Post on 18-Dec-2015
Chimioterapia antimicrobiană
Bacterii gram pozitive aerobe• COCI• grămezi – Staphylococcus• În lanţuri• - streptococi• Diplo şi lanţuri - • - S. pneumoniae
Enterococcus sp.
• BACILI• Bacillus sp.• Corynebacterium sp.• Listeria monocytogenes• Nocardia sp.
Bacterii gram negative aerobe• COCI• Moraxella catarrhalis• Neisseria gonorrhoeae• Neisseria meningitidis• Haemophilus influenzae
• BACILI• Fam Enterobacteriaceae
– Escherichia coli, Enterobacter sp.
– Citrobacter, Klebsiella sp.– Proteus sp., Serratia– Salmonella, Shigella, Yersinia
• Acinetobacter,• Helicobacter• Pseudomonas aeruginosa*
Germeni anaerobi• Sub diafragm
Clostridium perfringens, tetani, Cl. difficile
Bacteroides fragilis, disastonis, ovatus, thetaiotamicron
Fusobacterium
• “Deasupra diafragmului• Peptococcus sp.• Peptostreptococcus sp.• Prevotella• Veillonella• Actinomyces
Alte bacteriiBacterii atipice
» Legionella pneumophila» Mycoplasma pneumoniae sau hominis» Chlamydia pneumoniae, psittaci sau trachomatis» Rickettsia
Spirochete» Treponema pallidum (syphilis)» Borrelia burgdorferi (Lyme)
Bacteriile dupa sediul infecţiei
Cavitate bucalaPeptococcusPeptosptreptococcusActinomyces
Piele şi ţesut subcutanatS. aureusStr.pyogenesS.epidermidisPasteurella
Sistem osteoarticularS.aureusS.epidermidisStreptocociN.gonorrhoeaeBacili gram negativi
AbdomenE.coli, ProteusKlebsiellaEnterococcusBacteroides sp.
Tract urinarE.coli, ProteusKlebsiellaEnterococcusS.saprophyticus
Tract respirator superiorS.pneumoniaeH.influenzeMoraxella catharrhalisStr.pyogenes
Tract respirator inferiorInfecţii comunitareS.pneumoniaeH.influenzaeK.pneumoniaeLegionella pneumophylaMycoplasma, Chlamydia
Tract respirator inferiorInfecţii nosocomialeK.pneumoniaePseudomonas aeruginosaEnterobacter sp.SerratiaS.aureus
MeningiteStreptococcus pneumoniaeNeisseria meningitidisHaemophilus influenzaeStreptococ de grup BEscherichia coliListeria
Chimioterapice antiinfecţioase• Definiţie: un grup de medicamente, cu toxicitate
selectivă, capabile să distrugă şi să stânjenească multiplicarea unor anumite organisme patogene, implicate etiologic în variate infecţii.
• ascomicete(Penicillium)• actinomycete (Streptomyces, b.gr.+)• genul Bacillus
Chimioterapice antimicrobiene
• Antibacteriene
• Antivirale
• Antifungice
• Antiprotozoare
• Antihelmintice
3 principii de bază ale chimioterapiei antiinfecţioase
1 Toxicitatea selectivă – exploatarea diferenţelor de structură şi metabolism a agenţilor patogeni şi a celulei gazdă (a omorâ microorganismul şi nu gazda umană!)
2 Atingerea unei concentraţii inhibitorii la sediul infecţiei
3 Penetrarea şi ataşarea de ţintă, evitând inactivarea şi eliminarea
Spectrul de activitate
• Spectrul natural - cuprinde toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic în momentul introducerii sale în terapie
• Pentru medicul bacteriolog, cunoaşterea rezistenţei naturale la antibiotice are valoare practicã deosebitã deoarece pe baza acestei rezistenţe se preparã mediile selective cu antibiotice, foarte utile izolãrii în culturã purã a unor specii micobiene din produse intens contaminate.
• Spectrul actual - cuprinde tulpinile microbiene sensibile la un anumit antibiotic, la un moment dat, într-o zonã limitatã şi depinde în mare mãsurã de antibioticele utilizate în zona respectivã.
• este mai restrâns decât cel natural, deoarece în timpul scurs de la introducerea chimioterapicului în practicã are loc apariţia tulpinilor rezistente .
