GENETICA UMANĂ

Genetica umană este ştiinţa care se ocupă cu studiul relaţiei dintre

ereditate şi boală, respectiv cu studiul rolului mutaţiilor în producerea

bolilor sau predispoziţiei la boală. De asemenea, genetica umană are ca

obiect de activitate diagnosticul bolilor genetice şi îngrijirea pacienţilor

cu boli genetice, incluzând diagnosticul prenatal, screeningul neonatal,

diagnosticul postnatal pre- sau postsimptomatic. La aceste arii de

activitate s-au adăugat mai recent consilierea genetică (sfatul genetic) şi

terapia genică.

Bolile genetice sunt foarte numeroase, fiind deja cunoscute peste 10.000

de boli diferite, determinate sau condiţionate genetic. Ele au o mare

diversitate, se pot manifesta la orice vârstă şi pot afecta orice organ sau

sistem de organe. Potrivit statisticilor internaţionale, bolile genetice

afectează cel puţin 5-8% dintre noi-născuţi (1 din 20) şi între 30-40% din

populaţie în tot cursul vieţii (Tabel 1.1).

Bolile genetice sunt cauza majoră a deceselor la copii. De exemplu, 30-

50% dintre internările în spitalele de copii sunt determinate de afecţiuni

genetice sau anomalii congenitale. Aproximativ 10% dintre internările în

spitalele de adulţi sunt determinate de boli genetice sau condiţionate

genetic. Aproximativ 50% dintre avorturile spontane din trimestrul I de

sarcină sunt cauzate de anomalii numerice sau structurale ale

cromozomilor. Statisticile arată de asemenea că 2-3% dintre nou-născuţi

au o anomalie cromozomială sau o boală monogenică.

Bolile genetice sunt boli cronice, care realizează frecvent un handicap

fizic, senzorial, motor, sau mental. Ele sunt cauza a peste 50% dintre

cazurile severe de retard mental, de surditate sau cecitate. Este aşadar

evidentă necesitatea cunoaşterii determinismului genetic al bolilor

umane, a modului de transmitere în descendenţă, a frecvenţei lor la nivel

populaţional, a consilierii genetice, a screeningului şi diagnosticului

prenatal şi neonatal, sau a diagnosticului presimptomatic.

La trecerea a aproape 4 decenii de la descoperirea genei ß-globinei

şi identificarea mutaţiei genice responsabile de apariţia anemiei

falciforme (

la sfârşitul anului 1970) şi de la introducerea tehnicilor de citogenetică (în

special a tehnicilor de bandare a cromozomilor), progresele înregistrate

de genetica medicală sunt remarcabile şi impresionante. Prin utilizarea

tehnicilor de bandare şi analiza cariotipului este posibilă identificarea

oricărei anomalii cromozomiale numerice şi a majorităţii anomaliilor

cromozomiale structurale.

Explozia informaticii a oferit posibilitatea introducerii unor

tehnici de imagistică cu putere de rezoluţie crescută, studiul

cromozomilor trecând din era “citogeneticii clasice” în cea a “citogeneticii

moleculare”, bazate pe

hibridizarea in situ şi

examinarea în microscopie cu fluorescenţă

(fluorescence in situ hibridization sau “FISH”). S-a trecut de la marcarea

monocoloră a

cromozomilor (black age) şi de la marcajul clasic în benzi

cromozomiale (multiple gray tones),

la marcarea policromă (FISH age), care permite atât studierea

cromozomilor metafazici cât şi a secvenţelor cromozomiale din

nucleii interfazici. Astfel, se pot studia rearanjamentele şi remanierele

cromozomiale complexe (cum ar fi sindroamele cu microdeleţii),

precum şi celulele canceroase (prin hibridare genomică

comparativă); de asemeni, tehnica este folosită în diferite

programe de screening pentru diagnostic preimplantator,

prenatal, presimptomatic, precum şi pentru depistarea stării de

purtător în unele afecţiuni specifice.

In prezent, analiza citogenetică umană a intrat în perioada

desemnată ca “multicolor age”, în care tehnicile clasice sunt combinate

cu tehnici de imagistică spectrală, ajungându-se la realizarea de

cariotipuri multicolore (tip Multiplex FISH) şi de cariotipuri spectrale (tip

SKY).

La începutul celui de al treilea mileniu, folosind tehnologia FIS

H, erau deja identificaţi aproape 7600 markeri citogenetici, markeri ce au

ajutat la identificarea genelor modificate produse de aberaţii

cromozomiale specifice în anumite afecţiuni.

