Post on 28-Nov-2015
description
Anomalii cromozomiale CLASIFICAREIn functie de modul in care afecteaza
materialul genetic:Anomalii cromozomiale numerice
Poliploidii (± unul sau mai multe seturi complete de cromozomi)
Aneuploidii (± unul sau mai multi cromozomi – monosomii, trisomii, polisomii)
Anomalii cromozomiale structurale Deletii, inversii, duplicatii, translocatii,
cromozomi inelari, etc. Pot fi echilibrate/neechilibrate
In funcție de nr. celulelor afectate:Anomalii cromozomiale omogene (complete)Anomalii cromozomiale in mozaic
In functie de tipul de cromozom afectat:Anomalii cromozomiale autozomaleAnomalii cromozomiale gonozomale
Anomalii cromozomiale CLASIFICARE
Severitatea afectarii fenotipice depinde de: Marimea dezechilibrului genetic:
Poliploidiile, trisomiile cromozomilor mari, toate monosomiile autozomale – LETALE
Severitatea trisomiilor autozomale creste cu marimea cromozomului in plus (tri 13 > tri 18 > tri 21)
Tipul de anomalie: Aneuploidii autozomale > aneuploidii
gonozomale Monosomii > trisomii
Numarul de gene implicate / cantitatea de eucromatina (benzi G-) si heterocromatina (benzi G+) de la nivelul cromozomului sau portiunii de cromozom implicate
Numarul de celule afectate: Aneuploidii omogene > Aneuploidii in mozaic Mozaic autozomal > mozaic gonozomal
ANEUPLOIDIIAutozomale:Trisomii:
Sd. Down (trisomie 21) Sd. Edwards (trisomie 18) Sd. Patau (trisomie 13)
Gonozomale:Trisomii:
Sd. Klinefelter (XXY) Sd. Triplo-X (XXX) Trisomie XYY
Monosomii Sd. Turner (monosomie X)
SINDROMUL DOWN (trisomia 21)
Incidenta: 1:650-1:800 nou nascuti vii raport pe sexe M:F = 3:1
Tipuri: trisomie 21 libera si omogena (92-95%) trisomie 21 libera si în mozaic trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata
(intre cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21)
trisomie 21 partiala
SIMPTOMATOLOGIESEMNE CLINICE
Statura mica (talie si greutate mai mici decat normal) Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 – 160 cm) Hipotonie musculara Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la
picioare largit (“sandal gap”) Brahidactilie si clinodactilie deget auricular (angulare/curbare deget
5) Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic – plica/linie
simiana) Retard mintal (moderat pana la sever)
TRASATURI FACIALE
urechi deformate (mici si displazice), jos implantate
gat scurt, cu exces de piele pe ceafa
microcefalie cu occiputul turtitpseudomacroglosie (protuzie
linguala cauzata de palatul ingust si arcuit)
punte nazala aplatizata (hipoplazie os nazal), nas mic
fante palpebrale oblice în sus si spre exterior (aspect “mongoloid”)
epicantus (pliu la nivelul unghiului intern al ochiului)
pete Brushfield (pete colorate la nivelul irisului)
fata rotunda, plana (“luna plina”)modificari dentare (dinti anormal
distribuiti, atipici)
ALTE SEMNE SI MANIFESTARI ASOCIATE• Afectare cardiaca
• Hipotiroidism
• Atrezie duodenala
• Afectiuni oculare
•Tulburari ale auzului
•Susceptibilitate pentru infectii pulmonare
• Imperforatie anala
• Tulburari de fertilitate
• Intarziere de dezvoltare psiho-motorie
DIAGNOSTIC• Diagnostic clinic (semne si simptome)
• Diagnosticul citogenetic (cariotipul)
confirma (valideaza) diagnosticul clinic
EVOLUTIE si PROGNOSTICdeterminate de malformatiile viscerale prezenteInfecţii respiratorii frecventeRisc de leucemii (risc de 15-20 de ori mai mare decit
în populatia generala)Dementa (de tip senil)Predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta
de 40 de ani
SFAT GENETICVarsta mamei reprezinta un factor de risc important
de aparitie a sd. Down la nou-nascut
Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie:trisomia 21 libera si omogena - risc mediu (statistic) de
1%; trisomiile în mozaic – risc nesemnificativ (<0,1%)trisomie prin translocatie robertsoniana neechilibrata –
indicatie pentru efectuarea cariotipului si la ambii parinti
