specific starea patologic (boala) indusde agentul patogen respectiv;

2.totalitatea mecanismelor de

aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii,virusuri,paraziti) si a structurilor non-self.

IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si

mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din

secretii exocrine lizozimul, bactericidina), pH-ul secretieigastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de

dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 inalveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor

anaerobi, nivelul cortizolemiei ce influenteaza raspunsul

inflamator si rezistenta la infectii.

IMUNITATEA INNASCUTA SPECIFICA: rezistenta

prezenta la nastere unui organism fata de anumiti agentimicrobieni care il particularizeaza de alte organisme din

aceeasi populatie sau specie, sensibile la actiunea acelor agentimicrobieni.

Atunci cnd rezistena caracterizeaz toi membrii unei specii,aceasta nu este o condiie de imunitate, ci o lipsa desusceptibilitate a speciei, sau lips de agresivitate a agentuluimicrobian.

IMUNITATEA DOBINDITA: condiia organismului careprezint o stare de rezisten specific fa de un anumit agentpatogen microbian. Aceast rezisten se poate instala ACTIV, ca

IMUNITATE NATURALA, n urma contactului cu diferitemicroorganisme, sau ARTIFICIALA, n cazul administrrii deantigene sub forma VACCINURILOR.

IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV:este consecutiv pasajului anticorpilor materni la ft.

7/28/2019 2012-SNG3nc

2/21


2 / 20

IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala n

mod pasiv, n urma administrrii de seruri imune sau anticorpipreformai.

ANTIGENUL: esteorice molecula de origine endogen sau

exogen, recunoscuta de un organism ca non-self, impotriva careia sedeclanseaza RASPUNS IMUN specific umoral (productie de

anticorpi) sau celular (clone de celule specifice efectorii). Definireaunei molecule de antigen implica si capacitatea sa de a interactiona

specific cu efectorii raspunsului imun: anticorpi sau celule efectorii.Moleculele cel mai bine recunoscute ca Ag sint proteinele cu

masa moleculara relativ mare (Mr > 10000D), dar pot functiona caAg si polipeptide de mici dimensiuni si chiar molecule de sinteza cu

Mr< 1000D. Pot fi Ag si moleculele polizaharidice, lipidice, acizi

nucleici sau moleculele organice de sinteza. Cind in mod accidental

sint recunoscute ca Ag si moleculele normale ale propriuluiorganism, se instaleaza autoimunitatea.

RASPUNSUL IMUN: implic n mod absolut necesarstimularea i proliferarea limfocitelor antigen-specifice i sintezaunor molecule de recunoatere a antigenului, reprezentate deanticorpi i/sau receptori membranari.

O substan este antigenic dac ea declaneaz un rspunsimun i reacioneaz specific cu anticorpii sau receptorii membranari

aprui n timpul rspunsului imun.

Rspunsul imun se deruleaz n trei secvene:1.Selecia clonal este etapa n care snt selectate de ctre

antigen doar acele limfocite capabile s recunoasca antigenul,denumite limfocite antigen-specifice.

O clon limfocitar este o populaie de limfocite capabil srecunoasca un singur tip de antigen, datorit prezenei pe suprafaamembranei celulare a unui singur tip de receptor pentru antigen.

2.Activarea clonal:

activarea metabolismului intermediar allimfocitelor selectate;

3.Expansiunea clonal: proliferarea celulelor selectate iactivate metabolic; consecin: creterea numruluilimfocitelor din clona stimulat de antigen.

7/28/2019 2012-SNG3nc

3/21


3 / 20

Antigenul: caracter imunogen; imunogenitatea estecomplementar unei alte caliti a antigenului, specificitatea:capacitatea antigenului de a reaciona specific numai cu receptoriiantigenici solubili (anticorpi) sau cu receptorii membranari, apruica urmare a stimulrii antigenice.

Antigenele se mpart n dou categorii: antigenele complete sauimunogenelei antigenele incomplete sau haptenele.

Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate ispecificitate. Ele snt timodependente i timoindependente.

ANTIGENELE COMPLETE TIMODEPENDENTEdeclaneaz fie rspuns imun de tip celular, (RIC), fie rspuns imunde tip umoral(RIU); apariia rspunsului imun este condiionat deimplicarea LIMFOCITELOR T HELPER (LTH) ntr-un proces

complex de cooperare intercelular. Majoritatea antigenelor aparinacestei categorii, fiind de natur proteic.

ANTIGENELE COMPLETE TIMOINDEPENDENTE snt

capabile s declaneze doar RIU, ele stimulnd direct limfocitele B,independent de prezena LTH. Ele reprezint o categorie minoritarde antigene.

ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) snt substane cugreutate molecular mic sau foarte mic, incapabile s declanezeun rspuns imun n lipsa cuplrii cu o macromolecul complexi

intens imunogen, denumitpurttorsau carrier. Haptenele au numaispecificitate, nu i imunogenitate.Un antigen complet este alctuit dintr-o component haptenic,

responsabil de specificitatea antigenului, denumit determinantantigenic i de o componenta carrier, ntreg ansamblul hapten-carrier fiind responsabil de imunogenitatea antigenului.

Determinanii antigenici snt de dou tipuri: 1.liniari sausecvenialii 2.conformaionali.

Cei liniari snt alctuii din lanuri scurte de aminoacizi (8-12),

dispui succesiv n lanul peptidic i recunoscui doar de limfociteleT, dup prelucrarea antigenelor integrale de ctre celuleleprezentatoare de antigen (CPA).

Determinanii antigenici conformaionali snt alctuii dingrupuri de 8-12 aminoacizi ce aparin unor regiuni diferite alelanului peptidic sau chiar unor lanuri diferite, aflai n proximitatedatorit unor puni disulfurice sau unor legturi necovalente. Ei sntrecunoscui doar de limfocitele B (LB) i de anticorpi.