Lista neagră• Se elaborează prin monitorizarea strictă a sensibilităţii la
chimioterapice antiinfecţiose a tuturor tulpinilor izolate intr-un spital într-un număr stabilit de ani (4-6). Antibioticele la care tulpinile arată un grad mare de rezistenţă se scot din uz pentru o perioadă lungă de timp, în care tulpinile îşi recâştigă sensibilitatea
Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:1. După origine
• Antibiotice - produşi naturali ai fungilor, actinomycetelor şi al bacteriilor ce omoară sau inhibă creşterea microbilor, ex. peniciline, cephalosporine, tetracycline, etc
• Compuşi sintetici, ex. trimethoprim,
Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:
2. acţiunea bactericidă sau bacteriostatică• Bactericidă - omoară microorganismele• Bacteriostatică – opreşte multiplicarea
bacteriilor – apărarea antiinfecţioasă este mai eficientă cu o populaţie statică (este mai puţin eficientă la gazde immunocompromise)
Unii agenţi, (ex.chloramphenicolul), pot fi bactericizi pentru unele specii (ex. H. influenzae), dar numai bacteriostatici pentru altele (ex. E. coli)
Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:
3. După structura chimică
• Sinteza peretelui celular (PC lipseşte la celulele eucariote)
• Sinteza proteică (ribozomi)• Sinteza acizilor nucleici• Interferarea funcţiilor membranei
citoplasmatice
Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:
4. După ţinta activităţii (selectivitatea)
STRUCTURA CELULEI BACTERIENE
Unitatea morfofuncţionalã a bacteriilor este celula procariotã , un complex autoorganizat de molecule organice care schimbã energie cu mediul înconjurã tor şi este capabil sã -şi regleze în mod autonom funcţiile vitale.
Structura celulei bacteriene
Structura peretelui celular la bacteriile gram pozitive
Structura peretelui celular la bacteriile gram negative
1. Sinteza peretelui celular
1. Cycloserina
2. Glycopeptidele (vancomycina, teicoplanina)
3. Bacitracina
4. Beta-lactaminele (penicilline, cephalosporine, carbapeneme, monobactami)
Cycloserina, isoniazida, etionamida
• Sunt chimioterapice utilizate în tratamentul TBC.• Cicloserina inhibă enzime care catalizează sinteza PC• Isoniazida şi etionamida interferează cu multiplicarea
micobacteriilor la mai multe nivele. • Etionamida (Nizotin) are efect tuberculostatic - indicatii in tuberculoza rezistenta in formele acute si
grave • reactii adverse: reactii alerice, hipoglicemie, cresterea
transaminazelor serice, hepato si neurotoxice
Peptidoglicanul (murein) – ţinta inhibitorilor sintezei peretelui celular
Citoplasmăsinteza
precursorilorPeretelui celular
NAGUDP UDP NAM
Cycloserinainhibită reacţiile implicate
în incorporarea D-ala-D-ala în catena laterală peptidică a NAM
NAG N-acetilglucosamină
NAM acid N-acetilmuramic
D- ala
D- ala
L- alanină
D- a.glutamic
L- lisină
Bacitracina
• Antibiotic cu structură polipeptidică , care datorită toxicităţii ridicate se utilizează doar în aplicaţii locale în infecţii cutanate.
• Este activă doar pe BGP prin multiple mecanisme– împiedică sinteza PC– inhibiţia enzimatică– alterarea MC
Inihibitori ai sintezei peretelui celular
Membrana citoplasmaticăSinteza de noi
subunităţi a peretelui celular
ataşate de un carrier lipidic
Glycopeptidele Se leagă de resturile terminale
de D-ala-D-ala: previn incorporarea
subunităţilor în procesul de elongare a peptidoglicanului
NAG NAM P P lipid C55
Bacitracina Previne defosforilarea carrierului fosfolipidic, ce previne regenerarea carrierului necesar continuării sintezei
L- lisină
Activitatea glicopeptidelor (agenţi activi pe peretele celular) asupra microorganismelor
oblişnuite
GlicopeptideVancomicinăTeicoplanină
Stafilococi
++
E.coliRR
Streptococi
++
Enterococi
++
Pseudomonas
RR
Gram (+) Gram (-)
• Molecule mari polare, se administrează în general iv. • Sunt active pe MRSA (Staphylococcus aureus meticilino R) • Pe cale orală vancomocina este utilizată în tratmentul infecţiilor produse de C. difficile (bacil G (+) ana)• Vancomicina este nefrotoxică, teicoplanina mai puţin
Antibiotice beta-lactamice
• Peniciline• Cephalosporine• Carbapeneme• Monobactami• Cephamycine
• Toate acţionează prin legarea de proteine denumite penicillin-binding proteins (PBP)
• PBP sunt enzime implicate in sinteza compuşilor de perete ce solidarizează transversal lanţurile de peptidoglican
• Bacteriile au PBP diferite
• Spectrul de activitate depinde de faptul dacă antibioticul se leagă de PBPs conţinute în microorganismul implicat
Peniciline naturale: GP: Benzyl, Penicilina G potasică, sodică, Procain (Efitard), Benzantin
peniciline(Moldamin, Retarpen) şiVO (Ospen)
• GRAM POZITIVI
– S.aureus (peni-S)!!!
