HEMOFILII

• au similitudine clinica si de laborator

•Mecanisme:

formare insuficienta de tromboplastina activa intrinseca (factori plasmatici

deficitari)

Prezenta anticoagulantilor circulanti

HEMOFILII:

Congenitale

Dobandite

Hemofilie A:

80% din cazuri

Forma “clasica”

Deficit de F VIII

Hemofilie B:

Boala Christmas

Deficit de F IX (Christmas)

FIZIOPATOLOGIE (1)

Hemofilii congenitale

Ambele gene pentru F VIII si F IX sunt localizate pe bratul

lung al cr X (coagulopatii “ X-linkate “)

Gena pentru F VIII (F8C):

regiunea Xq28

~ 186 kb din cr X

Alcatuita din 26 exoni si 25 introni

F VIII matur contine 2332 aa

40% din formele severe: inversie

50-60% : deletii, insertii, mutatii punctiforme

FIZIOPATOLOGIE (2)

Gena pentru F IX:

localizata in regiunea X q27

~ 34 kb din cr X

Alcatuita din 8 exoni si 7 secvente

F IX matur contine 415 aa

mutatii frecvente: deletii si mutatii punctiforme

FIZIOPATOLOGIE (3)

Hemofilii dobandite

= prezenta inhibitorilor (anticorpi) la persoanele fara istoric

familial

Forme idiopatice (frecv la varsta > 50 ani)

Asociate:

Colagenoze

Perioada peripartum

Reactii medicamentoase (penicilina)

Malignitati limfoproliferative

INCIDENTA (plan mondial)

Hemofilia A: 1 caz la 5000 de indivizi M (1/3 fara AHC) Cea mai frecv. boala genetica X-linkata A 2-a afectiune cu deficit de factor de coagulare dupa boala von

Willebrand (SUA)

Hemofilia B: 1 caz la 25.000 indivizi M 1/4 - 1/5 din pacientii hemofilici

Prevalenta: 0,9-3,2 cazuri / 100.000 indivizi M cu hemofilie B 5,4-14,5 cazuri / 100.000 indivizi M cu hemofilie A

SEXUL

Expresia clinica

1. Expresia clinica completa a bolii este intalnita exclusiv la

baieti, care dispun de 1 singur cr X

2. Un tata hemofilic are baietii sanatosi si toate fetele

purtatoare

3. Fetele heterozigote pot transmita boala la descendentii de

sex M (risc de 50% la fiecare sarcina)

4. Tabloul clinic poate apare la sexul F in 3 situatii:

Tata hemofilic (XY)si mama purtatoare (XX)

Sindrom Turner asociat cu afectarea genei hemofilice

Lionizare intensa

ISTORIC

- Rudele M cu hemofilie severa

- Gingivoragii in urma eruptiei dentare primare / schimbarea

dentitiei

- Istoric de hemartroze si sangerari prelungite dupa proceduri

chirurgicale, traumatisme, extractii dentare si echimoze

“spontane”

CLINICA (1)

Generalitati:

Tendinta la hemoragii

Debutul depinde de concentratia factorului incriminat →

formele severe:

- postnatal, niciodata la sectionarea CO (foarte bogat in

tromboplastina tisulara)

- Caderea CO

- Vaccinari

- Primele caderi (copilul incepe sa mearga)

- Eruptie / schimbarea dentitiei

CLINICA (2)

Caracteristicile hemoragiilor, indiferent de localizare:

1. Sunt provocate(uneori la traumatisme mici, nesesizate,

punctii, injectii)

2. Nu se insotesc niciodata de purpura

3. Sunt profunde

4. Apar tardiv dupa traumatism sau postoperator si sunt

prelungite

5. Sunt greu de controlat

6. Au tendinta la recidiva

CLINICA (3)

1. Hemoragii cutanate / subcutanate

Echimoze intinse

Hematoame

Exceptional purpura

2. Hemoragii mucoase:

Epistaxis

Gingivoragii (dinti cariati)