7/28/2019 2012-SNG3nc

4/21


4 / 20

FUNCTIONAL : determinanii antigenici snt de tip efectori de tipimunoreglator.

Determinanii antigenici efectori: pot fi de tip conformaional, cnd snt recunoscui numai de limfocitele B i

declaneaz RIU (determinani antigenici B), sau de tip liniar sau secvenial, cnd snt recunoscui de limfocitele T

citotoxice (LTC) i induc RIC (determinani antigenici C).Determinanii antigenici imunoreglatori:

snt implicai n controlul intensitii rspunsului imundeclanat;

snt recunoscui de limfocitele T helper care amplificarspunsul imun declanat (determinani antigenici H), sau delimfocitele T supresoare (determinani antigenici S), carelimiteaz sau chiar sisteaz raspunsul imun declanat.Antigenele alctuite predominent din determinani efectori (B

sau C) i determinani reglatori H se comport ca imunogene, iarantigenele alctuite predominent din determinani antigenici S aucomportament tolerogen, fiind implicate in procesul de toleranta

imuna.

Antigenele snt caracterizate de imunogenitate, specificitate i deimunomodulare, proprietate prin care antigenul este implicat in

decizia asupra tipului de raspuns imun indus i a intensitii acestuia.

Determinanii antigenici efectori snt recunoscui de limfociteextrem de mult diversificate (zeci de milioane de clone limfocitare

diferite).Determinanii antigenici imunoregulatori snt implicai n

supravegherea rspunsului imun indus. Aceast categorie includedeterminanii antigenici H, care snt recunoscui de ctre limfociteleT helper cu rol de amplificare a rspunsului imun declanat ideterminanii antigenici S, care snt recunoscui de catre limfocitele Tsupresoare, cu rol de limitare sau chiar sistare a rspunsului imun.

Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie s fie o substan

nonself sau strin. Cel mai frecvent, antigenele snt percepute canonself dac provin din organisme diferite pe scar filogenetic.Antigenul este cu att mai imunogen cu ct are o structur maicomplex i este prelucrat de ctre CPA. Tipul de rspuns imunindus de un imunogen i amploarea acestuia snt condiionate geneticde haplotipul de gene MHC motenite.

7/28/2019 2012-SNG3nc

5/21


5 / 20

Ptrunse n organism, antigenele complete tranziteazesuturile, sectorul circulant i organele limfoide secundare (splina iganglionii limfatici). Antigenele T independente ajunse n splin iganglionii limfatici declaneaz RIU, ca urmare a activrii directe alimfocitelor B.

Antigenele T dependente snt captate la nivel tisular de diferite

CPA. Acestea le transport preponderant pe cale limfatic laorganele limfoide secundare (splin, ganglionii limfatici, esutullimfoid). Aici, ele snt prezentate sub forma unor fragmente aledeterminanilor antigenici (denumite epitopi) limfocitelor B sau T,rspunsul imun indus putnd fi de natur umoral sau celular, nfuncie de natura imunogenului.

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

Sistemul imun cuprinde dou compartimente:1.compartimentul central: alctuit din mduva hematogen

(unde se produc i matureaz limfocitele B i se produc limfocitele T)i din timus, sediul maturrii limfocitelor T i

2.compartimentul periferic: reprezentat de esutul limfoidcapsulat i necapsulat. Splina i ganglionii limfatici alctuiesc esutullimfoid capsulat i reprezint sediul derulrii celei mai mari pri arspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoidesecundare capsulate, populate de limfocite T, sint: paracortexul

ganglionar si stratul limfoid periarteriolar intern al splinei. Ariilebursodependente, populate de limfocite B, ale acestor structuri sint:

cortexul ganglionar si stratul periarteriolar extern al splinei. CeluleleB sint dispuse in aglomerari denumite foliculi. esutul limfoidnecapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronic i lanivel cutanat.

Scheme Imuno\Fig. 2.36.pdf

CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA RASPUNSULUI

IMUN

Celulele din sngele periferic implicate n geneza rspunsuluiimun se regsesc n formula leucocitar astfel: neutrofile 62%,eozinofile 2,3%, bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintreacestea, unele ndeplinesc rol de celule prezentatoarede antigen, isnt profund implicate n diverse etape ale rspunsului imun, iar

7/28/2019 2012-SNG3nc

6/21


6 / 20

altele au rol auxiliar n acest proces, fiind implicate ns n tipuriparticulare de rspuns imun, cum este aprarea antiparazitar ncazul eozinofilelor sau reaciile de tip alergic n cazul bazofilelor imastocitelor.

Celulele prezentatoare de antigen se mpart n dou categorii,

n funcie de eficacitatea lor. CPA profesionale snt reprezentate decelulele dendritice, macrofagele i limfocitele B. Din categoria CPAocazionale fac parte neutrofilele, celulele endoteliale, celuleleepiteliale i epidermice.

Scheme Imuno\Fig.2.1.pdfCelulele dendritice (CD) se impart functional in 2 clase: 1.CPA propriuzise,

care proceseaza si prezinta antigenele LT, fiind considerate cele ma importante CPAsi 2.celulele dendritice foliculare (CDF), care prezinta pasiv antigenul di complexeleimune catre LB in gg.limfatici, fara sa le prelucreze. CD se gasesc la nivel cutanat, lanivelul gg.limfatici si splina si la nivelul epiteliilor mucoase. In timus ele prezinta

ag.proprii LT in curs de maturare. Cd deriva de la nivel medular dintr-un precursotrmieloid. Cele imature interactioneza mai ales cu LT. Celulele langherhans din pielemigreaza la nivelul paracortexului ganglionar, unde interactioneaza cu LT. Sintbogate in molecule II MHC, esentiale pentru prezentarea ag. Catre LTH.

