Post on 03-Jan-2020
SINTEZE ENANTIOSELECTIVE
(ASIMETRICE)
SINTEZE ENANTIOSELECTIVE
(ASIMETRICE)
Obişnuit prin sinteză rezultă amestecuri racemice.
Ex. hidrogenarea acidului piruvic conduce la acid lactic
(amestc racemic):
CH3 C
O
COOHH2
C
COOH
H
CH3
OH
+ C
COOH
H3CH
OH
Sinteza asimetrică constă în orientarea reacţiei spre obţinerea
preponderentă sau exclusivă a unui enantiomer;
Compuşii chirali se pot obţine prin:
- utilizarea compuşilor chirali de provenienţă naturală;
- rezoluţie;
- sinteza asimetrică:
-metode din prima generaţie – bazate pe controlul
exercitat
de substrat;
-metode din a doua generaţie – bazate pe controlul
exercitat
de auxiliari;
-metode din a treia generaţie – bazate pe controlul
exercitat
de reactanţi;
-metode din a patra generaţie – bazate pe controlul
exercitat
de catalizatori;
- metode speciale
Utilizarea compuşilor chirali de provenienţă naturală:
Se foloseşte un precursor chiral natural căruia i se modifică
structura printr-o succesiune de reacţii chimice, până la
produsul dorit;
materiale de plecare chirale:
aminoacizi şi aminoalcooli:
• cei 20 de -aminoacizi care stau la baza alcătuirii
proteinelor (cu excepţia glicinei care este achirală);
• aminoalcooli – obţinuţi prin reducerea grupării
carboxilice a aminoacizilor;
hidroxi-acizi:
• de origine naturala – acid (S)-lactic, acid (S)-malic;
• de sinteză – acid (S)-mandelic, acid (R)-mandelic, acid
(R,R)-tartric, acid (S,S)-tartric;
- alcaloizi: - chinina, chinidina, cinconina,
cinconidina: rezoluţia acizilor, datorită formării de
săruri diastereomere;
- terpene – una din cele mai ieftine surse de compuşi
chirali:
-terpene cu funcţii hidroxilice: (-)-borneolul, (+)-
mentolul;
- tepene cu funcţii cetonice: (+)-camforul, (-)-
mentona, (-) -carvona;
- terpene cu funcţii aldehidice: (+)-citronelalul;
- terpene cu funcţii vinilice: (+)-limonenul, (+)--
pinenul;
- carbohidraţi (zaharuri) – cele mai ieftine surse de
compuşi chirali:
materiale valoroase în sintezele asimetrice (conţin
până la 4 centre stereogenice învecinate)
Rezoluţia
metodă clasică de obţinere a compuşilor enantiomeric
puri;
se bazează pe transformarea amestecului racemic de
enantiomeri în doi diastereoizomeri sub formă de săruri cu
proprietăţi fizice diferite (un diastereoizomer este solid,
celălalt rămâne în soluţie);
amestecul ce urmează a fi separat este derivatizat prin
reacţie cu un compus enantiomeric pur, de provenienţă
naturală amestecul rezultat poate fi separat prin
cristalizare sau cromatografic înlăturarea compusului cu
care s-a realizat derivatizarea
(+,-)-S+ A*
(+)-SA* + (-)-SA* diastereoizomeri
separare
(-)-SA*- A*
(-)-S(+)-SA*- A*
(+)-S
S = substrat
A = agent de derivatizare
Rezoluţie prin cristalizare directă
formare de săruri ionice între amine şi acizi (acid tartric, acid
camforsulfonic) substanţe cristaline:
separarea L-epinefrinei din amestecul racemic prin
tratare cu acid D-tartric
→ bitartratul de epinefrinã – formã dextro, greu solubilã în
metanol, cristalizeazã şi poate fi separatã prin filtrare; in soluţie
rãmâne forma levo, ce se poate pune în libertate prin tratare cu
hidroxid de amoniu
OH
OH
+ Cl C CH2
O
Cl-HCl
OH
O C CH2
O
Cltranspozitie
Friess
OH
OH
C CH2
O
Cl
H2N CH3+
OH
OH
C CH2
O
NH CH3
[H+]
OH
CH
OH
OH
CH2 NH CH3
*
(+, -)-epinefrina
+ Acid (+)-tartric
(acid dextrotartric)