Se aşteaptă ca tehnologia genetică să ducă la o îmbunătăţire a

posibilităţilor de prevenire şi de

terapie a bolilor, ameliorând sau vindecând multe forme de suferinţă.

Identificarea şi înţelegerea rolului genelor

care alcătuiesc genomul uman pot permite elaborarea de

strategii pentru prevenirea sau reducerea efectelor produse de o

boală genetică.

Sunt însă necesare progrese semnificative în continuare, dat fiind

faptul că în unele boli comune cum ar fi cancerul, bolile

cardiace şi diabetul zaharat, sunt implicate multiple erori genetice,

iar relaţiile dintre acestea sunt extrem de complexe.

Mai mult, majoritatea bolilor survin nu numai ca rezultat al predispoziţiei

genetice, ci ca rezultat al interacţiunii genelor cu factorii de mediu (care

includ ocupaţia, modul de viaţă şi regimul alimentar al individului).

DETERMINISMUL BOLILOR EREDITARE LA OM

După rolul factorilor genetici în cauzalitatea lor, bolile umane pot fi

clasificate în trei mari categorii:

- boli ecologice, negenetice, produse de factorii din mediul

extern;

- boli multifactoriale, produse de acţiunea combinată a

factorilor de mediu şi a factorilor genetici;

- boli genetice, determinate predominant de mutaţii

(genice, cromozomiale şi genomice).

Este greu de conceput că o boală poate fi integral negenetică, deoarece

factorii genetici sunt prezenţi de la concepţie, iar dezvoltarea unui individ

depinde de interacţiunea factorilor genetici şi de mediu. Orice variaţie

umană, atât în starea de sănătate, cât şi de boală, implică acţiunea într-o

anumită proporţie a factorilor genetici. Se poate afirma că aproape toate

bolile umane au o componentă genetică mai mare sau mai mică.

Bolile genetice pot fi definite ca afecţiuni determinate de

mutaţii genice şi anomalii cromozomiale (numerice şi/sau

structurale), dar genetica medicală include în sfera sa de acţiune şi

bolile multifactoriale, condiţionate genetic sau cu predispoziţie genetică,

mai ales acelea în care factorii genetici au o contribuţie mai mare de

50%, exprimată prin heritabilitate (majoritatea malformaţiilor izolate,

bolile comune ale adultului şi numeroase forme de cancer).

Se poate afirma că mutaţiile reprezintă o cauză majoră de boală

sau predispoziţie la boală.

Mutaţiile genetice sunt modificări accidentale, permanente,

neprogramate, ereditare, apărute în structura şi funcţia materialului

genetic, în mod spontan (tautomeria bazelor azotate din ADN) sau

sub acţiunea unor agenţi mutageni fizici precum radiaţiile ionizante

(raze X, γ, β) sau neionizante (raze ultraviolete), sub acţiunea unor

mutageni chimici (analogi ai bazelor azotate, agenţi alchilanţi, unele

pesticide) sau sub acţiunea agenţilor biologici (virusurile,

micoplasmele, mişcarea prin genom a elementelor genetice mobile

– transpozoni). Asemenea modificări nu sunt consecinţa segregării sau

recombinării genetice.

In funcţie de tipul de modificări genetice, de localizarea şi acţiunea

lor, bolile genetice, se pot clasifica în cinci categorii:

- boli cromozomiale

- boli monogenice

- boli mitocondriale

- boli multifactoriale

- boli ale genomului celulelor somatice

Bolile cromozomiale sunt produse de modificări în numărul şi

structura cromozomilor, “vizibile la microscop”; aberaţiile cromozomiale

sunt principalele cauze ale anomaliilor congenitale multiple, retardului

mintal, tulburărilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi

spontane, nou-născuţi morţi).

Bolile monogenice sunt produse de mutaţia unei singure gene

(din genomul nuclear) cu efect major, care codifică o proteină de

structură sau o enzimă. Aceste mutaţii se transmit în succesiunea

generaţiilor după tipul mendelian: autozomal dominant, autozomal

recesiv sau legat de X. În circa 40% dintre bolile monogenice a fost

localizată (deseori clonată) gena implicată şi se cunoaşte defectul

primar, proteina anormală; pentru aceste afecţiuni se foloseşte deseori,

în practică, termenul boli moleculare. Majoritatea bolilor monogenice

devin manifeste clinic în perioada neonatală sau în copilărie. Doar

aproximativ 10% dintre bolile monogenice cunoscute debutează clinic

după pubertate, iar 1% dintre ele după sfârşitul perioadei reproductive.