CDF nu deriva din MH, ci au origine mezenchimala. Se gasesc la nivelulfoliculilor limftici din gg.limfatici, in zonele burso-dependente, la nivel splenic si inregiunile MALT. Ele nu migreaza, ci realizeaza o retea stabila prin intermediul unorputernice conexiuni intercelulare, realizate prin desmozomi. Aceste celule sint lipsitede molecule MHC II, dar leaga ag prin receptori pentru complement, care se ataseazade complementul asociat complexelor imune. Exprima si receptori Fc.

MACROFAGELE snt celule produse la nivelul mduveihematogene. Forma circulant a acestora e reprezentat de monocite,care dup ce tranziteaz pentru numai 12-24 de ore torentulcirculator, ajung n esuturi, prin traversarea peretelui capilar prindiapedez, ele fiind atrase de o serie de factori chemotactici.Maturaia macrofagelor se realizeaz intratisular, la acest nivel eledevenind CPA propriuzise. n aceast calitate, macrofagele capteazantigenele corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri, parazii demici dimensiuni, diverse celule somatice devenite imunogene), eleneputnd capta antigenele solubile.

Macrofagele se ntlnesc n alveolele pulmonare, splin,ganglionii limfatici, mduva hematogen, sinusoidele hepatice(celulele Kupffer), cavitatea sinovial (celulele A sinoviale), esutulconjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale), creier (celulele

microgliale).

Dup captare, macrofagele endociteaz antigenele captate ndecursul procesului de fagocitoz, proces ce consum energie i

7/28/2019 2012-SNG3nc

7/21


7 / 20

necesit apariia unor modificri citoscheletale ce duc la emiterea depseudopode.

Fagocitoza poate fi realizat direct, sau poate fi multamplificat ca urmare a procesului de opsonizare, proces care implicprezena opsoninelor. Aceste substane snt prezente n plasm i n

ser; legate de elementele particulate imunogene ele le conferacestora o mai mare susceptibilitate la fagocitoz. Opsonineleidentificate n ser snt: produii de clivare a componentelorcomplementului (C3b, C5b), imunoglobulinele (IgG1 i IgG3, IgG4,IgG2 i IgA).

Macrofagele

capteaz antigenele corpusculare opsonizate princomponenta C3b a complementului;

exprima pe suprafaa membranei receptori pentrucomplement (CR), antigene corpusculare opsonizate prin

anticorpi de tipul IgG i antigene neopsonizate; macrofagele au pe membrana lor receptori pentru

anumite oligozaharide prezente n structura pereteluibacterian, aa cum snt manoza i fucoza (F/MR);

in timpul procesului de fagocitoz, realizeaz prelucrareaantigenelor endocitate sub aciunea echipamentuluienzimatic extrem de bogat al lizozomilor; n urma

prelucrrii antigenului rezulta fragmente denumiteepitopi, singurii conservai dintre acetia fiind cei maiimunogeni, denumii epitopi imunodominani; pstrarea

unei mici pri din epitopii selectai i eliberarea lor netape succesive contribuie la ntreinerea n timp arspunsurilor imune; cea mai mare parte dintre epitopiiselectai snt cuplai cumoleculele complexului major dehistocompatibilitate MHCII situate pe membrana

macrofagelor i prezentati limfocitelor T, n cadrul unuiproces de cooperare intercelular; un element cheie nderularea acestui proces este constituit de recunoatereaepitopilor prezentai de macrofag n asociere cumoleculele MHCII de ctre limfocitele T helper (TH) din

ariile timodependente ale ganglionilor limfatici.

Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de bogat.

Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoz produc oserie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid (produs prin

captarea de ctre oxigenul molecular a unui electron n plus), apaoxigenat, radicalul hidroxil, oxigenul atomic (unul dintre electroni

7/28/2019 2012-SNG3nc

8/21


8 / 20

se deplaseaz pe o orbit cu energie mai mare). Toi aceti produisnt foarte instabili i au un puternic efect toxic asupra bacteriilor.

Macrofagele secret o serie de substane cu diverse roluri norganism: factorul de necroz tumoral (TNF), pirogeni endogeniprecum interleukina 1 i interleukina 6 (IL-1 i IL6), componente ale

complementului (de la C1 la C5, properdina, factorii B, D, I, H).Macrofagele elibereaz, de asemenea, diferite proteine

plasmatice i factori ai coagulrii, -interferon (-IFN), enzimehidrolitice (colagenaze, lipaze, fosfataze), metabolii ai aciduluiarahidonic.

Scheme Imuno\Fig. 9.6.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.7.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.9.pdfScheme Imuno\Fig. 9.11.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.18.pdf Scheme Imuno\Fig.

9.19.pdf

CELULELE DENDRITICE snt celule produse de mduvahematogen, de unde migreaz spre diferite esuturi.

CARACTERISTICI: -prezena de pseudopode n stare derepaos cu anumite particularitati: snt extrem de numeroase, subiri,efilate sau foarte lungi, depind de cteva ori diametrul celulei, faptce le confer un aspect asemntor celulelor dendritice din sistemulnervos central.

Aceste celule snt CPA datorit prezenei pe suprafaa lor areceptorilor pentru captare a antigenelor (CR si FcR) i amoleculelor de prezentare a antigenului, mai ales de tip MHCII.