Bitartrat de epinefrina (+,+), (forma dextro)
Bitartrat de epinefrina (-,+)
greu solubilain metanol
separare
solubil inmetanol
solutie
NH4OH
Sinteza asimetrică
implică formarea stereoselectivă a unui centru stereogenic
într-o moleculă substrat, sub influenţa unei grupări stereogene
deja existente sau a unui alt compus chiral, care participă la
reacţie fie ca reactant fie drept catalizator
Metode din prima generaţie, bazate pe controlul exercitat de
substrat
utilizarea compuşilor enantiomeric puri de provenienţă
naturală:
aminoacizi şi aminoalcooli;
zaharuri;
direcţionarea intramoleculară a noului substituent de către
unitatea stereogenică existentă în molecula substrat;
noua unitate stereogenică se formează, de obicei, prin
reacţie cu un reactiv achiral
dezavantaj – necesitatea utilizării unui material de plecare
enantiomeric pur
S- substrat, ce conţine o grupare
chirală G;
R – reactant;
P-G – produs de reacţie
S-G* R
P*-G*
Aminoacizi
Ex. sinteza Enalaprilului (inhibitor al enzimei de conversie
a angiotensinei), din 2-aminoacizi naturali L-alanina şi L-
prolina
H2N
CH3
O
OH
COCl2THF
15-30oC
79%
HN
O
CH3
O
O
1) L-prolina
KOH, K2CO3
H2O/THF, 0oC
2) H2SO4 92%
N
H2NO
CH3
OH
O
C2H5O
O
O
H2, Ni-Ry, KF
AcOH, EtOH
C2H5O O
N
NH
O
CH3
OH
O Acid maleic
CH3CN, 81%
C2H5O O
N
NH
O
CH3
OH
O
HOOC
HOOC
Alte exemple, Inhibitori ai ECA:
Lisinopril - derivat de lizină
Captopril – derivat de prolină
Sinteza asimetrică
Metode din a doua generaţie, bazate pe folosirea auxiliarilor
chirali
auxiliarul chiral (A*) este ataşat intenţionat unui substrat
achiral (S), cu scopul de a orienta reacţia, după care este
înlăturat;
utilizarea auxiliarilor chirali în sinteza asimetrică include 3
etape:
introducerea auxiliarului enantiomeric pur în molecula
substratului;
reacţia cu un reactiv achiral (R) când rezultă doi
diastereomeri în cantităţi inegale;
înlăturarea auxiliarului fără racemizare.
transformarea unui substrat achiral într-un produs chiral
(P*)
ex. metilarea ciclohexanonei, utilizând ca auxiliar chiral
eterul metilic al (S)-fenilalanolului:
O
H2N OCH3
HC6H5H2C
- H2O
N OCH3
HC6H5H2C
1. B-, 2. CH3I
N OCH3
HC6H5H2C
H
CH3
H+
H2N OCH3
HC6H5H2C-
O
H
CH3
ex. de auxiliari chirali – compuşi cu structură de 1,2-amino-
alcool, ozazolidinone
Atrasentan (Xinlay) Sitaxentan (Thelin) Ambrisentan
(Volibris –EU, Latairis – SUA)
ex. sinteza Atrasentanului utilizând drept auxiliar chiral izopropil-oxazolidin-ona
a fost aprobat de FDA în 2005 în tratamentul cancerului de prostată;
este un antagonist al receptorilor pentru endoteline cu selectivitate pentru
subtipul A;
se comercializează sub forma produsului Xinlay (Abbott);
spre deosebire de alţi antagonişti ai receptorilor pentru endoteline (Sitaxentan şi
Ambrisentan) blochează proliferarea celulară endotelin-indusă;
Sitaxentan, Ambrisentan
antagonizează vosoconstricţia endotelin indus, fiind recomandate în tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare
Sinteza Atrasentanului decurge în
următoarele etape:
reacţia acidului 2-(3,4-dioxometil-fenil)-acetic (XXI) cu clorura
acidului pivalic în prezenţa TEA, când rezultă anhidrida
corespunzătoare (XXII) care se condensează cu auxiliarul chiral
cu structură oxazolidinică (XXIII) în prezenţa nBuLi în THF când
se obţine amida corespunzătoare (XXIV);
condensarea amidei (XXIV) cu 2-brom-acetatul de terţ-butil