Hemoragii alveolare (eruptie / caderea dentitiei primare, tardive

dupa extractii dentare – evol.grava)

CLINICA (4)

3. Hemoragii musculare

Hematomul m.psoas sau retroperitoneal este caracteristic

(10-15%)

4. Hemoragii in spatiile celulare

In planseul bucal

Hemoragii retroorbitare

Hematoame cervicale, perineale

CLINICA (5)

5. Hemoragii viscerale: mai rar

Hematurie macroscopica + colica R persistenta, greu de

tratat

Hemoragii intestinale, peritoneale

Hematemeza, hemotorax

Hemoptizii

Hemoragii retiniene/choroidiene/labirintice

La niv.SNC (meningeale, cerebrale): = adesea cauza de

deces a hemofilicilor

CLINICA (6)

6. Hemoragiile la nivelul seroaselor articulare =

hemartrozele 90%

Cea mai caracteristica manifestare

Afecteaza predominant articulatiile mari (genunchi, coate,

maleola, pumn, sold)

Pot fi provocate de un traumatism usor (un drum lung /

efort simplu)

(daca dg nu este precizat, tumefactia articulara impune DD

initial cu monoartrita)

Caracteristic: tendinta la recidiva

Evolutie: hemartroza pura → artropatia hemofilica →

anchiloza articulara

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. CU ALTE DIATEZE HEMORAGICE CONGENITALE:

Boala von Willebrand (transmitere autozomal dominanta)

Coagulopatii (trombastenie Glanzmann)

Deficitul altor factori de coagulare (V, VII, X, XI, fibrinogen)

Hemofilii dobandite

2. TIPUL A / B:

Dpdv clinic (~ imposibil)

Teste specifice de laborator

Atentie la factorii ce pot masca deficitul de F VIII sau IX

INVESTIGATII (1)

HLG: N sau ↓ (dupa sangerari prelungite)

TC, TQ, TS, retractia cheagului: N ?

Teste pentru hemostaza secundara (calea intrinseca a

coagularii):

PT: N

aPTT: ↑

Concentratie ↓ a factorului incriminat (VIII sau IX)

Teste de coagulare:

aPTT:- calea intrinseca- N: 23-31 sec

PT:- calea extrinseca- N: 11-13 sec

aPTT, PT: - screening pentru: FII (protrombina), FV, FVII, FX

si Fbg- INR

INVESTIGATII (2)

Concentratia F VIII sau IX determina gradul de severitate al

hemofiliei:

Valoarea N: 50-150%

Varsta, sarcina, contraceptivele, medicatia estrogenica: ↑

nivelul F

Nn la termen / prematurii sanatosi: niv. F IX este ↓ (20-

50%), revenind la normal dupa ~ 6 luni (imaturitate

hepatica); F VIII in aceasta perioada = N

Gradele de severitate ale hemofiliei

SEVERA: < 1%

MEDIE: 1-5%

USOARA: 5-40%

Concentratie

F VIII

Teste coagulare

Clinic Forma

clinica

< 1% prelungit (↑) Hemoragii frecv, “spontane” (1-2 epis/sapt), hemartroze

severa

1-4% variabil Hemoragii rar “spontane”, rar hemartroze, ~ 1 sangerare /sapt

medie

5-40% normal Hemoragii posttraumatice, postchirurgicale

usoara

INVESTIGATII

Prezenta inhibitorilor:

Hemoragiile nu sunt controlate dupa administrari repetate

si in concentratii adecvate de factor

Pentru autoAc si alloAc se obtine aPTT ↑ (dupa incubarea

plasmei pacientului cu plasma normala la 37C pt 1-2 ore)

Daca aPTT nu se corecteaza, se foloseste metoda Bethesda

pt determinarea cantitativa a inhibitorilor:

> 0,6 UB = test (+)

< 5 UB = titru ↓

> 5 UB = titru ↑ ( >10 UB neutralizeaza eficacitatea

terapiei substitutive cu F)

IMAGISTICA

Rx articular:

- Hipertrofie sinoviala

- Depozite de hemosiderina

- Fibroza

- Distrugerea cartilajului

- Chiste osoase subcondrale (tratament inadecvat,

hemartroze recurente)

Stadializarea artropatiei hemofilice:5 stadii

Elemente intra-/peri-articular

Eroziuni marcate

Pierderea spatiului articular

Fuziune articulara

Fibroza capsulei articulare

ECO articular:

- Evaluarea articulatiilor afectate de “efuziuni” acute /

cronice

- Nu e utila pt evaluarea osului / cartilajului

RMN articular:

-util pt evaluarea cartilajului, sinovialei, spatiului articular

DIAGNOSTIC POZITIV

Suspectat la un pacient de sex M

Anamneza: sangerare excesiva fara a avea purpura

Ex clinic → simptomatologie clinica si hematologica

caracteristica

Teste de coagulare modificate

Ancheta familiala

TRATAMENTUL

OBIECTIVE:

Prelungirea vietii

Minimalizarea disabilitatilor

Asigurarea confortului social / fizic

Asigurarea dezvoltarii intregului potential al bolnavilor

Contraindicat:

- Injectii i.m.

- Medicamente cu actiune antiagreganta plachetara (aspirina)

PREPARATE:

- Produse de sange uman:

PP, PPC

Crioconcentrat

Concentrat plasmatic de F VIII, IX

- Factor obtinut prin recombinare (metode genetice)

1U F VIII = activitatea antihemofilica a 1 mL PP

La initierea terapiei, trebuie sa STIM:

- Tipul si severitatea deficitului factorului incriminat

- Natura hemoragiei sau tipul interventiei

- Antecedentele terapeutice anterioare

- Prezenta si posibilul titru de inhibitori

Intervalul intre doze depinde de T ½ al:

- F VIII = 8-12 h

- F IX = 18-24 h

F VIII: 1 U/kgc ↑ nivelul plasmatic al F VIII cu 2 %

F IX: 1 U/kgc ↑ nivelul plasmatic al F IX cu 1 %

Localizarea sangerarii

Nivel hemostatic Factor

HA (doza F VIII) HB (doza F IX)

Articulatie (Hemartroza)

Minim 30-50% 20-40 U/kg la 12-24h Durerea persista: inca 2 zile

30-40 U/kg/zi Durerea persista: inca 2 zile

Muschi Minim 40-50%, 100%-m iliopsoas, sd.compartiment Apoi 50-100% x 2-4 zile

20-40 U/kg la 12-24h 60-80 U/kg pt m iliopsoas, sd.compartiment

40-60 U/kg/zi 50 U/kg pt m iliopsoas, sd.compartiment

Mucoasa orala Initial 50% 25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h x 7zile

50 U/kg + ac epsilon aminocaproic50 mg/kg la 6h x 7zile

Epistaxis Initial 30-40 % 25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h

25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h

Localizarea sangerarii

Nivel hemostatic Factor

HA (doza F VIII) HB (doza F IX)

Gastrointestinal Initial 100%, ulterior 50%

50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h

100 U/kg apoi 50 U/kg/zi

Hematuria 100%( persistenta, dureroasa)

50 U/kg apoi 30-40 U/kg/zi pana la remitere + PDN 1-2 mg/kg/zi x 5-7 zile

80-100 U/kg apoi 30-40 U/kg/zi pana la remitere + PDN 1-2 mg/kg/zi x 5-7 zile

SNC Initial 100%, apoi 50-100% 14 zile

50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h

80-100 U/kgapoi 50 U/kg/zi

RetroperitonealRetrofaringian

Initial 80-100%, apoi 50-100% pana la remitere

50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h pana la remitere

100 U/kgapoi 50 U/kg/zi pana la remitere

TraumatismChirurgie

Initial 100%, apoi 50% pana la remitere

50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h

100 U/kgapoi 50 U/kg/zi

Agenti antifibrinolitici: CI ca terapie initiala pt hematurie (posibila formare cheag intrarenal) → uropatie obstructiva / anurie