NEUTROFILELE reprezint 95% din granulocitele circulante.Au durat de via scurt (2-3 zile), comparativ cu sistemulmonocito-macrofagic, ale crui componente pot persista ani i auproprieti asemntoare acestora:

marginaia: este procesul de aderare la endoteliul capilar,mediat de receptori ai neutrofilului i liganzi prezeni pe suprafaacelulelor endoteliale i iniiat de chemoatractani ai neutrofilului(factori chemotactici) precum interleukina 8 (IL8);

diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea

capilarului la limita dintre dou celule endoteliale. Dei lipsite despecificitate pentru antigene, neutrofilele joac un rol important ninflamaia acut, intervenind mpreun cu anticorpii icomplementul n realizarea proteciei mpotriva microorganismelor.

Agenii chemotactici pentru neutrofile: fragmente alecomplementului (C5a), factori derivai din sistemul fibrinolitic isistemul kininelor, factori derivai din alte tipuri de leucocite,bacterii i trombocite.

7/28/2019 2012-SNG3nc

9/21


9 / 20

Neutrofilele conin un ntreg arsenal de proteine stocate ndou tipuri de granulaii lizozomale:

granulaiile primare azurofile conin hidrolaze acide,mieloperoxidazi lizozim (muramidaz);

granulaiile secundare (specifice) conin lactoferin, lizozim i

proteine cu efect antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine iproteina inductoare a permeabilitii bacteriene (BPI bacterialpermeability inducing protein).

Neutrofilele au receptori pentru fraciunea Fc a IgG (FcR),prin intermediul crora pot fi activate de complexe imune,intervenind astfel n mecanismul declanrii hipersensibilitii de tipIII.

Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFU-

GM (colony-forming-unit-granulocyte macrophage unitate

formatoare de colonii pentru granulocite i macrofage), derivat din

celula stem pluripotent. Mieloblatii derivai din acest precursorcomun devin promielocite i apoi mielocite, care se maturizeaz iajung n circulaie ca neutrofile mature.

Pe parcursul acestor diviziuni i diferenieri celulare, aparmodificari ale markerilor de suprafa celulari: CFU-GM exprimmolecula MHCII i CD38 pe suprafaa lor, n timp neutrofilulexprim CD13, CD14, CD15. Un element important n activitateaneutrofilului (fagocitoza i chemotaxia) desfurat n prezenaopsoninelor este interaciunea direct cu microorganismele sau/icitokinele eliberate n timpul rspunsului imun.

EOZINOFILELE:celulecu slabe performane fagocitare carereprezint 2-5% n formula leucocitar a sngelui periferic. Ele snttotui capabile de a distruge microorganisme endocitate i joac unrol important n aprarea antiparazitar. Mecanismul de aciunempotriva paraziilor implic fenomenul de degranulare aeozinofilelor, proces n urma cruia este eliberat coninutulgranulelor n mediul extracelular. Acest proces poate fi declanat ide ali stimuli. Nu snt celule prezentatoare de antigen, eozinofilulfiind implicat n limitarea procesului inflamator i reducerea

migrrii neutrofilelor n focarul inflamator datorit eliberrii dehistaminaz i aril-sulfataz, inactivatorii substanelor cu efect pro-inflamator eliberate de mastocite.

BAZOFILELE SI MASTOCITELE: celule implicate n

realizarea rspunsului imun, dar nu snt celule prezentatoare deantigen.

7/28/2019 2012-SNG3nc

10/21


10 / 20

Bazofilele snt foarte puin numeroase n sngele periferic, elereprezentnd numai 0,2% din leucocitele circulante.

Mastocitele snt celule extrem de asemntoare bazofilelor dinpunct de vedere funcional; se gsesc doar la nivelul mucoaselor iesutului conjunctiv, fiind clasificate din acest motiv n dou

categorii: mastocite ale mucoaselor (MMC mucosa mast cell) imastocite ale esutului conjunctiv (CTMC conective tissue mastcell). Prima categorie pare T-dependent, n timp ce cea de a douacategorie de mastocite prolifereaz independent de limfocitele T.

Bazofilele i mastocitele conin granulaii bogate n heparin,leucotriene, histamini factorul eozinofil chemotactic al anafilaxiei(ECF-A). Stimulul degranulrii bazofilelor i mastocitelor este celmai frecvent un antigen capabil s declaneze reacii alergice, adicun alergen. Pentru declanarea acestui tip de rspuns imun,alergenul interacioneaz prin intermediul IgE situate la suprafaa

bazofilelor i mastocitelor care exprim receptori pentru fraciuneaFc a acestor imunoglobuline (FcR). Mediatorii eliberai astfelproduc simptomele clinice inflamatorii caracteristice alergiei.

LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorit prezenei pemembrana lor a receptorilor de captare a antigenelor BCR,

pt.complement -CR-, si pt.IgG -FcR-, precum i a moleculelorMHCII, prin care pot prezenta celulelor T diversele antigene.

Caracteristic limfocitelor B este capacitatea lor de a captaantigenele solubile i nu pe cele de tip corpuscular.

MOLECULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN

Cele dou tipuri de molecule prezentatoare de antigen, MHCIi MHCII snt sintetizate sub strictul control al unui grup de genesituat pe braulscurt alcromozomului 6.

Moleculele MHCI: prezente pe suprafaa tuturor celulelor dinorganism, cu excepia eritrocitelor. Ele snt specializate nprezentarea antigenelor endogene, fiind recunoscute n decursulcooperrii intercelulare de ctre limfocitele T citotoxice i

supresoare, care au pe suprafaa lor molecula CD8 i snt implicate nreacia derespingere a grefei.Moleculele MHCII: prezente numai pe suprafaa celulelor

implicate n geneza rspunsului imun, aa cum snt CPA, limfociteleB, limfocitele T. Ele snt specializate n prezentarea antigenelorexogene, fiind recunoscute de molecula CD4 de pe membranalimfocitului T helper.