Bolile mitocondriale sunt un tip particular de boli monogenice

produse de mutaţii în genomul mitocondrial care afectează producerea

de energie în muşchi şi nervi; ele au un rol important în îmbătrânirea

celulară. Se cunosc până în prezent 60 de boli mitocondriale, majoritatea

rare.

Bolile multifactoriale pot avea o distribuţie familială, dar nu se

transmit mendelian. Această caracteristică demonstrează intervenţia

unor factori ereditari (reprezentaţi de obicei prin mai multe gene -

poligenie) care interacţionează permanent şi complex cu factorii de

mediu pentru a produce starea de boală. De cele mai multe ori, factorii

genetici realizează o predispoziţie genetică, o vulnerabilitate individuală

la îmbolnăvire. Bineînţeles, nu toţi indivizii predispuşi se îmbolnăvesc,

deoarece vulnerabilitatea se distribuie în populaţie sub forma curbei

Gauss şi este necesară intervenţia factorilor de mediu care atunci când

depăşesc un anumit prag transformă predispoziţia în boală.

Bolile prin mutaţii somatice rezultă prin efectul cumulativ al unor

mutaţii somatice succesive, în gene diferite, unele produse prin erori de

replicare a ADN, iar altele de către factorii de mediu. În această

categorie se includ marea majoritate a cancerelor, multe boli autoimune,

precum şi procesul de îmbătrânire; bolile prin mutaţii somatice se

produc după concepţie, sunt limitate la celulele somatice şi deci nu

se transmit la descendenţi. Într-un procent mic de cazuri, o mutaţie

iniţială se poate moşteni de la unul dintre părinţi, producând predispoziţie

genetică la boală.

Indiferent de tipul de boli genetice, în determinismul lor intervin în

proporţii variabile, factori genetici, mutaţii patogene sau neutre în celulele

germinale sau somatice. Bolile genetice sunt determinate prenatal,

prezente la naştere, dar manifeste clinic neonatal sau mai târziu în alte

perioade de viaţă, inclusiv la adult (de exemplu, hemocromatoza,

hipercolesterolemia familială sau ADPKD se manifestă fenotipic după

30-40 de ani).

O parte dintre bolile genetice sunt ereditare, în sensul

transmiterii lor în succesiunea generaţiilor, frecvent după un model

mendelian. Termenul de boală genetică produsă prin mutaţii este mai

general şi nu se suprapune obligatoriu cu cel de boală ereditară care

presupune, evident, prezenţa afecţiunii la bolnavi din generaţii diferite.

Multe boli cromozomiale şi monogenice sunt genetice, dar modificările

fenotipice consecutive mutaţiilor fie sunt letale înainte de perioada de

reproducere, fie determină o incapacitate de reproducere. De asemenea,

aproximativ 2/3 dintre cancere se produc prin acumularea de mutaţii

succesive în unele celule somatice (ce formează o clonă anormală), care

însă nu se transmit la descendenţi. In acest context, trebuie precizat că

nu trebuie să se facă eroarea de a considera ereditare unele boli

exogene, pentru că sunt prezente la bolnavi din generaţii diferite; nu se

poate vorbi de tuberculoză ereditară (deşi există o predispoziţie

genetică) şi nici de sifilis ereditar (pentru că Treponema pallidum nu

afectează genomul, ci doar se transmite transplacentar de la mamă la

făt).

BOLI DETERMINATE DE MUTAŢII ALE GENELOR

Mutaţiile genice afectează structura şi funcţia genelor. Ele

determină modificări în secvenţa nucleotidelor, interesând întreaga genă,

o parte a ei (rearanjări intragenice) ori numai o pereche sau câteva

perechi de nucleotide (mutaţii punctiforme). Apare astfel o varietate

alelică a genei normale de tip “sălbatic”.

Modificarea secvenţei de nucleotide a genei se poate realiza prin

substituţie (înlocuirea unei baze azotate cu alta), adiţie (adăugarea

unei baze azotate în secvenţa de baze azotate a genei), deleţie

(scoaterea unei baze azotate din secvenţa genică) şi inversie

(inversarea, pe un anumit segment, a secvenţei de baze azotate a

genei).

Alterând funcţia unei proteine, mutaţiile pot avea consecinţe

patologice majore.