DIAGNOSTIC PRENATALTeste de screening (valoare orientativa, nu diagnostica):
Triplul test (sapt 15-18) bazat pe depistarea în sângele matern (trimestrul II de sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane (-hCG) si estriolului neconjugat (uE3)Down= (AFP, -hCG si uE3)Acuratete 70% (30% din cazuri nedepistate) si 5% rezultate fals pozitive (“alarme false”)
Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A Acuratete 81%
Dublu test = în primul trimestru de sarcina se pot determina PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -hCG Acuratete 85%
Ecografic (sapt 11-14 de sarcina): semne de alarma transnucenta nucala (edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului în a doua parte a sarcinii
Diagnostic: examenul citogenetic (cariotip) al amniocitelor (sapt 14-16) sau al celulelor din vilozitatile coriale (sapt 9-12)
SINDROMUL EDWARDS (trisomia 18)
Incidenta: 1/5000-8000 nou-nascuti (80% sex feminin)95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt
eliminati prin avort spontan
Greutate mica la nastereHipertonie muscularaContractura caracteristica la
nivelul mainii (degete strans flectate si incalecate în mod caracteristic: degetele 2 si 5 acopera 3 si 4)
Stern scurt proeminentEpisoade de apneeTulburari de deglutitieRetard mintal severPicior în piolet (proeminenta
calcaneului) + „varus equinus” (picior rotat anormal)
Haluce in dorsiflexieMalformatii cardiace (defect de
sept ventricular), cerebrale, renale (rinichi in potcoava), vertebrale
SIMPTOMATOLOGIE
ANOMALII FACIALE• Dolicocefalie (cap alungit) • Microcefalie • Occiput proeminent• Frunte tesita• Micro-retro-gnatism• Urechi jos implantate si hipoplazice (aspect de urechi “de faun”)
DIAGNOSTICClinic, confirmat de diagnosticul citogenetic
(cariotip)
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Speranta de viata foarte mica (peste 90% mor în primul an de viata)
SFAT GENETICTrisomie 18 completa - riscul de recurenta 1%
(statistic)Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau
absenta unei translocatii la parinti.
DIAGNOSTIC PRENATALEcografic: intarzierea cresterii fetale, chisturi ale
plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezenţa de malformatii majore
Screening: Triplul test: AFP, -hCG, uE3Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor
fetale (Cariotip)
SINDROMUL PATAU (trisomia 13)
Incidenta: 1/10000-20000 nou-nascuti
SEMNE CLINICE
• Fisura labio-palatina• polidactilie la nivelul mainilor si picioarelor• intarziere in crestere• microcefalie cu suturi largi deschise• defecte ale scalpului• frunte tesita• microftalmie/anoftalmie• nas bulbos• urechi jos implantate• par jos implantat• displazie retiniana• pumn strins cu degete incalecate• Malformatii:1) Sistemul nervos central (holoprosencefalie)2) Sistem cardio-vascular (defecte de sept ventricular)3) Sistem uro-genital (rinichi polichistic, uter bifid, hipospadias)
DIAGNOSTICDiagnostic clinic:
MicroftalmieFisura labio-palatinaPolidactilieAnomalii cardiace
Confirmat prin diagnostic citogenetic (cariotip):trisomii complete, libere si omogene – 80%trisomii complete prin translocatii – 20%trisomii partiale prin translocatii neechilibrate
t(13q,14q) sau t(13q,13q) - raremozaicuri - rare
EVOLUTIE, PROGNOSTIC50% deces din prima luna de viata91% deces pana la varsta de 1 anRiscul de recurenta
Trisomii libere - <1%Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - în cazul
t(13,13) ajunge la 100%
DIAGNOSTIC PRENATAL• Triplul test NU este elocvent• Cariotip - diagnostic
SINDROMUL KLINEFELTER (trisomia XXY)
Incidenta: 1/500-1000 nou-nascuti (sex masculin)PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LA
BARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% din totalitatea cazurilor)
SIMPTOMATOLOGIEIn perioada copilariei:
Doar suspiciune de diagnosticStatura inalta, pe seama