7/28/2019 2012-SNG3nc

11/21


11 / 20

POPULATIILE LIMFOCITARE

LIMFOCITELE T reprezint o clas celular foarteheterogen,n cadrul creia se descriu patru subclase de limfocite T:helper, citotoxice, supresoare i contrasupresoare. Aceast clasificare

nu corespunde integral realitii, ea bazndu-se pe difereniereafenotipic a subclaselor limfocitare. Spre exemplu, nu toatelimfocitele T CD4 snt helper, unele fiind citotoxice sau chiarsupresoare, aa cum nici toate celulele CD8 nu snt exclusiv citotoxicesau supresoare, unele avnd comportament de tip helper, doveditprin factorii solubili secretai.

Limfocitele T: reprezint 60-80% din totalul limfocitelorperiferice i au o durat de via mare (ani, zeci de ani), ele fiindintens recirculate. Pe suprafaa lor se disting trei categorii dereceptori:

1.receptori pentru recunoaterea antigenic, i anume: TCR (Tcell receptor); complexul CD3 (CD = clas de difereniere) cu rol nrecunoaterea antigenului sau epitopului prezentat de CPA; CD4 sauCD8 care snt co-receptori implicai n recunoaterea moleculelorprezentatoare de antigen MHC;

2.receptori cu rol accesor n activarea limfocitelor T: CD28,

CD45, CD25;

3.receptori cu rol n adeziunea intercelular: CD2,CD11/CD18.

Limfocitele T recunosc antigenul dup structura primar adeterminantului antigenic, spre deosebire de limfocitele B iimunoglobuline, care recunosc antigenele dup structura lor spaial.Ele recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC pe

suprafaa CPA.

Clasificare fenotipica:

limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+); limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+); limfocite TS (CD3+/CD8+/CD28-).

Activarea limfocitelor T: este realizat numai de antigenele Tdependente, n cadrul unui proces ce necesit n mod obligatoriuparticiparea CPA. Cooperarea dintre CPA i limfocit este de tipbidirecional, ambele celule activndu-se reciproc. Activarealimfocitului T de ctre CPA este anterograd, ea derulndu-se n

7/28/2019 2012-SNG3nc

12/21


12 / 20

sensul prezentrii antigenului. Activarea limfocitului este realizatprin intermediul unor semnale activatoare transmise sprecitoplasm. Drept urmare, au loc activarea metabolica, expansiuneaclonala precum si producerea de IL (LTH) sau de mediatori

implicate in distrugerea imunogenilor (LTC).

Activarea retrograda se desfasoara dinspre limfocitul T inspreCPA, care este activat. Ea se desfoar n sens invers fa deprezentarea antigenic. Acest tip de activare se realizeaz prineliberarea de ctre limfocitul T a IL-4 i/sau a IFN-. Efectul acestorsubstane este cel de a stimula exprimarea pe suprafaa CPA amoleculelor MHCII, ceea ce sporete capacitatea de prezentare aantigenului.

Activarea limfocitelor T se desfoara n dou etape, primafiind antigen-independent, iar cea de a doua- antigen-dependent.

n timpul primei etape, are loc stabilirea unor contacte extinse iintime ntre suprafeele membranare ale CPA i limfocitele T. Cea dea doua etap const n stabilirea unor legaturi ntre complexulepitop/MHC de pe suprafaa CPA i binomul TCR/CD4 sauTCR/CD8 de pe suprafaa limfocitului T.

O mic parte dintre limfocitele T efectorii snt pstrate ndiverse sectoare ale organelor limfoide, ele fiind celule cu memorie.


LIMFOCITELE B reprezint 15-20% din totalul limfocitelorperiferice. Ele snt puin recirculate i au durat scurt de via.Majoritatea snt distribuite n cortexul ganglionilor limfatici i npulpa alb a splinei, unde alctuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaamembranei limfocitelor B exist aceleai categorii de receptori, ca in cazul limfocitelor T: receptori pentru recunoaterea antigenuluiBCR (B cell receptor), receptori cu rol accesor n activarea

metabolic a limfocitelor B, (CD45 i CD25) i receptori de adeziuneintercelular.Limfocitele B

recunosc antigenele solubile dup structura spaial adeterminanilor antigenici;

nu necesit prezena i implicarea CPA n declanarearspunsului imun;

dup stimularea antigenic, limfocitele B parcurg etapeleciclului celular n mod asemantor cu limfocitele T, devenindlimfoblati B, a cror principal caracteristic este prezena

7/28/2019 2012-SNG3nc

13/21


13 / 20

unui mare numr de molecule MHCII pe suprafaa membraneicelulare, fapt ce le confer posibilitatea de a funciona ca CPA;

celulele rezultate n urmadiviziunilor celulare devin limfociteB efective, adic plasmocite, cu direct implicare n derulareai finalizarea rspunsului imun prin sinteza de imunoglobuline;

o mic parte dintre ele trec n rezerv ca limfocite B cumemorie, n anumite sectoare din organele limfoide secundare.

RASPUNSUL IMUN UMORAL (RIU)

este declanat de antigenele T-dependente; necesit cooperarea a trei categorii celulare: CPA,

limfocitele T helper i T supresoare, (cu rolimunoregulator) i limfocitele B efectorii.

parcurge dou etape, prima cu efect activator, derulatdinspre CPA spre limfocitele B, care activate devinplasmocite productoare de anticorpi i a doua etap cuefect inhibitor sau de control, care limiteaz rspunsulimun eficient la minimul necesar;cea de a doua etapeste realizat prin intermediul unor subclase deimunoglobuline i prin activarea limfocitelor Tsupresoare care limiteaz participarea limfocitelor B iT la RIU; Meninerea unui echilibru stabil ntre celedou etape ale RIU reprezint cheia homeostaziei RIU.