Mutaţiile patogene pot avea, în funcţie de tipul şi mecanismul de

acţiune, 4 tipuri de efecte asupra funcţiei proteinei codificate de gena

care a suferit mutaţia:

1. Pierderea funcţiei – se produce o pierdere totală sau parţială a

activităţii normale a genei şi deci a expresiei proteinei. Aceste mutaţii

sunt la originea majorităţii bolilor cu transmitere recesivă şi în unele boli

cu transmitere dominantă prin haploinsuficienţă cum ar fi

hipercolesterolemia familială (formele heterozigote sunt mai puţin severe

decât cele homozigote), însă pierderea a 50% din funcţia genei este

suficientă pentru producerea bolii.

2. Câştigul de funcţie – mutaţiile asociate cu un câştig de funcţie

a proteinei sunt mult mai rare acţionând prin creşterea nivelului de

expresie a proteinei sau prin creşterea abilităţii proteinei de a-şi efectua

funcţia normală.

3. Achiziţia unor proprietăţi noi de către proteina mutantă, prin

mecanisme diverse: modificarea proprietăţilor structurale ale proteinei (în

anemia falciformă de exemplu), achiziţia de funcţii noi, producţia unei

proteine toxice (forme precoce de boală Alzheimer), participarea

polipeptidului mutant la formarea de complexe multimerice.

4. Expresia inadecvată a genei, ca timp (expresie heterocronică),

ca loc (expresie ectopică) sau ambele (de exemplu persistenţa ereditară

a hemoglobinei fetale sau expresia oncogenelor).

Relaţia clasică “o genă → un caracter → o boală” rămâne valabilă

pentru multe boli, dar nu este singura corelaţie posibilă între genotip şi

fenotip.

Mutaţia unei gene poate determina apariţia unei boli ca de exemplu

anemia falciformă, acondroplazia, boala Huntington, etc., unde mutaţia

este unică (o genă → o boală). Există însă numeroase exemple care

demonstrează că mutaţii produse într-o singură genă determină boli

distincte, diferite (o genă → mai multe boli). De exemplu, mutaţiile genei

pentru β-globină (11p ter) produc: anemia falciformă, β-talasemia,

methemoglobinopatia şi o hemoglobină instabilă. Mutaţii în gena RET

(11p12) produc boala Hirschprung şi 3 forme de cancer ereditar al

glandelor tiroidă şi suprarenală.

MUTAŢII GENICE PRIN EXPANSIUNEA UNOR REPETIŢII DE NUCLEOTIDE ŞI SCHIMBAREA CADRULUI DE CITIRE

Uneori mutaţii în gene diferite se manifestă fenotipic identic sau

foarte asemănător (mai multe gene → o boală). Se cunosc însă şi cazuri

de boli care apar prin  mutaţii concomitente în 2 gene nealele, mutaţii

care nu determină întodeauna acelaşi fenotip deşi se produc în aceeaşi

genă (fenotipul este influenţat de acţiunea altor gene sau factori de

mediu), mutaţii în aceeaşi genă care determină forme dominante sau

recesive ale bolii.

Bolile genice pot fi clasificate după mai multe criterii:

1. după tipul cromozomului pe care se găseşte gena se clasifică

în:

- boli autozomale;

- boli heterozomale.

2. după modul de transmitere:

- boli dominante;

- boli recesive.

Bolile autozomale se manifestă în proporţii egale la ambele sexe.

Boli autozomal dominante sunt: prognatismul, sindactilia, brahidactilia,

polidactilia, hipercolesterolemia familială, etc. Boli autozomal recesive

sunt: albinismul, anemia falciformă, etc.

Bolile heterozomale afectează cromozomii de sex (maladii sex-

linkate) şi sunt dominante (exemplu : rahitism rezistent la vitamina D) şi

recesive (hemofilia, daltonismul, etc).

3. după efectele produse de mutaţii:

A. Boli produse de pierderea funcţiei proteinei, de exemplu:

galactosemia, fenilcetonuria, albinismul, guta, sindromul Lesch-Nyhan,

boala Gaucher, etc.

Mutaţiile care afectează gena pentru hipoxantin-guanin-fosforibozil-

transferază (HPRT) de pe cromozomul X determină diferite boli, în

funcţie de nivelul activităţii enzimatice:

- reducerea activităţii enzimei la peste 60 % nu determină

simptome clinice;

- reducerea la 1.6 – 8% determină gută;

- reducerea la 1.4 – 1,6% determină coreoatetoza şi

automutilare;

- reducerea sub 1.4% determină sindromul Lesch-Nyhan

clasic: coreoatetoza, automutilare şi retard mintal.