– Streptococcus pneumoniae!!!
– Streptococcus pyogenes
– Streptococi viridans
– Enterococi
– Bacili Gram pozitivi (Bacillus)
• GRAM NEGATIVI– Neisseria meningitidis– Neisseria gonorrhoeae!!!
• GERMENI ANAEROBI(deasupra diafragmului)
– Clostridium– Bacteroides– Actinomyces
•ALTII-Treponema pallidum-Borrelia burgdorferi
• Coci Gram-positivi S. aureus (MSSA)Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pyogenesstreptococci viridans
***Nafcilina-în infecţii SNC!!(de elecţie în meningite cu MSSA)şi la cei cu funcţie renală afectată
***Penicilinele orale indicate în infecţii uşoare de ţesuturi moi/alternativ cefalosporinele I.
Peniciline rezistente la penicilinazăNafcilina, oxacilinaP,O, meticilina, cloxacilinaO,
dicloxacilinaO
AminopenicilineampicilinăIV,IM,O: Ampicilină, Pamecil, Standacillin, Ampidar,
amoxicilinăO: Amoxicilina, Dispamox, Duomox, Moxilen,
• Gram-positivi Gram-negativi !!! S.aureus Proteus mirabilis Streptococcus agalactiae Salmonella, Shigella Streptococci viridans E. coli Enterococcus sp. L- H. influenzae Listeria monocytogenes
***Ampicilina: pneumonii comunitare, inf. enterococice, deseori în asociere cu aminoglicozidele
***Amoxicilina: otita medie, sinizite,exacerbări ale bronşitelor cronice, ITU
Peniciline cu spectru larg: Carboxypeniciline:carbenicillinăIV,O,
ticarcillină
• Gram-negative – Proteus mirabilis
– Salmonella, Shigella
– E. coli
L- H. influenzae
– Enterobacter sp.
– Pseudomonas aeruginosa (AB de elecţie)
• +/-Anaerobi (ca AB de a 2-a intenţie în infecţii abdominale)
Peniciline cu spectru larg: Ureidopeniciline: piperacillină, mezlocillină
Gram-positive Gram-negative strep. viridans Proteus mirabilis
Salmonella, ShigellaEnterococcus E. coli
L- H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescensKlebsiella sp.
Anaerobi***Piperacilina– preferată în locul ticarcilinei (activitate anti-Pseudomonas).
Inhibitori ai sintezei peretelui celularPerete celular Ataşarea de noi subunităţi pentru elongarea peptidoglicanului
Beta-lactamineleLeagă şi inhibă enzimele care catalizează această legătură
NAG NAM NAG NAM
L- lisina
D- ala
Antibiotice beta-lactamice
• Peniciline• Cephalosporine• Carbapeneme• Monobactami• Cephamycine
• Toate acţionează prin legarea de proteine denumite penicillin-binding proteins (PBP)
• PBP sunt enzime implicate in sinteza compuşilor de perete ce solidarizează transversal lanţurile de peptidoglican
• Bacteriile au PBP diferite
• Spectrul de activitate depinde de faptul dacă antibioticul se leagă de PBPs conţinute în microorganismul implicat
Inelul beta-lactamic
O
NHCO S
COOHN
R
O
R S
COOHN
O
R S
COOH
NR
Penicilinele, ex, penicilina, cloxacilina,flucloxacilina, ampicilina, amoxicilina,carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina
Cephalosporine, ex, cephalexin, cefaclor, cefadrxil, cefuroxim, cefamandole, cefotaxim, ceftazidim,cetriaxonă
Inelul beta-lactamic
O
R
N
O
R C
COOHN
O
R S
COOH
NR
Carbapeneme ex. imipenem Cephamicine ex. cefoxitin
OSO3
Monobactami ex. aztreonam
OCH3
R
Spectrul de activitate al ß-lactaminelor
PenicilinsBenzylpenicilinaFlucloxacilinaAmoxicilinaPiperacilina
CephalosporineCephalexinCefuroximCeftriaxonCeftazidim
Stafilococi
++++
E.coliRR++
Streptococi
++++
EnterocociRR++
Pseudomonas
RRR+
++RR
++++
RRRR
RRR+
Urină+++
Gram (+) Gram (-)
CarbapenemeImipenem + + + + +
Inhibitori ai beta-lactamazelor
• Cresc activitatea antibacteriană a penicilinelor, doar atunci când rezistenţa bacteriană este rezultat al producerii de beta-lactamaze.