Secvenial, derularea RIU parcurge urmtorul model: antigenul declanator este preluat de CPA (macrofage

sau celule dendritice);

transportat n ariile timodependente ale organelorlimfoide, este prezentat limfocitelor T helper (TH), care

se activeazi devin limfoblati TH; acetia migreaz n alte domenii ale organelor limfoide,

unde urmeaz s ntlneasc limfocitele B cu carecoopereaz;

simultan, antigenul este transportat pe cale limfatic nzonele bursodependente ale organelor limfoide, unde este

recunoscut de limfocitele B antigen specifice, care vor fiactivate, tranformndu-se n limfoblati B ce migreaztreptat, venind n contact cu limfoblatii TH, cu carecoopereaz (direct, datorit numeroaselor moleculeMHCII de pe suprafaa limfoblatilor B sau indirect,prin intermediul IL2 i IL4, eliberate de limfoblastul THactivate);

7/28/2019 2012-SNG3nc

14/21


14 / 20

in urma acestei cooperri, limfoblastul B este completactivat, el devenind plasmocit productor de anticorpispecifici eliberai n circulaie.


PRINCIPALELE INTERLEUKINE IMPLICATE IN RIU

SINT IL-2, IL-4 i IL-5.

IMUNOGLOBULINELE

Imunoglobulinele:

snt glicoproteine identificate n plasm, lichidele interstiiale isecreiile organismului, care au proprieti de anticorpi, ele

combinndu-se specific cu antigenele inductoare de rspunsimun; structural, imunoglobulinele (Ig) snt alctuite din dou

perechi de lanuri, unele cu greutate molecular mare,denumite heavy, (H) (de tip , , , i )i altele cu greutatemolecular mic, denumite light (L) (de tip sau ).

Ambele tipuri de lanuri au secvene variabile, notate cu VH i VL ipri constante, notate cu CH i CL. Secvenele variabile VH i VLformeaz mpreuna situsul de recunoatere a antigenului, cu care

acesta stabilete legturi, denumitparatop. O molecul de Ig coninedou situsuri de legare a antigenului identice, capabile s recunoasco unic structur antigenic, prin urmare anticorpii snt structurimonospecifice.

Secvenele constante ale Ig snt responsabile de celelalte funcii aleacestora:

activarea complementului pe calea clasic; ataarea la suprafaa unor celule; traversarea barierei feto-placentare.

-Fragmentul ce conine situsul de legare a antigenului este denumit

Fab;-cel responsabil de funciile efectoare ale moleculei de Ig este denumitFc;

-la limita acestora exista puni disulfidice, plasate ntre lanurilegrele in zona denumit balama.Molecula de Ig are o variabilitate izotipic, allotipica i idiotipic.

variabilitatea izotipic diferentiaza membrii apartinind unorspecii diferite;

7/28/2019 2012-SNG3nc

15/21


15 / 20

cea allotipic se datoreaz diferenelor genetice intraspecie; variabilitatea idiotipic se datoreaz prezenei anumitor

secvene de aminoacizi din regiunea variabil a moleculei de Ig,ce determin capacitatea de legare a antigenului. Variabilitateaidiotipic se coreleaz cu cea a situsului de legare a antigenului.

Zona variabila din structura Ig, (denumita si idiotip) implicata inlegarea antigenului (Fab) poate functiona concomitent si dreptdeterminant antigenic. Acesti determinanti antigenici

imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in timpul RIU

determina la rindul lor aparitia de Ig anti-idiotip. Acest proces sederuleaza in 3-5 valuri succesive, astfel realizindu-se o retea

idiotip-antiidiotip, implicata in stimularea sau inhibarea RIU.

Imunoglobulinele se mpart n 5 clase (izotipuri), n funcie departicularitile secvenelor constante ale lanurilor grele (CH), care

snt de tip , ,,, i .IgG se regsesc n concentraiile cele mai mari, ele

reprezentnd 75% din totalul Ig circulante. Durata persistenei lor nlichidele organismului poate ajunge la trei sptmni, ceea ce leconfer un grad nalt al valorii funcionale.

Exist mai multe subclase de IgG, n funcie de numrul depuni disulfurice dintre lanurile H: IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4.Funcional, molecula de IgG conine dou zone distincte: poriuneaFab, care este situsul combinativ al moleculei de IgG i esteimplicatstrict n recunoaterea antigenici poriunea Fc, denumit fragment

constant sau cristalizabil, responsabil de aciunile biologice alemoleculei. IgG1 reprezint subclasa dominant a IgG. Au rolimportant n activarea complementului pe calea clasic, n realizareaimunitii pasive a nou-nscutului.

IgG2 este un slab activator al complementului.

IgG3 este cel mai puternic activator al complementului pecalea clasic, iar IgG4 nu este activator de complement. IgG sntimplicai n geneza RIU secundar, ce apare ncepnd cu al doileacontact cu antigenul declanator.

IgM au o durat de via mai scurt, de 10 zile. Ele sntalctuite din cinci structuri asemantoare celei aparinnd moleculeide IgG, fiind, deci, un pentamer. Ele snt implicate n RIU primar,

declanat la primul contact cu antigenul i snt cele mai activeimunoglobuline n activarea complementului pe calea clasic. Auaciune aglutinant asupra bacteriilor i virusurilor.

7/28/2019 2012-SNG3nc

16/21


16 / 20

IgA se gsete n ser sub form de monomeri, sau este secretatla nivelul mucoaselor sau n lapte sub form de dimeri. Au fostidentificate dou subtipuri de IgA, ce difer prin structura lanurilor (1 i 2).

IgD este prezent n ser cantit in cantiti foarte mici. Ea

apare frecvent asociat cu IgM, ndeplinind funcia de receptorpentru antigen.

IgE:

prezent n ser n cantiti foarte mici; implicat n declanarea reaciilor de hipersensibilitate

imediat.

