Post on 06-Jun-2019
Autorizarea medicamentelor
Daniela Pascariu
CTD Dossier
Start in 1997 impus de armonizarea documentatiei Final in 2000 Poate fi aplicat pentru toate medicamentele Defineste formatul tehnic comun ce trebuie transmis la autoritati Un format comun reduce timpul si resursele necesare autorizarii unui
medicament Este foarte usoara aplicarea in format electronic eCTD Evaluarea si comunicarea cu aplicantul sunt mult mai usoare Schimburile de informatii regulatorii intre autoritati sunt mult mai
usoare Este definit doar formatul de aplicare Continutul poate diferi deoarece ICH nu a definitivat actualizarea si
armonizarea tuturor ghidurilor si farmacopeele nu sunt armonizate Organizarea de ansamblu nu poate fi modificata de aplicant
Quality
Overall
Summary
2.3
Nonclinical
Overview
2.4
Clinical
Overview
2.5
Nonclinical
Summaries
2.6
Clinical
Summary
2.7
Module 3
Quality
3.0
Module 4 Nonclinical
Study Reports
4.0
Module 5 Clinical
Study Reports
5.0
CTD Table of Contents
2.1
CTD Introduction
2.2
Module 1 Regional
Information
1.0
Module 2
Module 1:
Not Part of the CTD
Content to be determined by
EU, US, JP authorities
CTD Dossier
Module 1: Administrative Information and Prescribing Information This module should contain documents specific to each
region, e.g. application forms or the proposed label for use in the region
The content and format of this module can be specified by the relevant regulatory authorities
In the EU this includes SPC, package leaflet, Expert’s signature and CV, the Environmental Risk Assessment, GMP of API and PF manufacturing site, QP declarations, etc
CTD Dossier
Module 2: Common Technical Document Summaries Module 2 should begin with a general introduction to the
pharmaceutical, including its pharmacologic class, mode of action and proposed clinical use
Module 2 should contain 7 sections in the following order: 2.1 CTD Table of Contents 2.2 CTD Introduction 2.3 Quality Overall Summary 2.4 Non-clinical Overview 2.5 Clinical Overview 2.6 Non-clinical Written and Tabulated Summaries 2.7 Clinical Summary
CTD Dossier
Module 3: Quality
Module 3.2.S: Drug Substance(s)
Module 3.2.P: Drug Product
Module 3 is a synopsis of product and manufacturing
CTD Dossier
Module 3.2.S: Drug Substance(s)
3.2.S.1: General Information
3.2.S.2: Manufacture
3.2.S.3: Characterisation (structure and impurities)
3.2.S.4: Control of Drug Substance API and FP manufacturers specifications, analytical methods and
validation of non-pharmacopoeial methods
CoA from API and FP manufacturers
3.2.S.5: Reference Standards
3.2.S.6: Container Closure System
3.2.S.7: Stability
CTD Dossier
EDQM CoS
Simplest route for preparation and assessment of 3.2.S dossier component
Technical dossier submitted to European Directorate for Quality of Medicines (EDQM)
Majority of technical information has already been assessed and approved by EDQM
Substantial reduction in level of data required for 3.2.S dossier
Need to show how finished product manufacturer controls quality of drug substance
Need to obtain Letters of Access and Letter of Engagement for each Member State where an application is being made
CTD Dossier
EDQM CoS
Typical approach for dossier Applicant provides copy of CoS and assurance of no manufacturing
changes since certificate grant
Applicant provides batch analysis data demonstrating compliance with Ph.Eur and any additional CoS requirements
Sterile substances will require additional data (validation and test results) in the application file
Applicant should provide any additional relevant data not covered by CoS (i.e stability, particle size)
CTD Dossier
EU-DMF (EU-ASMF)
More involved route for preparation and assessment of 3.2.S dossier component
Applicants part of EU-DMF is provided as an appendix to Module 3.2.S
Need to ensure latest EU-DMF is received by all authorities where application for Medicinal Product is intended, just before or simultaneously with MAA dossier submission (can require careful co-ordination!)
Need to obtain Letters of Access and Letter of Engagement for each Member State where an application is being made
CTD Dossier
Module 3.2.P Drug Product Module 3.2.P.1: Description & Composition
Module 3.2.P.2: Pharmaceutical Development
Module 3.2.P.3: Manufacture and Process Validation
Module 3.2.P.4: Control of Excipients
Module 3.2.P.5: Control of Drug Product Specification, analytical methods, validation of non-
pharmacopoeial methods
CoA and Batch analyses
Module 3.2.P.6: Reference Standards and Materials
Module 3.2.P.7: Packaging
Module 3.2.P.8: Stability
CTD Dossier
Module 4: Non-clinical study report
Module 5: Clinical study report 5.3.1 Bioequivalence study
Autorizarea genericelor
Strategii multiple Multiple cai de autorizare
Perioada lunga de dezvoltare: “Bolar Provision” abd d
“Data Exclusivity”
Armonizari crescute ale prospectului si RCP
Strategii regulatory – abordare farmaceutica etica
Timp cunoscut de autorizare
Autorizarea genericelor
medicament de referinţă un medicament autorizat in conformitate cu prevederile 2001/83/EC
sau un medicament autorizat in unul din statele membre ale Uniunii Europene sau in Uniunea Europeană prin procedura centralizata
medicament generic un medicament care are aceeasi compozitie calitativa şi cantitativa in
ceea ce priveşte substanţele active şi aceeaşi formă farmaceutică, ca medicamentul de referinţă, şi a cărui bioechivalenţă cu medicamentul de referinţă a fost demonstrată prin studii de biodisponibilitate corespunzătoare. Diferitele săruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, complecşi sau derivaţi ai unei substanţe active sunt considerate aceeaşi substanţă activă, dacă nu prezintă proprietăţi semnificativ diferite în ceea ce priveşte siguranţa şi/sau eficacitatea. În acest caz, solicitantul trebuie să furnizeze informaţii suplimentare care să dovedească siguranţa şi/sau eficacitatea diferitelor săruri, esteri sau derivaţi ai unei substanţe active autorizate.