Galactosemia este determinată de mutaţia genei GALT, are loc

substituţia glutaminei cu arginină şi este afectată capacitatea de

conversie a galactozei în glucoză ca urmare a deficitului enzimatic de

galactozo-1-fosfat-uridil-transferază.

Fenilcetonuria este determinată de mutaţii ale genei PAH pentru

fenilalanin-hidroxilază, iar fenilalanina nu se mai transformă în tirozină.

Albinismul are la bază un deficit în enzima tirozinază.

B. Boli produse de mutaţii cu câştig de funcţie:

- boala Charcot-Marie-Tooth este o degenerescenţă nervoasă

periferică determinată de creşterea nivelului de expresie al

genei PMP22 pentru mielina periferică datorată duplicaţiei ei.

- acondroplazia este o boală caracterizată prin hipostatură

diproporţionată datorată activării permanente a receptorului

pentru factorul de creştere a fibroblaştilor chiar în absenţa

ligandului.

- hemoglobinopatia cu hemoglobină Kempsey unde prin

substituţia Asp99Asn la nivelul lanţului β, se accentuează

afinitatea acesteia pentru oxigen şi reducerea nivelului de

eliberare al ei.

C. Boli produse de mutaţii cu dobândire de noi funcţii ca de

exemplu sicklemia în care hemoglobina S are afinitate normală faţă de

oxigen, dar precipită în condiţiile scăderii presiunii parţiale a oxigenului,

determinând deformarea în seceră a eritrocitelor.

D. Boli produse de mutaţii asociate cu expresia heterocronică

sau ectopică, de exemplu persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale

sau cancerele.

MODIFICĂRI STRUCTURALE ALE CROMOZOMILOR IMPLICATE

IN APARIŢIA BOLILOR GENETICE

Mutaţiile cromozomiale produc schimbări în structura cromozomilor

şi deci în ordinea liniară a genelor în cromozomi. Se produc în mod

clasic prin ruperea cromozomilor şi reunirea anormală a capetelor

cromozomilor rupţi. Cele mai multe anomalii structurale spontane din

celulele germinale sau somatice se produc însă, foarte probabil prin erori

de recombinare:

- împerecherea incorectă a cromozomilor omologi în

meioză, determinată prin crossing-over inegal;

- deleţia sau duplicarea unor segmente cromozomiale.

În funcţie de consecinţele fenotipice produse, anomaliile de

structură a cromozomilor se împart în :

- anomalii echilibrate, când nu se produce pierdere sau

câştig de material cromozomial, fenotipul fiind de regulă

normal (translocaţii reciproce, inversii);

- anomalii neechilibrate, când există pierdere sau câştig de

material cromozomial şi apare un fenotip anormal (deleţii,

cromozomi inelari, duplicaţii).

Anomalii structurale ce implică un singur cromozom

Deleţiile (del) sunt anomalii neechilibrate caracterizate prin

pierderea unui fragment cromozomial. După localizarea segmentului

pierdut, pot fi:

- terminale, când cromozomul se rupe într-un punct, se pierde

fragmentul terminal acentric şi se formează un nou telomer la capătul

rupt;

- interstiţiale, când cromozomul se rupe în 2 puncte situate pe

acelaşi braţ, se pierde fragmentul interstiţial şi se reunesc fragmentele

rămase.

Cromozomii inelari (r) sunt cromozomi anormali, cu o conformaţie

circulară, care apar în urma ruperii unui cromozom în 2 puncte situate pe

braţe diferite şi a unirii capetelor fragmentului centric, cu pierderea

fragmentelor acentrice; se realizează o monosomie parţială a unor

segmente terminale din braţele cromozomului.

Duplicaţiile (dup) sunt anomalii neechilibrate caracterizate prin

prezenţa pe unul dintre cromozomi a unui segment în dublu exemplar,

rezultatul fiind o trisomie parţială pentru segmentul duplicat.

Inversiile (inv) rezultă prin ruperea cromozomilor în 2 puncte

urmată de rotirea fragmentului intermediar cu 180° şi reunirea

fragmentelor. Ele sunt:

- paracentrice, când fragmentul rotit nu conţine centromerul;

- pericentrice, când fragmentul rotit conţine centromerul.

Izocromozomii (i) sunt cromozomi anormali, caracterizaţi prin

prezenţa în dublu exemplar a unuia dintre braţe (trisomie parţială) şi

absenţa celuilalt braţ (monosomie parţială). Se formează prin clivarea

transversală a centromerului. Cel mai frecvent izocromozom este i(Xq),

identificat la unele persoane cu sindrom Turner.