Scheme Imuno\Fig. 4.27.pdfScheme Imuno\Fig. 4.1.pdfScheme Imuno\Fig. 4.4.pdfScheme Imuno\Fig. 4.6.pdf

SISTEMUL COMPLEMENT

Sistemul complement: este un complex de proteine serice cuactivitate enzimatic, citolitici reglatoare care prin activare producchemotaxie, opsonizare i citoliz a agenilor patogeni.Complementul este alctuit din 25-30 de enzime ce snt activate ncascad, rolurile jucate de acest sistem n cadrul RIU fiind cel de afinaliza aciunea anticorpilor asupra antigenelor i cel de a realizarecunoaterea nespecific a structurilor nonself, aceste roluri putndfi ndeplinite fie separat, fie complementar.

n mediile lichidiene, fiecare factor al complementului segsete sub form inactiv.

Un factor al complementului odat activat, va avea dreptsubstrat un alt factor n form inactiv, pe care l va activa,Conversia enzimatic a fiecrui factor inactiv n forma sa activ esteun proces de proteoliz limitat, n urma cruia rezult doufragmente: un fragment mic, notat cu a i unul mare, notat cu b,acesta din urm putnd funciona n cadrul cascadei de activare acomplementului ca enzim, sau cofactor (fixator pe membranacelular a unui alt factor).

Factorii complementului snt notai de la C1 la C9.

7/28/2019 2012-SNG3nc

17/21


17 / 20

Activarea complementului se face pe mai multe ci. Iniial aufost descrise calea clasici cea altern de activare, care snt distinctedar au o secven final comun. Evenimentul central al cascadeicomplementului este constituit de conversia factorului inactiv C3 n

forma activ C3b, sub aciunea C3-convertazelor.

Calea clasic de activare este declanat episodic de prezenacomplexelor imune ataate membranelor celulare i reprezint oachiziie filogenetic de dat mai recent.

Calea alternfuncioneaz continuu, cu o intensitate sczut,care crete atunci cnd pe membranele celulare activatoare(bacteriene, parazitare, ale celulelor infectate viral) se depoziteazfactori ai complementului. Aceast cale de activare este de datfilogenetic mai veche. Calea altern de activare a complementului(sau calea properdinei) implic aciunea unor factori precum factorulB (omologul factorului C2 al cii clasice), factorul D i factorul P sau

properdina, care intr n structura C3-convertazei adevrate a ciialterne a complementului.A treia cale de activare a complementului (MBL pathway

mannose binding lectin pathway) a fost recent descoperit.MBL esteo protein plasmatic din familia collectinelor, ce funcioneaz ca olectin, fiind singura apt s activeze complementul.

Agenii patogeni capabili de a se lega de MBL snt Salmonella,Neisseria, Candida albicans.

Concentraia sczut a MBL se asociaz cu deficite deopsonizare ce se pot manifesta clinic prin diaree sever, hepatit

cronic de tip B, infeciaHIV i boli autoimune.Indiferent de calea de activare a complementului, la finelecascadei enzimatice este generat complexul de atac al membranelor,MAC (C5bC6C7C8C9), o structur complex, tubuliform, care seinser pe membrana int pe care o perforeaz.

Ca urmare a crerii de multiple comunicri ntre mediul intrai cel extracelular, are loc alterarea profund a gradientelor deconcentraie ionica de o parte i alta a membranei celulare, cuptrunderea masiv a ionilor de Na n celul, urmat dehiperhidratarea acut celular, n final producndu-se liza osmotic a

celulei i moartea acesteia.Reaciile complementului se deruleaz numai pe suprafaamembranelor int i nu pe cele self, acestea fiind protejateanticomplement prin trei categorii de receptori.

Raspunsurile imune umorale sint:

7/28/2019 2012-SNG3nc

18/21


18 / 20

1.primare-declansate la primul contact cu antigenul,

caracterizate prin elaborarea de IgM; aceasta se datoreazaparticiparii la generarea RIU la primul contact cu antigenul a

limfocitelor THp, care coopereaza cu CPA; limfocitele THp

elaboreaza IL2, care nu are efect asupra fenomenului de comutare

izotipica, drept urmare limfocitele B stimulate produc IgM.Concentratiile de IgM sint relativ mici, deoarece la acest prim

contact antigenic participa clone limfocitare B si TH imature siinsuficient expansionate. In plus, timpul de al IgM este redus;

2.secundare, caracterizate prin elaborarea de IgG, deoarece la

contacte repetate cu acelasi antigen, la cooperarea cu CPA participalimfocite TH2, care elaboreaza IL4, care, spre deosebire de IL2

activeaza mecanismul de comutare izotipica: este inhibata productia

de IgM si stimulata cea de IgG. IgG au timpul de crescut ceea ce

explica persistenta lor mai indelungata in plasma.Controlul RIU consta in activarea limfocitelor T supresoare,

care constituie cascada supresoare. Aceasta este declansata abea dupadeclansarea productiei de anticorpi, avind rolul de a inhiba secventa

de activare (efectorie) a RIU.Cele 2 secvente ale RIU, de activare si retrocontrol sint decalate

in timp si echilibrate functional.

Scheme Imuno\Fig 0001.jpgScheme Imuno\Fig 0002.jpgScheme Imuno\Fig0003.jpgScheme Imuno\Fig 0004.jpgScheme Imuno\Fig 0005.jpgScheme

Imuno\Fig. 3.23.pdf

RASPUNSUL IMUN CELULAR

Rspunsul imun celular (RIC) este implicat n trei condiiipatologice majore: eliminarea celulelor infectate cu microorganismecu habitat sau dezvoltare intracelular (micobacterii, virusuri,legionella, brucela), supravegherea i aprarea antitumoral irejetul grefelor de esuturi sau organe. Prin urmare, RIC joac unrol esenial n recunoaterea i ndeprtarea prin distrugere a dou

categorii celulare: celulele proprii sau self devenite antigenice (prininfectare sau degenerare malign) i celulele strine, nonself,provenite prin transplant de esuturi sau organe.