Autorizarea genericelor
Nu este necesar ca medicamentul de referinta sa fie autorizat in statul membru de aplicatie, dar este OBLIGATORIE autorizarea intr-un stat membru UE
Aplicantul trebuie sa indice statul membru in care este autorizat produsul de referinta
La cererea statului membru in care a fost facuta aplicatia, statul membru in care este autorizat produsul de referinta trebuie sa transmita raportul de evaluare al acestuia
Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana
Nationala
1 APP in tara de aplicatie
DCP (Descentralizata)
1 APP in RMS + 1 APP in fiecare CMS (simultan)
MRP (Recunoastere mutuala)
1 APP in RMS (initial) + 1 APP in fiecare CMS (simultan)
CP (Centralizata)
1 APP emis de EMEA valabil in 27 state UE
RMS = Reference Member State = Stat Membru de Referinta (SMR)
CMS(s) = Concerned Member State(s) = Stat(e) Membru Interesat (SMI)
Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana
Procedura Nationala
Valabila in UE pana in 1998 si Romania pana in 2007
Produsele obtin APP si pot fi vandute doar in tara de aplicatie
APP este valid 5 ani
Pentru obtinerea aprobarii este necesara transmiterea RCP (SmPC)
Este inca posibila pentru anumite categorii de produse
Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana
Procedura Nationala
Aplicatie nationala multipla nu este posibila dupa 1998/2007
Aplicatia si evaluarea conform legislatiei UE in vigoare la data evaluarii
Statul Membru hotaraste timpul de evaluare/autorizare
Statul Membru hotaraste evaluarea legislativa
Statul Membru hotaraste calitatea revizuirii cu respectarea ghidurilor UE
Procedura Nationala
Submit National Dossier Day 0
RMS Questions
4 - 5 Months
CLOCK STOP
Answers
Further Issues &
Labeling
National Licence
Approval
? Months
2 Months
1 Month
Chase RMS to preempt questions
Interaction with
scientific groups to
establish answers
Compile and
Dispatch
Responses
Chase RMS to preempt
questions
interact with RMS to finalize
approval
Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana
Procedura de recunoastere mutuala (MRP-Mutual Recognition Procedure)
Piete multiple: 1 APP in RMS (initial) + 1 APP in fiecare CMS (simultan)
Directiva EC/2001/83 amendata
Utilizata pentru obtinerea APP in 2 sau mai multe tari UE cand exista deja un APP emis de o tara membra UE
Raportul si APP emis de o tara membri UE (RMS) este recunoscut mutual de alte tari membre interesate
Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana
Procedura de recunoastere mutuala
Dosarul este transmis RMS care emite APP original
RMS emite Raportul de Evaluare care va circula la toate CMS
Dosarul este trimis la toate CMS
CMS emit noile APP-uri
ARMONIZARE
Flow chart MRP
Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana
Procedura Descentralizata (DCP = Decentralised Procedure)
Piete multiple: 1 APP in RMS + 1 APP in fiecare CMS (simultan)
Directiva EC/2001/83 amendata
Utilizata pentru obtinerea APP in 2 sau mai multe tari UE cand nu exista un APP emis de o tara membra UE
Raportul si APP emis de o tara membri UE (RMS) este recunoscut mutual de alte tari membre interesate
Flow chart DCP
Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana
Procedura Centralizata Administrata de EMEA
O singura aplicatie
Se emite 1 APP valabil in toate tarile UE
Obligatorie pentru:
Inovative
Medicamente obtinute prin biotehnologie si inalta tehnologie
Medicamente orfane
Se poate aplica si pentru
Genericele medicamentelor autorizate centralizat
Proceduri de autorizare SUA
Aplicatia se face la FDA de aplicant stabilit in SUA
Dosar CTD similar celui din UE
Difera Modulul 1 si parti din modulul 3 (date suplimentare de AQ)
Documentatie intocmita conform monografiilor din USP, Ph Eur (impuritati, solventi), specificatie producator
Medicamentul generic trebuie sa fie similar inovatorului de pe piata SUA
Proceduri de autorizare Alte piete
Legislatii nationale
Se accepta CTD in tot mai multe tari
Cerinte administrative proprii
Dosar de autorizare
CPP
Date despre SA: producator, specificatie
Specificatie produs finit
CoA SA si PF
Studii de stabilitate (accelerate si in timp real)
MULTUMESC