• Sunt activi pe tupini secretoare de beta-lactamaze:– S.aureus
– Streptococcus spp.(Unasyn)
– H.influenzae
– Bacteroides spp.
– E.coli, alte enterobacterii
– Pseudomonas aeruginosa (Timentin, Tazocin)
***Excepţii: tulpini de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas secretoare de beta-lactamaze.
Inhibitori ai beta-lactamazelor• Acidul clavulanic :
- utilizat cu amoxicilinăO,P (Augmentin, Amoksiklav)
- utilizat cu ticarcilinăIV (Timentin)
• Sulbactam:
- utilizat cu ampicilinăP,O(Unasyn)
• Tazobactam
- utilizat cu piperacilinăP(Tazocin, Zosyn)
***Indicaţii: sinuzite, otite medii, ITU, inf. pulmonare, inf.polimicrobiene
CefalosporineCefalosporineGeneraţia I Generaţia II Generaţia III Generaţia IV
Parenterale
Cephalotin(Keflin) Cefamandol(Mandol) Cefotaxime (Claforan) Cefepime(Maxipime)
Cefazolin (Ancef, Kefzol) Cefoxitin (Mefoxin) Cefoperazona (cefobid) Ceftobiprol
Cepharidin (Cefadyl) Cefuroxime (Zinacef) Ceftizoxime (Cefizox)
Cephradine (Velosef) Cefotetan (Cefotan) Ceftriaxona (Rocephin)
Ceftazidime (Fortax)
Orale
Cephalexin (Keflex) Cefuroxime (Ceftin) Cefixime (Suprax)
Cephradine ((Velosef) Cefprozil (Cefzil) Cefpodoxime (Vantin)
Cefadroxil (Duricef) Cefaclor (Ceclor) Ceftibuten (Cedax)
Loracarbef (Lorabid) Cefdinir (Omnicef)
CefalosporineCefalosporineGeneraţiaGeneraţia Spectrul de acţiuneSpectrul de acţiune
11
CefalotinCefalotinspectru larg, asemãnãtor aminopenicilinelor, activspectru larg, asemãnãtor aminopenicilinelor, activ mai ales pemai ales pe coci gram pozitivicoci gram pozitivi ((S. aureusS. aureus, , ););
22
CefamandolCefamandol
CefuroximCefuroxim
active asupra unoractive asupra unor bacili grbacili gr..negneg.. din familiadin familia EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceae, genul , genul HaemophilusHaemophilus, anaerobi , anaerobi maimai pupuţţin active fain active faţţa de cocii gram pozitivia de cocii gram pozitivi
33
CefotaximCefotaxim
CeftriaxonaCeftriaxona
spectru foarte larg cu activitate foarte bunã spectru foarte larg cu activitate foarte bunã asupraasupra baciilor gram negativi,baciilor gram negativi, inlusiv inlusiv PseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosa;; pupuţţin active aupra in active aupra cocilor gram pozitivicocilor gram pozitivi
44
CefepimCefepimSpectru foarte larg, antibiotic de rezervă, active peSpectru foarte larg, antibiotic de rezervă, active pe bgnbgn PseudomonasPseudomonas şi pe şi pe cocii gram pozitivicocii gram pozitivi ((S.aureusS.aureus))
Nu induce secreţia de BLSENu induce secreţia de BLSE
CEFTOBIPROLUL
• o nouă cefalosporină cu spectru larg, cu activitate puternică bactericidă împotriva:– MRSA, SCN– Str.pneumoniae Penicilino-Rezistent – Pseudomonas aeruginosa.