Pentru realizarea acestor funcii, este necesar participarea atrei tipuri de limfocite efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC),

celulele natural killer (NK) i celulele killer (K). Aceste tipuri celularerecunosc celulele int prin mecanisme diferite, dar le distrug prinmecanism asemntor, de citotoxicitate extracelular.

7/28/2019 2012-SNG3nc

19/21


19 / 20

Limfocitele T citotoxice exprim pe suprafaa lor cele treicategorii de receptori: cei de recunoatere antigenic, TCR, carestabilesc conexiuni att cu antigenul expus, ct i cu moleculaprezentatoare a acestuia, MHCI sau MHCII; din aceast categoriefac parte receptorii CD3 i CD8.

A doua categorie de receptori e reprezentat de cei cu rolaccesor n activarea LTC, (CD25, CD28 i CD45).

Cea de a treia categorie e reprezentat de receptorii deadeziune intercelular, reprezentat de CD2. n funcie de anumiteparticulariti fenotipice i funcionale, LTC se mpart n doucategorii: LTC CD8+, care reprezint peste 90% din totalul acestorai au rol distructiv i LTC CD4+, care reprezint sub 10% din totalulLTC i ndeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenind nmaturaia limfocitelor THp care devin LTH1.

LTC realizeaz o recunoatere imunologic specific,

dependent de structurile MHCI, de tip clonotip, n sensul c fiecareclon de LTC poate recunoate o singur specificitate antigenic,datorit precondiionrii genetice. (restrictie HLA)

Ele pot recunoate o mare varietate de antigene, ntruct existao mare diversificare clonotipic a acestor celule.

DINAMICA RIC

Celulele cu cea mai mare implicare n realizarea RIC sntLTC, datorit extremei diversificri clonotipice, ce permite acestorcelule recunoaterea oricrei specificiti antigenice. Trsturafundamental a RIC o constituie declanarea acestuia la nivelpredominent intraganglionar, desfurarea sa ulterioara fiindrealizat la nivel tisular.

La baza derulrii RIC st participarea celulelor T cu memorie,dei nu toate limfocitele ce se regsesc n sngele periferic aparinacestei categorii. Astfel, exist limfocite T naive, inocente, fr nici uncontact anterior cu antigenul pentru care au fost programate genetic

i limfocite T cu memorie, ce au avut contacte repetate cu antigenulpentru care au fost programate. Cele dou categorii de limfocite T sedifereniaz fenotipic, parcurg ci diferite i au distribuii (homing-uri) diferite la nivelul organelor limfoide secundare.

Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent

intracirculator: snge limf -snge i au un homing intraganglionar,cu rol de a spori ansele acestor celule de a ntlni antigenul specifictransportat la acest nivel de CPA.

7/28/2019 2012-SNG3nc

20/21


20 / 20

Limfocitele Tcu memorie au un trafic i homing predominentintratisular.Prima etap a RIC este cea de inducie, iniiat n focarul antigenic,dar derulat mai ales intraganglionar. La finele acestei etape, are locapariia celulelor T cu memorie i creterea expresiei receptorilor de

adeziune intercelular la nivelul celulelor din acest focar. Aceastprim etap esteiniiat de ptrunderea intratisular a antigenului,care este captat imunologic nespecific de CPA, n special demacrofagele rezidente la acest nivel. O parte dintre macrofagele

implicate n acest proces rmn la nivel intratisular, participnd ladeclanarea unui proces inflamator. O alt parte dintre macrofagemigreaz pe calea limfaticelor aferente i transport intraganglionarantigenul captat la nivel tisular. Ele se stabilesc ulterior n corticala

ganglionar, unde prezint antigenul transportat celulelor T naive,aflate n permanent trafic la acest nivel. Celulele care vor recunoate

epitopii prezentai pe membranele CPA se vor activa, devenind nfinal limfocite T cu memorie.Cea de a doua etap a RIC se deruleaz intratisular i implicaderarea limfocitelor T cu memorie la endoteliul vascular,

traversarea prin diapedez a capilarului i cooperarea la nivelulfocarului antigenic cu macrofagele rmase intratisular. Rezultatulfinal al acestei etape este distrugerea complet i ndeprtareaantigenului declanator.Celulele implicate n aceat etap snt:macrofagele, limfocitele TH1, limfocitele TC CD8+ i limfocitele TCCD4+.

Limfocitele TC, celulele NK si K distrug celulele tinta printr-un

proces de citotoxicitate extracelulara, prin eliberare de mediatorisolubili. Astfel sint eliminate celule singenice (infectate sau

metaplaziate) si allogenice (din transplant de tesut sau organ). Liza

celulelor tinta este realizata prin lezarea membranelor tinta subactiunea perforinei si a granzimelor si prin alterari nucleare,

fragmentarea ADN fiind cea mai frecventa (apoptoza).

Granzimele sint omologii proteazelor si catepsinelor mastocitare siale neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membranelor tinta.

Scheme Imuno\Fig 0006.jpgScheme Imuno\Fig 0007.jpg


Scheme Imuno\Fig 0008.jpg

7/28/2019 2012-SNG3nc

21/21


Scheme Imuno\Fig. 21.1.pdfScheme Imuno\Fig. 3.26.pdfScheme Imuno\Fig.3.13.pdfScheme Imuno\Fig. 3.27.pdf

2012-SNG3nc

Documents

Transcript of 2012-SNG3nc