BOLI DETERMINATE DE MODIFICĂRI STRUCTURALE ALE

CROMOZOMILOR

Sindroamele cu deleţii autozomale

Incidenţa sindroamelor cauzate de deleţii autozomale este relativ

redusă, circa 1/7000 de naşteri. Cele mai frecvent întâlnite în practică

sunt sindromul “cri du chat” (5p−) şi sindromul Wolf-Hirschhorn (4p−).

Sindromul “cri du chat” este produs printr-o deleţie a braţului scurt

al cromozomului 5. Denumirea derivă din particularitatea plânsului

copiilor afectaţi, asemănător mieunatului de pisică, datorat unei anomalii

a laringelui. Mărimea segmentului deletat variază, dar este întotdeauna

implicată banda 5p15. Boala se caracterizează prin dismorfie cranio-

facială, microcefalie, facies rotund, epicantus, micrognaţie, retard mintal

sever, malformaţii cardiace şi genito-urinare. Supravieţuirea este

variabilă.

Sindromul Wolf-Hirschhorn este determinat de monosomia 4p− şi

este caracterizat prin hipotrofie staturo-ponderală, microcefalie, dismorfie

facială caracteristică (faţa cu aspect de “cască de luptător grec”),

malformaţii cardiace grave, retard mintal sever.

Sindroame cu microdeleţii şi microduplicaţii cromozomiale

Microdeleţiile sunt deleţii mai mici de 5 Mb şi determină

haploinsuficienţa unor gene învecinate.

În sindromul Williams segmentul deletat este în regiunea 7q11.23

unde se află gena elastinei (ELN), gena pentru factorul de replicare2

(RFC2), gena pentru kinaza tip 1 cu domeniu LIM (LIMK1) a căror

haploinsuficienţă determină modificări ale ţesutului conjunctiv, tulburări

de conducere nervoasă şi profilul psiho-comportamental (dismorfie

facială caracteristică, stenoză aortică supravalvulară, hipercalcemie,

laxitate articulară, hipostatură, retard mintal).

Sindromul Prader-Willi – del(15)(q11-q13): hipotonie neonatală,

dismorfie cranio-facială caracteristică, obezitate, hipogonadism, retard

mintal moderat, tulburări de comportament.

Sindromul Angelman – del(15)(q11-q13): microcefalie, retard

mintal sever, tulburări de mers şi de echilibru, absenţa vorbirii, tulburări

caracteristice de comportament.

Şi alte sindroame încadrate în categoria maladiilor determinate de

modificări numerice ale cromozomilor pot fi considerate şi ca maladii

determinate de modificări structurale ale cromozomilor. De exemplu,

sindromul Down (cauzat de trisomia 21) apare în 4 –5 % din cazuri prin

translocaţie Robertsoniană neehilibrată între cromozomul 21 şi alt

cromozom acrocentric, cel mai frecvent t (14q; 21q) sau prin segregarea

meiotică a cromozomilor derivativi rezultaţi prin translocaţii reciproce

echilibrate (ce implică un segment din cromozomul 21).

Sindromul Patau (cauzat de trisomia 13) este produs în 20% din

cazuri de trisomii complete sau parţiale produse prin translocaţii

neechilibrate, de obicei t (13q; 14q) sau t (13q; 13q).

Sindromul Edwards (cauzat de trisomia 18) poate apărea şi

datorită unor trisomii parţiale determinate de translocaţii sau inversii.

Sindromul Turner apare şi în urma formării unor izocromozomi X

de braţ lung sau scurt, deleţii Xp sau Xq, cromozomi inelari.

Sindromul Klinefelter are la bază uneori un cariotip 46XX – bărbaţi

XX la care un mic segment de pe Yp este translocat pe un cromozom X.

Mutaţiile structurale ale cromozomilor pot duce la o serie de

tulburări de reproducere. Sterilitatea feminină poate avea drept cauze

deleţii sau translocaţii X – autozom, în special POF1 (Xq26 – q28) şi

POF2 (Xq13.3 – q22), unde se găsesc probabil gene necesare

dezvoltării normale a ovarelor. În cazul sterilităţii masculine, printre

cauze, în afară de anomaliile cromozomiale de număr, avem şi anomalii

neechilibrate ale cromozomului Y (în special microdeleţii Yq la nivelul

regiunilor implicate în determinismul sexual şi/sau controlul

spermatogenezei) şi anomalii cromozomiale structurale echilibrate,

reprezentate de inversii şi translocaţii (reciproce, Robertsoniene, inserţii).