(XXV) în prezenţa NaHMDS ((CH3)3Si)2NNa – bis trimetilsililamida
– sare de sodiu) şi THF când se formează intermediarul XXVI;
eliminarea auxiliarului chiral în prezenîa LiOOH (hidroperoxid de
litiu) şi amestec THF/apă când rezultă semisterul acidului succinic
chiral (XXVII) (93%) care este redus selectiv cu BH3 (boran)/THF
când rezultă 4-hidroxisuccinatul respectiv (XXVIII) ;
reacţia intermediarului XXVIII cu clorura acidă a acidului 4-
clorofenilsulfonic, TEA şi DMAP (4-dimetil-amino-piridina) în
CH2Cl2 conduce la sulfonatul corespunzător (XXIX) care este
condensat cu 4-metoxibenzaldoxima (XXX) cînd rezultă oxim-
eterul corespunzător (XXXI);
transesterificarea terţ-butil esterului compusului XXXI cu
trimetilortoformat şi acid p-toluelsulfonic în metanol conduce la
metilesterul XXXII care este ciclizat la perhidro-1,2-oxazinele
corespunzătoare XXXIII şi XXXIV (raport 9:1), care sunt uşor de
separat;
scindarea reductivă a legăturii N-O din diastereoizomerul
majoritar XXXIII, conduce la 4-amino-butanolul trisubstituit
corespunzător (XXXV) care este ciclizat la pirolidina
coresunzătoare XXXVI;
în ultima etapă pirolidina XXXVI este alchilată cu N,N-dibutil-2-
bromoacetamida (XIII), concomitent cu hidroliza grupării ester
Sinteza Lamivudinei folosind drept auxiliar chiral (S)-(-)-
mentol-glicolatul (terpene):
Lamivudina:
antiviral (inhibitor al revers transcriptazei) indicată în
tratamentul sindromului imunodeficienţei umane (SIDA) şi
hepatitei cu virus B;
sinteza constă în reacţionarea glicolatului (-)-mentolului cu
tioacetil dimerul când rezultă un intermediar chiral, care trece
în derivatul clorurat prin tratare cu clorură de tionil; în
următoarea etapă printr-o reacţie de cuplare stereoselectivă
cu trimetilsilil-citozina, urmată de eliminarea auxiliarului chiral
se formează lamivudina:
O
OH
OH
O+
S
SHO
OHO
O
S
O OH
SOCl2
O
O
S
O Cl
TMS-citozina
O
O
S
O N
N
NH2
O
S
O N
N
NH2
O
NaBH4
HO
Lamivudina
Sinteza enantioselectivă a (S)-propranololului utilizând ca
reactant (S)-glicinol
O
OH
NH
CH3
CH3
*
Enantiomerul (S):
antihipertensiv, antiaritmic;
este de 40-50x mai activ ca -blocant decât (R);
biodisponibilitatea (S)-(-)-propranololului este redusă când se
administrează ca enantiomer pur comparativ cu amestecul
racemic enantiomerul (R) are influenţă favorabilă asupra
biodisponibilităţii enantiomerului (S)
OH
alcool alilic
O
OH
(S)-glicinol
O-Na+
naftoxid de sodiu
O OH
OHH
1. HBr/AcOH2. NaOH
OO
H
iPrNH2
OHN
OHH
CH
CH3
CH3(S)-(-)-propranolol
Enantiomerul (R)- contraceptiv
sinteze enzimatice
oxidoreductaze;
alcool-dehidrogeneaze;
hidrolaze (esteraze, lipaze)
oxidoreduceri enzimatice enantioselective
cele mai multe reduceri asimetrice enzimatice au fost
realizate utilizând ca material de plecare cetonele;
reacţiile se pot executa fie cu enzime izolate (în prezenţa
unui cofactor – nitotinamid-adenin-dinucleotid –NADH sau
NADPH), fie cu celulele ce conţin enzimele respectice (drojdii
– Saccharomyces cerevisiae);
ex. Sinteza Trimegestonului, compus progestomimetic
(din a patra generaţie) recomandat în tratamentul
tulburărilor postmenopauză:
Sinteza decurge în 9 etape, in care etapa cheie
este reducerea stereoselectivă, sub acţiunea
Saccharomyces cerevisiae a intermediarului dicetonic
corespunzător:
O
O
H3C
Saccharomyces cerevisiae
pH 5, 40oC
O
OH
H3C