membreloraspect gracilinadaptabilitate (sociala,
scolara)Diagnosticul clinic –
postpubertar:Talia crescuta pe seama
membrelorDisociatie peno-orhidica:
asocierea microorhidismului (testicule mici) si penis normal
SterilitateDificultati de adaptare sociala
SEMNE CLINICE Disgenezie gonadica
Absenta secretiei de testosteron Azoospermie (lipsa producerii de
spermatozoizi) ce determina sterilitate masculina primara si definitiva
Hipoplazie testiculara Activitate sexuala normala Valori FSH si LH crescute
Caractere sexuale secundare masculine slab dezvoltate: Pilozitate pubiana redusa si cu
aspect ginoid (feminin) Pilozitate faciala, axilara si
tronculara absente / slab reprezentate
Conformatie de tip feminin a corpului (solduri late, umeri ingusti, adipozitate de tip ginoid)
Ginecomastie Voce inalta
SEMNE CLINICE• Dezvoltare psiho-sociala• Timiditate • Lipsa de maturitate• Dificultati de adaptare in societate
• Dezvoltare intelectuala • Normala sau spre limita inferioara a normalului • Dislexie • Dificultati de invatare• In cazul de polisomii XY, capacitatea intelectuala scade cu cresterea numarului de cromozomi X
DIAGNOSTICDiagnostic clinic – la pubertateDiagnostic clinic confirmat prin diagnostic
citogenetic:Cariotip
47,XXY libera si omogena- 85% 47,XXY in mozaic (46,XY/47,XXY) – 12-13%
Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitiveDiagnostic diferential:
sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie)Sindromul Chapelle – sindromul barbatilor XX
(cariotip 46,XX la persoane de sex masculin la care un segment de pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine gena pentru dezvoltarea sexuala masculina –SRY– a fost translocat pe cromozomul X)
EVOLUTIE. PROGNOSTICSperanta de viata: normala, la fel ca populatia generalaTulburari de comportament, dificultati de integrare
sociala
SFAT GENETICRisc de recurenta - acelasi ca în populatia generala
SINDROMUL TRIPLO-X (trisomia X)
Incidenta: 1/1000 de nou-nascuti de sex feminin
Una dintre cele mai frecvente boli cromozomiale
Simptomatologie – postpubertar:Talie peste medie (inalta sau la limita superioara a
normalului)Dezvoltarea intelectuala (IQ), integrare sociala:
Normala sau la limita inferioara a normalului Probleme de vorbire Dificultati de invatare Integrare sociala acceptabila In caz de polisomii X – capacitatea intelectuala scade cu
cresterea numarului de cromozomi X
Usoara dismorfie faciala, necaracteristica Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari) Fante palpebrale oblice în sus si spre exterior, usor
mongoloide Epicantus Facies rotund
SIMPTOMATOLOGIEDezvoltare psiho-motorie
Dificultati de coordonare a miscarilorDeficienta a aptitudinilor motorii
Tulburari menstruale Menarha precoceCicluri neregulateMenopauza precoce
Tulburari de reproducereSterilitateAvorturi spontane repetatePot fi si fertile, putand avea copii normali sau cu
trisomie X sau XXY
DIAGNOSTICDiagnostic clinic – dificil de
stabilit; postpubertarDiagnostic citogenetic – de
certitudineCariotip
cel mai frecvent - trisomie 47,XXX libera si omogena
testul Barr pozitiv
EVOLUTIE. PROGNOSTICEvolutie normala Speranta de viata
cvasinormala
SINDROMUL TURNER (monosomia X)
Incidenta: 1/2500-3000 din nascutii de sex feminin95% din embrioni sunt avortati spontan
SIMPTOMATOLOGIE
Neonataltalie si greutate mai mici
decat normallimfedem (acumulare de limfa
subcutanat) dur, nedureros, tranzitoriu la nivelul mainilor si picioarelor
gat scurt, cu exces de piele pe ceafa si pterygium coli (pliu cutanat pe fetele laterale ale gatului)
distanta intermamelonara mare
insertie joasa a parului pe ceafa
malformatii (30-40% din cazuri)Renale Cardiace (coarctatie de
aorta, prolaps de valva mitrala, bicuspidie aortica)
Postpubertar Hipostatura: Inaltime medie 130-150 cm
(prin tratament cu STH – hormon de crestere inceput la varsta de 10 ani se pot castiga 6-10 cm in inaltime)