• se leagă puternic de PBP al majorităţii germenilor gram + /- şi rezistă la multiple β-lactamaze;
• Calea de administrare: iv (ar putea fi disponibil şi sub formă orală)
• Mai multe trialuri clinice - utilitatea în infecţii tegumentare şi de tesuturi moi, precum şi în cazul pneumoniilor nosocomiale
• Există şi alte cefalosporine noi care, fie nu sunt într-o fază atât de avansată din punct de vedere al testării, fie nu par atât de eficiente ca Ceftobiprolul.
Carbapeneme: Imipenem Imipenem PP[[Tienam, Tienam, Primaxim]Primaxim]MMeropeneropeneem m IVIV[[Meronem, Meronem, Merrem]Merrem]
•Administrare parenterală, indicaţii inclusiAdministrare parenterală, indicaţii inclusivv în inf. oculare, pancreatite, IN se în inf. oculare, pancreatite, IN sevvere, ere, pacienţi granulocitopenicipacienţi granulocitopenici
• Cel mai larg spectru de acţiuneCel mai larg spectru de acţiune indicat in infecţii mixte produse de CGP, indicat in infecţii mixte produse de CGP, BGN, BGN non-fermentaiBGN, BGN non-fermentaivvi:i:
•Streptococcus Streptococcus spp.,inclusispp.,inclusivv Str. Pneumoniae Str. Pneumoniae –intermediar rezistent la –intermediar rezistent la penicilinăpenicilină
•S.aureus (MSSA)S.aureus (MSSA)
•Neisseria spp.Neisseria spp.
•H.influenzaeH.influenzae
•EnterobacteriiEnterobacterii
•Pseudomonas aeruginosa, S.maltophilia, Acinetobacter spp.Pseudomonas aeruginosa, S.maltophilia, Acinetobacter spp.
• Legionella pneumophiliaLegionella pneumophilia
DORIPENEMUL
• face parte din clasa Carbapenemelor - spectru foarte larg de acţiune împotriva multor bacterii aerobe şi anaerobe, Gram +/ -
• cu multiple indicaţii potenţiale – pneumonii nosocomiale şi postventilaţie asistată, – infecţii complicate de tract urinar, pielonefrite,– infecţii extinse intraabdominale.
• Comparându-se eficienţa Doripenem-ului versus Imipenem pe tulpinile de Enterobacteriaceae multirezistente, se observă că ambele preparate sunt inactive pe tulpinile de Proteus mirabilis producătoare de carbapenemază, în schimb
• Doripenemul este eficient împotriva tulpinilor producătoare de BLSE sau a altor germeni rezistenţi.
Monobactami -Aztreonam(Azactam)
• BGN aerobi:– Enterobacterii: E.coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens,
Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella, Shigella
– Pseudomonas aeruginosa (cca 12% din tulpini-rezistente)– H. influenzae, (producător sau nu de beta-lactamază), – Neisseria spp. – M. catarrhalis
• Slabă acţiune asupra CGP şi anaerobi*** Indicaţii: ITU, inf.intraabdominale, bacteriemii, pneumonii,
inf.ale ţesuturilor moi, osoase, articulare cu BGN
Utilizarea beta-lactaminelor
PenicilineBenzylpenicilinaFluclox/CloxacilinaAmp/AmoxicilinaAzlo/Piperacilina
CephalosporineCephalexinCefuroximCeftriaxonăCeftazidimCefotaxim
Faringitie, Pneumonii, Men, EndocarditeI.cut., I.sc., artic., osoase [G (-)]ITU, Febre enterice, I.os.,Men., ITRsP. aeruginosa & alţi bacili G (-)