Acid tranexamic: 20-25 mg/kgc/zi (max 1,5g/zi) Acid aminocaproic: 50-100 mg/kgc la 6h (max 24g/zi) Folositi in chirurgia orala

DDAVP (1-Deamino-8-D-Arginine vassopresin):= hormon al hipofizei posterioare- ↑ nivelul endogen al F VIII in formele medii de HA (x3 fata de niv

initial, cu varf la 30-60 min)- Doza: 0,4 μg/kgc- CI la nn: risc de hiponatremie de dilutie → convulsii

Corticoterapia:

- Indicatii: hemartroze recurente, hematurie

- Dexametazona 0,4 – 0,5 mg/kgc/zi i.v.

- Prednison 1-2mg/kgc/zi p.o.

Tratamentul formelor cu inhibitori

NOVO SEVEN (Factor VIIa recombinat)

FEIBA (F VIII inhibitor-bypassing agent) : complex F IX, F VIIa,

complex protrombinic activat

Plasmafereza

Imunoglobulina i.v.

Terapie imunosupresoare (CPA, Prednison)

Rituximab

Suspiciune inhibitori (+):

Sângerare nu este controlată prompt cu dozele care se foloseau în mod curent

Tratametul uzual pare să fie mai puțin eficient

Sângerarea este mult mai greu de controlat

Inhibitori = Anticorpi Anti F

Anticorpi tip IgG (la 36% din pacientii cu HA)

1 UB neutralizeaza 50% activitate F

Low responder: I < 5UB, fara raspuns anamnestic la expuneri repetate F ( = 25-50% din totalul pac cu inhibitori, 10% fiind tranzitorii)

High responder: I > 5 UB I < 5UB, dar cu raspuns anamnestic ↑ la exp.repetate F (↑

titrul I) !In absenta expunerii la F VIII, titrul inhibitorilor poate ↓ → nedetectabil: la

reexpunerea de F VIII, titrul ↑ in 4-7 zile = raspuns anamnestic

Factori de risc - dezvoltare inhibitori

Pacient Tratament

Rasa Nr.zile expunere ( < 50 adm)

Istoricul familial Varsta primei expuneri ( < 6 luni)

Mutatia F VIII Tipul conc F VIII utilizat

Clasa MHC II Status infectios/inflam.asociat

Polimorfismul genelor de raspuns imun (IL 10, TNF, CTLA4)

Expunere intensiva la conc↑ de F VIII

MHC class II cellular immune cascade.

Kempton C L , and White G C Blood 2009;113:11-17

©2009 by American Society of Hematology

Mutation Relative incidence, %Inhibitor prevalence,

%Large deletions 3.0 41    Multidomain 88    Single domain

25

Nonsense mutations

9.3 31

    Light chain 40    Heavy chain 17Intron-22 inversion 35.7 21Small deletions 10.2 16Missense 38.2 5    C1/C2 domain

10

    Non-C1/C2 domain

3

Splice site 2.4 17

Mutatiile FVIII – prevalenta inhibitorilor in HA severa

Factor de risc Risc relativVarsta la prima adm < 6 luni vs > 12 sau 18 luni

1.828

1.727

Operatie la prima adm vs tratamentul sangerarii la prima adm: > 5 zile vs < 2 zile

(! Risc ↑ pt adm continua vs bolus (57% vs 0%)

2.628

3.328

Profilaxie vs non - profilaxie

0.428

0.271

Produse plasmatice vs produse recombinate

2.427

0.832

Factori de risc legati de tratament – dezvoltare inhibitori

Cand dozam inhibitorii?

