Post on 03-Mar-2018
7/26/2019 Toxicologie an 4- Sem 1
1/9
II. Reacia toxicului final cu moleculele int n marea majoritate a cazurilor toxicitatea este mediat de reacia toxicului final
cu o int molecular legarea de int va declaa o serie de reacii chimice ce vor duce la disfuncii sau
lezri celulare
intensitatea efectului toxic depinde de tipul de molecul int, de tipul de reaciechimic i de efectul rezultat nu ntotdeauna legarea de o int produce un efect toxic:
C se leag de !" dar i de #e din citocromul $%&' arilarea proteinelor mitocondriale de ctre paracetamol se considera sursa
hepatotoxicitii, arilarea proteinelor citoplasmatice nu se considertoxicitate
legare necovalent are loc prin formarea de legturi apolare sau legturi de hidrogen inplic legarea de receptori mem"anari, intracelulari, canale ionice,
enzime (x: legarea sticninei de receptorul pentru glicin, legarea )C** de
receptorul pentru hidrocar"uri aromatice, intercalarea doxoru"icinei ndu"lul helix al +*
legturile au loc deoarece aranjarea steric a moleculei toxicului permitelegarea de centrul activ al moleculei
datorit energiilor de legatur mici legarea necovalent este de o"iceireversi"il
legarea covalent fiind ireversi"il altereaz definitiv molecula int este caracteristic speciilor electrofile: cationi electrofili, radicali li"eri
7/26/2019 Toxicologie an 4- Sem 1
2/9
molecule nucleofile afectate: proteine -modificri posttranslaionale., acizinucleici
radicali li"eri -!, /, Cl0C. se pot lega de "iomolecule toxicii nucleofili sunt rari deoarece moleculele endogene electrofile sunt n
mumr mic -reacia aminelor cu piridoxalul1 sulfura, cianura, monoxidul
de car"on, azida se leag de #e din hemoproteine.Alte tipuri de reacii cu molecula int extragerea atomilor de hidrogen: radicali li"eri extrem de reactivi pot rupe uor
atomi de hidrogen din molecule "iologice tiolii se transform n radical tiil care cu ! radical formeaz acizi
sulfenici, ruperea de hidrogen din gruparile C!/ transform gruparea respectiv n
grupare car"onilic, ruperea de hidrogen din deoxiri"oz este prima etap n degradarea +*, peroxidarea lipidelor, nitrarea proteinelor
transfer de electroni oxidarea #e-22. n #e-222. reacii enzimatice
ricina i a"rina sunt 3glicozidaze -hidrolizeaz o legtur n +4ri"ozomal.
toxina "otulinic este o 5n3proteazEfectele toxicilor asupra moleculelor int
disfuncii ale moleculelor int activarea de molecule proteice cu mimarea efectelor unor su"stane
endogene
morfina activeaz receptorii opioizi inhi"area funciilor unor proteine tetrodoxina inhi" deschiderea canalelor de sodiu voltaj
dependente **) i piretroizii inhi" inchiderea canalelor de sodiu
impedimentarea funciilor proteinelor prin generarea de modificristructurale
are loc n special prin "locarea unor grupri tiolice esenialefuncionrii enzimei: piruvat dehidrogenaza, pompa de calciu,enzime ce repar defecte +*, etc
modificri structurale ale acizilor nucleici legarea covalent a aflatoxin 6,7 oxidului de guanin -8. va duce
la formarea perechii 9+ n loc de 9C ce va duce la inserarea unuiaminoacid greit n protein
formarea 63hidroxiguaninei i 63hidroxiadeninei va duce lamultiple sus"stituii de aminoacizi
Cr-222. format prin reducerea Cr-2. de ctre vitC formeazlegtur coordinativ cu gruprile fosfat din +*
distrugerea moleculelor int
7/26/2019 Toxicologie an 4- Sem 1
3/9
pe l;ng efectul de formare de adduci se pot rupe molecule sau s aparfenomenul de -legare ncruciat.