IV IMIV IM OIV IM O
IV
ITUITU, ITRiMeningite, Articulaţii, OaseP. aeruginosa & alţi bacili G (-)Men, ITRs, ITU, peritonită
OIV IMIV IMIV IMIV IM
Principalele indicaţii clinice Route
CarbapenemeImipenem P. aeruginosa & şi alţi bacili G (-) IV
Toxicitatea beta-Toxicitatea beta-lactaminelorlactaminelor
în general netoxice, dar în doze ce depăşesc zeci de milioane de unităţi: r. gastrointestinale, febră, diaree, r. gastrointestinale, febră, diaree, vasculită, depresie medulară, candidoză, colită vasculită, depresie medulară, candidoză, colită pseudomembranoasă (cefalosporinele), neurotoxicitatepseudomembranoasă (cefalosporinele), neurotoxicitate
Alergizante, mai ales penicilinele. Alergia la penicilina G = presupusă alergie la toate penicilinele derivate (cefalosporine, aztreonam, imipenem) şi impune întreruperea imediată a administrării acestuia şi înlocuirea cu alt AB alternativ0.7% - 10% din alergiile la antibiotice0.7% - 10% din alergiile la antibiotice
La 1-10% din pacienţiLa 1-10% din pacienţi
Şoc anafilactic 0.004% - 0.04%Şoc anafilactic 0.004% - 0.04%
Moarte: 0.001% (1/100000)Moarte: 0.001% (1/100000)
Efecte secundare ale beta-lactaminelor Rash cutanat
Rezistenţa bacteriilor la beta-Rezistenţa bacteriilor la beta-lactaminelactamine
• secreţia de beta-lactamaze:– Penicilinaza: fenotip Peni-R, PAZA– Cefalosporinaze: fenotip CAZA– BLSE - codificate plasmidic, dar şi cromozomial
• Modificarea ţintei: – PBP (proteinelor de legare a P) MRSA, Pneumococ
rezistent la Penicilină
Creşterea rezistenţei la beta-lactamine• Infecţii nosocomiale:
– SCN-infecţii de cateter(60-90% rezistente la meticilină)– MRSA (5-40%din totalul infecţiilor nosocomiale din spital)– MDR Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter spp.în secţii de
ATI– Klebsiella pneumoniae -BLSE, selectate în urma tratamentului cu
cefalosporine cu spectru larg, sensibile la imipenem– BGN rezistenţi la carbapeneme
• Infecţii comunitare:– Str. pneumoniae rezistent la penicilină– H.influenzae şi Branhamella catharalis - rezistente la Ampicilină– MRSA comunitar
2. Inhibitori ai sintezelor proteice
• Subunităţile ribosomiale implicate în translaţia mRNA sunt mai mici la bacterii (30S & 50S) decât la celulele eucariote (40S & 60S)
• Majoritatea antibioticelor active pe ribosomi sunt bacteriostatice, dar aminoglycosidele sunt bactericide
Inhibitorii sintezelor proteice
1. Aminoglycoside
2. Macrolide
3. Tetracycline
4. Chloramphenicol
5. Acidul fusidic
Aminoglicozide• Descoperite in 1940
• Produse de actinomycete (semisinteză)
• 2 zaharuri aminate legate de un inelaminociclitol printr-o legătură glicozidică
Proprietăţi generale
• Spectru larg, active mai ales pe bacili gram negativi
• Mijloace majore de tratament al septicemiilor• Lipoinsolubile deci nu se absorb pe cale digestivă• Oto şi nefrotoxice – obligatorie monitorizarea