In perioada primelor 50 de administrari

Screening regulat inainte de proceduri invazive

Pt pacientii care au primit 150 zile terapie, riscul de aparitie a inhibitorilor ↓ semnificativ: screening anual

Algoritm terapeutic in Hemofilia cu inhibitori

Titru Inhibitori Severitatea sangerarii

Tratament recomandat

Low responder (<5 UB) Minora / Majora F VIII in doza care sa asigure un nivel hemostatic

High responder (< 5 UB)

Minora / Majora F rVIIa, CCP sau CCPa

Amenintatoare de viata F VIII pana la aparitia raspunsului anamnestic, apoi F rVIIa sau CCPa

High responder (>5 UB) Minora / Majora F rVIIa, CCP sau CCPa

Factor VIIa recombinat (Novo Seven):

= gp vit-K dependenta (~F VIIa plasmatic uman)

F bine tolerat la pacientii cu inhibitori (auto + allo)

Nu prezinta antigenicitate, risc de inf virale

T ½ = 2-3 ore la adult (< la copil)

Doza: 90 µg/kg/doza x 3 doze/24h (adm la 3 ore) sau 270 µg/kg/zi priza unica

Sangerari amenintatoare de viata: 120 µg/kg/doza la 2 ore

Dupa obtinerea hemostazei: ↓ doza / intervalul de adm

FEIBA (Concentrat de complex protrombinic activat)

Doza initiala: 50-100 U/kg, ce poate fi repetata la 8-12h, max 200 U / kgc / zi

Se evita utilizarea simultana a terapiei antifibrinolitice

Rituximab:- Ac monoclonal cu actiune impotriva Ag CD20 de pe

celulele B → mediaza distrugerea celulei B → ↓ inhibitorii FVIII / autoimunizarea

- Terapie de linia a 2a pt cazurile cu titruri mari de inhibitori

Alti agenti terapeutici: IVIG: 400 mg/kg/zi – 5 zile PDN: 1 mg/kg/zi CPA: 2 mg/kg/zi VCR, Azathioprina, Ciclosporina

Alternative terapeutice pt tratamentul formelor cu inhibitori

F VIII porcin (inhibitorii au cross reactivitate variabila si limitata fata de F VIII porcin)

F VIII uman in doze foarte mari

Indepartarea Ac prin imunoadsorbtie / plasmafereza, urmat a de adm F VIII

Doza de F VIII pt neutralizarea inhibitorilor in cazul sangerarilor amenintatoare de viata:

[G(kg) x 80 x [ (1-Ht) x titru inhibitori (UB/mL) ] + 50 UI/kgc Concentratia F VIII se masoara dupa 15 min de la terminarea injectarii bolusului

Inducerea imunotolerantei (ITI)

Protocol F VIII Asociere medicatie

Doza mare (High dose)Bonn

100-150 UI/kg x 2/zi, zilnic

+ CCPa

Doza intermediaraKasper/ Ewing

50-100 UI/kg/zi, zilnic

+ PDN p.o.

Unuvar 50-100 UI/kg/zi, apoi25 UI/kg/zi, zilnic

Doza mica (Low Dose)Dutch

25 UI/kg/zi, alternativ

Inducerea imunotolerantei (ITI)

Ce F VIII folosim? Acelasi ca cel folosit anterior

Pentru pacientii cu titru inhibitori > 10 UB se va administra anterior de ITI NovoSeven pt a ↓ titrul < 10 UB inainte de initierea ITI

Toleranta satisfacatoare: Titru < 0,6 UB Refacere > 66% din N T ½ F VIII > 6 ore

Inducerea imunotolerantei (ITI)

ITI esuat (insucces):

Evaluare individuala dupa 2 ani

Absenta scaderii cu 20% a titrului de inhibitori in primele 6 luni de ITI

Absenta tolerantei la 33 luni

! Totusi se continua ITI daca evolutia clinica e mai buna (ex: reducerea sangerarilor)