electrofili cu nr? du"lu de grupri funcionale -/,&3hexandienon,sulfur de car"on, acrolein, etc. leag ncruciat proteine dincitosol, +* sau +* cu proteine
!! poate forma legturi ncruciate prin transformareaproteinelor n agenti nucleofili ce vor reaciona cu tioli sau amine radicali li"eri de asemenea activeaz molecule cu formare de
legturi ncruciate legarea ncruciat modific structural i funcional moleculele
afectate peroxidarea lipidelor indus de radicali li"eri n cursul creia se genereaz
i aldehide nucleofile radioliz hidroliza proteinelor su" aciunea unor toxine
formarea neoantigenelor
n cazul unor indivizi legarea covalent a toxicilor activai -haptene. de unelemolecule endogene duce la apariia unui rspuns imun unii toxici -peniciline, nichel. sunt suficient de reactivi pentru a se lega fr
activare de molecule endogene n urma legrii haptenei de protein va aprea un rspuns imun umoral -anticorpi.
sau un raspuns imun celular -celule ). agranulocitoza i lupusul indus prin medicamente sunt mediate prin reacii imune
declanate de formarea unor adduci cu proteine -specii nucleofile. amine aromatice: procainamida, sulfonamide hidrazine: hidralazina, isoniazida tioli: propiltiouracil, metimazol, captopril
formarea neoantigenelor n cazul unor indivizi legarea covalent a toxicilor activai -haptene. de unelemolecule endogene duce la apariia unui rspuns imun
unii toxici -peniciline, nichel. sunt suficient de reactivi pentru a se lega fractivare de molecule endogene
n urma legrii haptenei de protein va aprea un rspuns imun umoral -anticorpi.sau un raspuns imun celular -celule ).
agranulocitoza i lupusul indus prin medicamente sunt mediate prin reacii imunedeclanate de formarea unor adduci cu proteine -specii nucleofile.
amine aromatice: procainamida, sulfonamide hidrazine: hidralazina, isoniazida tioli: propiltiouracil, metimazol, captopril
unii toxici altereaz micromediul "iologic toxici care modific p!3ul n "iofaz
metanol, etilen glicol /,%3dinitrofenol, pentaclorfenol care eli"ereaz protoni n matricea
mitocondrial "loc;nd sinteza +)$ degradarea poriunii lipidice a mem"ranei celulare
solveni, detergeni
7/26/2019 Toxicologie an 4- Sem 1
4/9
ocuparea unui anumit spaiu sau situs n organism "locarea situsurilor de legare a "iliru"inei pe al"umin -etilen
glicol, metotrexat, aciclovir. metanul ocup spaiul oxigenului n alveola pulmonar
III. Disfuncii celulare datorate toxicilor
reacia toxicului cu inta molecular poate duce la tul"urarea funciilor celulare: atreia etap n dezvoltarea efectului toxic exist programe celulare care:
determin densitatea celulelor -diviziune, difereniere, apoptoz. determin activitatea de moment a celulei -rat meta"olic, secreie de
compui, contracie3relaxare. programele celulare pot fi controlate de ctre semnale -molecule. exterioare dac toxicul afecteaz mecanismele de semnalizare atunci activitatea de moment a
celulei va fi afectat dac toxicul afecteaz procese care intervin in meninerea funciilor interne ale
celulei -funcii vitale. rezultatul poate fi moartea celulei
Dereglri celulare induse de toxici dereglarea exprimarii -expresiei. genelor dereglarea transcriptiei
prin intermediul factorilor de transcripie ligand activai hormoni -steroizi, h? tiroidieni., vitamine -retinoizi, vit *.
acioneaz prin legare de factori de transcripie xenoestrogenii -**), metoxiclor, etc. se leag de receptorul pentru
estrogeni prin intermediul alterrii zonelor regulatoare ale genelor
prin interaciuni chimice sau modificarea procesului de metilare alpromotorilor
alterarea procesului de metilare a promotorilor este implicat n@A( -lupus., teratogenez, modificri ce apar n mai multegeneraii succesive, cancer
alterarea transductiei semnalului transmiterea semnalului de la suprafaa celulei p;n la factorii de
transcripie se relaizeaz prin intermediul unor interaciuni protein protein -fosforilare.