Anomalii structurale ce implică doi cromozomi

Translocaţiile se caracterizează prin transfer de segmente

cromozomiale între 2 cromozomi, de obicei neomologi. Acestea sunt de

trei feluri:

- translocaţii reciproce (t) care implică schimb reciproc de

fragmente între cromozomii omologi, ducând la formarea de

cromozomi derivativi. În general, în acest caz fenotipul este

normal, dar pot apărea tulburări de reproducere;

- translocaţii Robertsoniene (rob) - implică doi cromozomi

acrocentrici (nu şi Y), omologi sau neomologi, care se rup la

nivelul centromerelor sau pe braţele scurte, foarte aproape de

centromer. Braţele lungi fuzionează şi formează un cromozom

derivativ, monocentric sau pseudocentric,iar braţele scurte se

pierd. Numărul de cromozomi se reduce la 45, dar fenotipul

este normal deoarece braţele scurte ale cromozomilor

acrocentrici au copii multiple ale genelor pentru ARNr;

- inserţiile (ins) – translocaţii nereciproce – reprezintă transferul

unui fragment de pe un cromozom pe un altul neomolog. Nu

se produc modificari ale fenotipului, dar pot duce la tulburări

de reproducere.

Cromozomii dicentrici (dic) apar datorită unei translocaţii

neechilibrate, prin unirea a două fragmente centrice a doi cromozomi şi

pierderea fragmentelor acentrice. Rezultă un cromozom derivativ cu 2

centromeri, iar fragmentele acentrice rezultate în urma ruperii se pierd.

Anomaliile cromozomiale neechilibrate determină un fenotip

anormal al embrionului, care cel mai frecvent este letal, produsul de

concepţie eliminându-se ca avort spontan sau nou-născut mort.

Anomaliile autozomale sunt mai grave decât cele gonozomale,

manifestându-se prin tulburări de creştere, retard mintal, anomalii

somatice. Anomaliile cromozomilor sexului produc în special disgenezii

gonadice.

Anomaliile de structură echilibrate nu modifică în marea majoritate

fenotipul purtătorului dar pot determina tulburări de reproducere, prin

formare de gameţi anormali sau blocarea gametogenezei.

BOLI DETERMINATE DE MODIFICĂRI NUMERICE ALE

CROMOZOMILOR

Anomaliile numerice ale cromozomilor sunt modificări ale

numărului de cromozomi în raport co numărul normal diploid de

cromozomi (2n = 46).

Anomaliile numerice se clasifică în: poliploidii şi aneuploidii, putând

fi la rândul lor omogene sau în mozaic.

În funcţie de numărul de celule afectate, anomaliile cromozomiale

pot fi:

- omogene, când anomalia este prezentă în toate celulele

individului afectat;

- în mozaic, când există două sau mai multe linii celulare

ce diferă prin numărul de cromozomi, dar derivă din

acelaşi zigot.

Poliploidiile

Se caracterizează prin prezenţa în plus a unuia sau mai multor

seturi haploide (n = 23) de cromozomi. Singurele poliploidii identificate la

om sunt triploidia (3n = 69) şi tetraploidia (4n = 92).

Cauzele triploidiei pot fi:

- dispermia – fecundarea unui ovul de către doi

spermatozoizi;

- fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n),

mai rar.

Tetraploidia apare în urma unei erori în prima diviziune a zigotului,

când ADN s-a replicat (cantitatea totală este 4C), dar nu are loc

diviziunea.

Poliploidiile produc modificări majore ale fenotipului cu efect (fără

excepţie) letal. Produsul de concepţie poliploid se pierde în primele

săptămâni de sarcină.

Aneuploidiile

Sunt anomalii cromozomiale produse fie prin pierderea unui

cromozom (monosomii), prezenţa unui cromozom în exces (trisomii), mai

rar a doi cromozomi (tetrasomii). Aneuploidiile pot fi autozomale sau

heterozomale.

Aneuploidiile (omogene) sunt consecinţele unor erori produse în

cursul meiozei: nondisjuncţia cromozomială în meioza I, nondisjuncţia

cromatidiană în meioza II, întârzierea (pierderea) anafazică.

Monosomiile sunt caracterizate prin prezenţa într-o celulă

somatică a unui singur cromozom în locul unei perechi (2n - 1).