Amenoreee primara si deficit de sexualizare
Datorita disgeneziei gonadice:1. Degenerescenta ovocitelor si
inlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase=sterilitate primara si definitiva;
2. Daca degenerescenta e incompleta – pubertate cvasinormala, cicluri neregulate, menopauza precoce, sanse de sarcina
Absenta secretiei hormonilor sexuali produce amenoree primara si dezvoltarea deficitara a caracterelor sexuale secundare
1. Glande mamare slab dezvoltate2. Pilozitate axilara si pubiana redusa3. Cresterea FSH si LH4. Organe genitale externe cu aspect
infantil 5. Uter hipoplazic. 6. Terapia cu estrogeni inainte de
pubertate poate rezolva sau ameliora deficitul de sexualizare
DIAGNOSTICDiagnostic clinic Diagnosticul clinic confirmat
de diagnosticul citogeneticcariotiptest Barr
Diagnostic clinic diferential:în copilarie: cu sd. Noonan (hipostatura, facies
caracteristic, gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatii congenitale de cord: stenoza pulmonara, cardiomiopatie hipertrofica, DSV)
la pubertate: alte cauze de intarziere pubertara
• Diagnostic prenatal:
• ecografic greu de stabilit (hygroma cysticum, hidrops fetalis, malformatii cardiace sau renale)
• citogenetic de confirmare pe amniocite
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Evolutia normalaSperanta de viata cvasinormalaProbleme in cazul malformatiilor
cardiace si renaleDepistarea precoce permite
tratament cu STH si estrogeniPot fi depistate: tiroidite
autoimune, HTA, obezitate, diabet zaharat non-insulinodependent
SFAT GENETICRisc de recurenta – putin crescut
fata de populatia generala
Sindroame datorate deletiilor si microdeletiilor
DELETII:Sd. Cri du Chat (5p-)Sd. Wolf-Hirschhorn (4p-)
MICRODELETII:Sd. Prader Willi: microdeletie pe cr. 15(q11-q13)
paternSd. Angelman: microdeletie pe cr. 15(q11-q13)
matern
SINDROMUL CRI DU CHAT (deletia 5p-)
Incidenta: 1/50000 nasteri
SIMPTOMATOLOGIE
retard mintal sever
plâns caracteristic (tip tipat de pisica) se amelioreaza dupa vârsta de 2 ani
microcefalie
facies rotund
hipertelorism
epicantus
micrognatie
urechi jos implantate
malformatii cardiace urogenitale
DIAGNOSTICDiagnostic clinic – suspiciune de boalaDiagnosticul clinic confirmat prin diagnostic
citogeneticCariotipFISH
EVOLUTIE. PROGNOSTICSperanta de viata – in functie de malformatiile
prezente
SFAT GENETICRisc minim pentru deletiile de novo (90%), si variabil
pentru cele în care unul din parinti are translocatii
SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN(deletia 4p-)
Incidenta:1/50000 de nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIEhipotrofie staturo-ponderala
marcata
Facies cu aspect de “casca de luptator grec” (arcade sprancenoase proeminente si radacina nazala largita)
Microcefalie
Hipertelorism
urechi jos implantate, cu helix plat
retard mintal
malformatii cardiace (defecte septale)
DIAGNOSTICDiagnostic clinic - suspiciune de boalaDiagnostic citogenetic
FISH - de certitudine
EVOLUTIE. PROGNOSTICSperanta de viata limitataPeste 30% mor din primul an
SFAT GENETICRiscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste în
cazul translocatiilor)
SINDROMUL PRADER WILLIdel 15 (q11-q13) cromozomul patern
Incidenta1/10000-15000 nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIEHipotonie neonatala, dificultati de
supt
Dismorfologie cranio-faciala caracteristica
Hiperfagie (datorata lipsei centrului hipotalamic al satietatii)
Obezitate consecutiva hiperfagiei
Hipostatura (inaltimea medie cca. 150cm)
Hipogonadism Retard mintal moderat
Tulburari de vorbire
Tulburari de comportament
SINDROMUL ANGELMAN del 15 (q11-q13) cromozomul matern
Incidenta1/10000-40000 nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE
Retard mintal sever
Microcefalie
Tulburari motorii si de echilibru
Lipsa vorbirii
Tulburari caracteristice de comportament