alterri sunt provocate de toxici prin intermediul fosforilrii proteinelor efect proliferativ: toxici ce stimuleaz fosforilarea proteinelor pot
induce formarea de tumori -fumonisina B ce mimeazdiacilglicerolul: activator fiziologic al protein =inazei C., toxicicare "locheaz fosfatazele pot avea efecte similare: microcistina3A4
efect antiproliferativ alterarea producerii moleculei semnal
estrogenii i pseudoestrogenii produc atrofie testicular reduc;nd prinfeed"ac= negativ producia de gonadotropin
alterarea activitii celulare de moment
7/26/2019 Toxicologie an 4- Sem 1
5/9
Ca/ i ali mesageri secunzi pot modifica funciile celulei aproapeimediat
alterarea celulelor excita"ile electric modificri la nivelul celulelor nervoase sau musculare este mecanismul de
"az al multor medicamente i se asociaz toxicologic cu sapradozarea
medicamentoas, pesticide, toxine -animale, vegetale, micro"iologice. pot aprea alterri n: concentraia neurotransmitorilor funcia receptorului transducia semnalului procese de ntrerupere a semnalului
alterarea concentraiei neurotransmitorilor pot aprea modificri n sintez, depozitare, eli"erare, ndeprtare din
sinaps cocaina i antidepresivele triciclice inhi" recaptarea
noradrenalinei amfetaminele stimuleaz eli"erarea i inhi" recaptareanoradrenalinei
interaciuni toxic receptor agoniti: se leag de situsul de legare i mimeaz efectele ligandului
fiziologic antagoniti: se leag de situsul de legare de pe receptor dar nu3l pot activa activatori inhi"itori: se leag de receptori n situsuri neimplicate direct n legarea
agonistului fiziologic (x?: muscimolul este agonist 9+B++ iar "ar"ituraii,
"enzodiazepinele, anestezice generale, alcoolul sunt activatorirezultand in toate cazurile ef? similare: com, deprimarea centruluirespirator
agonistii receptorilor muscarinici i glutamatergici produchiperactivitate i convulsii la fel ca inhi"itorii 9+B+
interacinui toxic mecanisme de transmitere a semnalului (x: canalele sodice voltaj dependente care amplific semnalul excitator
generat de canalele ionice ligand dependente pot fi activate direct detoxine animale, **) duc;nd la hiperexcitaie, "locarea lor -tetrodoxin.duce la paralizie
interaciuni toxic mecanisme de ntrerupere a semnalului inhi"area efluxului de cationi poate prelungii excitaia "locarea canalelor de potasiu voltaj dependente n miocard nt;rzie
repolarizarea i poate duce la torsada v;rfurilor care poate degenera ntahicardie ventricular -astemizol, cisaprid, grepafloxacin, terfenadina aufost retrase.
8'D din +)$3ul produs n neuroni este folosit n funcionarea pompeia,E din acest motiv hipoxia va duce la depolarizare prelungit
7/26/2019 Toxicologie an 4- Sem 1
6/9
alterarea activitii altor tipuri de celule celulele Eupffer -macrofage din ficat. secret mediatori ai inflamaiei ce
pot duna celulelor nvecinate? (le conin canale de clorur dependente deglicin? 9licina va produce astfel hiperpolarizare i va "loca secreia demediatori ai inflamaiei -efect "enefic n intoxicaia cu alcool etilic.
Alterarea toxic a mecanismelor de mentenan celular
tul"urri meta"olice care pot periclita supravieuirea celulei: "locarea sintezei de +)$ acumularea intracelular a Ca/ supraproducie de 4@ sau 4@
"locarea sintezei mitocondriale a +)$ -fosforilare oxidativ.
meninerea unei concentraii intracelulare crescute a calciului duce la depleia rezervelor de energie -"locare sintez +)$ depleie +)$.
disfuncia microfilamentelor activarea unor enzime hidrolitice -proteine, fosfolipide, acizi nucleici.
supraproducie de 4@ sau 4@: exist su"stane care pot genera direct 4@ sau 4@ secundar concentraiei crescute intracelulare a Ca/
activarea dehidrogenazelor in ciclul citratului accelereaz fluxul deelectroni, iar reducerea fosforilrii oxidative va duce lasupraproducie de anion superoxid
activeaz xantin oxidaza care produce !! si anion superoxid activarea n neuroni a @
7/26/2019 Toxicologie an 4- Sem 1
7/9
efectul final al tul"urrilor meta"olice poate fi: supravieuirea celulei -reparare. apoptoz necroz
moartea celulei se poate datora: lezrii mitocondriilor unor mecanisme insuficient cunoscute
lezarea mem"ranei celulare lezarea mem"ranei lizozomale distrugerea citoscheletului ihi"area fosfatazelor "locarea sintezei proteice "locarea !F93coenzima+ reductazei
7/26/2019 Toxicologie an 4- Sem 1
8/9
repararea inadecvat poate duce la:
necroz tisular fi"roz carcinogenez
7/26/2019 Toxicologie an 4- Sem 1
9/9