Monosomiile autozomale complete sunt letale. Monosomia X

(monosomie heterozomală) este compatibilă cu viaţa.

Monosomia X (sindromul Turner) afectează nou-născuţii de sex

feminin; în 95% din cazuri embrionii sunt avortaţi spontan. Se poate

identifica timpuriu (la naştere sau prepubertal) şi se pot aplica terapii

hormonale destul de eficiente. Simptomele includ: hipostatură, gât scurt

cu exces de piele pe ceafă, păr jos inserat, distanţă intermamelonară

mare, la pubertate amenoree primară, caractere sexuale secundare

feminine deficitare, inteligenţă normală sau la limita inferioară.

Trisomiile se caracterizează prin prezenţa într-o celulă somatică a

trei exemplare ale aceluiaşi cromozom (2n + 1), în locul perechii

normale. Majoritatea trisomiilor sunt letale, ducând la avorturi spontane

precoce. Excepţii fac trisomiile autozomale 21, 18, 13, 8 (în mozaic) şi

cele gonozomale (XXX, XXY, XYY).

Trisomia 21 (sindromul Down) apare datorită unei non-disjuncţii

meiotice (în 92-95% din cazuri), cel mai frecvent maternă, şi are la bază

prezenţa în triplu exemplar a cromozomului 21.

Frecvenţa produşilor de concepţie cu trisomie 21 este mare dar ¾

sunt eliminaţi prin avort spontan. Vârsta mamei are un rol important –

după 35 ani incidenţa creşte de la 1:375 până la 1:25 la 45 ani.

Simptomele includ faţă rotundă, plată, fante palpebrale oblice, în

sus, nas mic, gât scurt, pliu simian, malformaţii viscerale (cardio-

vasculare, digestive, renale), retard mintal, talie redusă, frecventă

obezitate, bărbaţi sterili, femei cu fertilitate redusă.

Rata de supravieţuire la 50 ani este de 85%.

Trisomia 18 (sindromul Edwards) afectează sexul feminin (80%

din cazuri), iar 95% din embrioni sunt eliminaţi prin avort. În trisomiile

complete cromozomul adiţional rezultă în 95% din cazuri prin

nedisjuncţie maternă, frecvenţa crescând cu vârsta mamei. 90% din copii

mor în primele 6 luni, doar 5% supravieţuiesc după 1 an. Simptomele

includ o dismorfie cranio-facială caracteristică cu cap alungit,

micrognatism, urechi jos implantate, degetele mâinii la naştere sunt

flectate şi încălecate în mod caracteristic (degetele 2 şi 5 acoperă

degetele 3 şi 4), stern scurt, picior cu aspect de “piolet”. Există

malformaţii congenitale grave: cardiace, renale, cerebrale, vertebrale.

Trisomia 13 (sindromul Patau) are o incidenţă mai mică (1:10000

- 1:20000), simptomele nou-născutului incluzând microcefalie cu suturi

larg deschise, microftalmie/anoftalmie, despicături oro-faciale, pumn

strâns cu degete încălecate, polidactilie, malformaţii ale SNC, cordului şi

sistemului urogenital. Doar 3% din bolnavi supravieţuiesc peste 1 an, cu

retard mintal sever.

Trisomia X (sindromul triplo-X) afectează nou-născuţi de sex

feminin şi nu produce modificări majore. Diagnosticul este dificil şi e

sugerat de semnele: talie deasupra mediei, coeficient de inteligenţă la

limita inferioară, dismorfie facială, tulburări menstruale şi de reproducere,

dar de obicei femeile sunt fertile. Cauza este tot o non-disjuncţie în

meioza maternă.

Trisomia XXY (sindromul Klinefelter) se poate diagnostica doar

postpubertal şi se caracterizează prin: talie înaltă, caractere sexuale

secundare slab dezvoltate, ginecomastie (dezvoltarea glandelor

mamare), sterilitate, dezvoltare intelectuală aproape normală (coeficient

de inteligenţă la limita inferioară).

Sindromul 47, XYY este relativ frecvent, dar modificările fenotipice

sunt minore. Talia este înaltă, dezvoltare intelectuală normală dar

deseori întârziere în dezvoltarea limbajului, dificultăţi de învăţare,

hiperactivitate. Cazurile sunt consecinţa nedisjuncţiei în meioza II

paternă.

În cazul anomaliilor gonozomilor sunt posibile şi tetrasomii

(48,XXXX; 48,XXYY; 48,XXXY) sau chiar pentasomii (49,XXXXX;

49,XXXXY).