COMPLICATII

1. Legate de boala:- hemi-/paraplegie- Paralizie de nv cranieni- Neuropatie periferica- Chisturi osoase

2. Legate de tratament:- Izoimunizare : inhibitori de F incriminat /

trombocitopenie izoimuna- Infectii virale: VHA, VHB, VHD, VHC, HIV, parvovirus- Reactii alergice

Prognostic

- Sub tratament corect + asistenta substitutuva profilactica

continua, speranta de viata si calitatea vietii hemofilicilor s-

au ameliorat mult, riscul de deces (hemoragie cerebrala,

interna – hepatica, splenica, soc hemoragic) reducandu-se

la < 3% din totalul bolnavilor

- Durata medie de viata: 57 ani

PROFILAXIE

Activitatea fizica adaptata capacitatilor locomotorii

(incurajarea performantelor academice)

Administrare profilactica de factor de 2-3 ori / saptamana,

incepand cu varsta de 1-2 ani

F VIII : 20 UI/kgc/zi

NovoSeven: 90 µg/kgc/zi

Feiba: 50 U/kgc/zi

Test genetic pentru femeile suspectate a fii purtatoare

Diagnostic prenatal

Sinovectomia radionucleotidica (radiosinovectmia)

Indicatii: hemoragii recurente Cu hipertrofie sinoviala confirmata Inainte de distrugerea osoasa sau

cartilaginoasa

Alternativa a profilaxiei

Consideratii practice

• Tabloul clinic de sangerare la nn difera de cel al copiilor mai mari

• Nn cu sangerari neobisnuite trebuie investigati pt coagulopatii ereditare

• Concentratia FVIII la nastere este aceeasi cu a adultului, in timp ce concentratia FIX este scazuta fiziologic

• Concentratele recombinate de FVIII si FIX reprezinta tratamentul de electie pt nn cu hemofilie

Managementul nn cu mama (suspicionata) purtatoare

1. Nu se monteaza electrozi si nu se recolteaza sange de la niv scalpului

2. Se recolteaza sange CO / punctionare venoasa atenta pt dg nn cu risc de hemofilie

4. Vit K pt profilaxia hemoragiilor nn

5. Se vaccineaza pt VHB

6. Nu se efectueaza circumcizie pana nu se confirma dg (atitudine controversata)

Tratamentul Cu Factor la nn

Administrarea empirica a 1 doza de Factor VIII/IX la nastere tuturor baietilor nascuti din mame purtatoare este controversata

Posibila crestere a riscului de aparitie a inhibitorilor datorita expunerii timpurii la Factor ( studiul CANAL: intensitatea tratamentului “peak moment” implicata in aparitia I)

Indicatii de administrare Factor VIII/IX:– nastere traumatica– exista sangerare clara– nn bolnav ce necesita intubare + ventilare

Imagistica regiunea capului

Indicatii: toti nn cu risc– tablou clinic de hemoragie intracerebrala– nastere traumatica– prematur

Tehnici: ECO transfontanelar: nu dg hemoragiile

subdurale CT, RMN

Concluzii

1. Recunoasterea prompta a sangerarii si diagnosticul precoce de hemofilie este crucial pt tratament adecvat la nn

2. Orice sangerare neobisnuita / prelungita la nn ridica suspiciunea de hemofilie, necesitand teste rapide de confirmare si evaluare (HIC)

3. Toti nn cu mame posibil / confirmate purtatoare trebuie testati la nastere

4. Sarcina si nasterea de catre o mama purtatoare reprezinta o situatie cu risc crescut atat pt mama, cat si pentru copil: abordare multidisciplinara

Hematom la un nn cu hemofilia A forma severa dupa punctie venoasa

Hemoragie la un nn cu hemofilie forma severa