nivelurilor serice• Flora anaerobă este în general rezistentă la
aminoglicozide deoarece oxigenul este necesar absorbţiei de antibiotic
Spectrul de acţiune Gram-Positivi Aerobi
S. aureus şi staph coagulazo-negativistreptococci viridansEnterococcus sp.
Gram-Negativi Aerobi (nu streptomycina)E. coli, K. pneumoniae, Proteus spAltii(, Citrobacter, Enterobacter sp.,Morganella, Providencia, Serratia,
Salmonella, Shigella
Spectrul de acţiune
Nonfermentativi: Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent) Mycobacteriaceae
– tuberculoză - streptomycină– atipic - streptomycina sau amikacina
Mecanisme de rezistenţă• Scăderea permeabilităţii pt aminoglicozide
• Sinteze ce modifică aminoglicozidele (plasmide)
• Alterarea ţintei de legare a aminoglicozidelor
Aminoglicozidele
• Gentamicina• Tobramycin• Amikacin
• Neomycin
• Streptomycin
Primul aminoglicozid cu spectru larg
Acelaşi spectru ca gentamicina
Derivat semisintetic al kanamycinei, active faţă de bacilii gram negativi rezistenţi la gentamicină
Toxic- utilizat extern
Primul aminoglicozid – utilizat la tratamentul TBC
Aminoglicozide - spectru de acţiune
GentamicinaAmikacinaStreptomicina
Stafilococi
+++
Klebsiella+++
Streptococi
+++
Enterococi
+++
Pseudomonas
+++
Gram (+) Gram (-)
E.coli+++
Proteus+++
Bacter-oides
RRR
Entero-bacter
+++
GentamicinaAmikacinaStreptomcina
Gram (+)
M. tbR++
Spectinomicina Spectinomicina
Mecanism de acţiune – interferează interacţiunea dintre ARNm cu unitatea 30S a ribozomilor
Spectru de acţiune – îngust - Neisseria gonorrhoeae rezistentă la penicilină
Rezistenţă – rară la Neisseria gonorrhoeae
Inhibitori ai sintezelor proteice
1. Aminoglycozid
2. Macrolide
3. Tetracycline
4. Chloramphenicol
5. Acid fusidic
Macrolide• Eritromicină• Azitromicină !!!• Claritromicina
Structuri ciclice mari:
14- (Eritromicină & Claritromicina),
15- (Azitromicină)
16-atomi de C
CH3
CH3
OHCH3
O
CH3
O
OH5C2
H3CHO
HO
H3C
O
O
OH N(CH3)
CH3
O
OCH3
OCH3
OH
Macrolide - Proprietăţi generale• Se adsorb pe cale digestivă , se administrează oral, dar
absorbţia şi timpul de înjumătăţire variază de la un macrolid la altul şi au o bună penetrare ic
• se elimină mai ales pe cale biliară• active pe: CGP aerobi, anaerobi, spirochete• Inactive asupra Mycobacteriilor, protozoarelor (T. gondii, E.
histolytica, P. falciparum), Campylobacter, Helicobacter, Borrelia, Neisseria & alţi patogeni genitali
• Eritromicina înlocuieşte penicinilina la persoane alergice, • Azitromicina - tetraciclina în tratamentul infecţiilor
chlamydiene la gravide şi copii• Produc ef.sec. gastrointestinale-mai ales eritromicina
In vitro CMI50 (mg/L) a macrolidelor:patogeni respiratori
Coci G (+)Strep. pneumoniaeStrep. pyogenes
Coccobacilli G (-)H. influenzaeM. catarrhalis
Bacili G(-)ve L.pneumophila
Fără perete cel.M. pneumoniae
Chlamydia C. pneumoniae
Eritromicina0.030.03
4.00.12
1.0
0.01
0.06
Azitromicina0.060.12
0.250.03
0.5
0.01
0.06
Claritromicina0.010.01
4.00.06
0.12
0.01
0.25
– Clindamycina
– Lincomycina
Fig. 10 Structura chimică a Lincosamidelor
Antibiotice cu aţiune bacteriostatică şi bactericidă:
Streptogramina A are un inel non-
peptidic polinesaturat, iar
Streptogramina B are structură
peptidică ciclică.
• Streptogramina A: Pristinamycină
Virginamycina
• Streptogramina B: Quinupristin/
dalfopristin
•
Fig. 14 Structura chimică a Streptograminei A
Fig. 15 Structura chimică a Streptograminei B
Inhibitori ai sintezelor proteice
1. Aminoglicozide
2. Macrolide
3. Tetracicline
4. Chloramphenicol
5. Acid fusidic
Chimioterapice active asupra ribozomilor Tetracicline
Naturale clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina
Semi-sintetice ex. doxiciclina, minociclina
OH O OH O
OH
R1 R2 R3 R4
CONH2OH
Inhibă sinteza proteicăîmpiedicând legarea amino-acil RNA de transfer de situsul corespunzător de pe ribozom
Chimioterapice active asupra ribozomilor Tetracicline
Proprietăţi generale
• Spectru larg: active faţă de bacteriile comune Gram (+) & (-), chlamydii, rickettsii, coxiella, spirochete, unele mycobacterii, E histolytica, & plasmodii. Pătrunde intracelular.
• Absorbţia pe cale digestivă este influenţată de alimente (mai ales lactate)
• Toxicitate:– frecvent intoleranţă gastrointestinală
– perturbă flora normală a intestinului
– perturbă metabolismul osos efecte secundare asupra dentaţiei (chelator de Ca), CI la gravide şi copii
Efecte secundareEfecte secundareTulburări gastrointestinale
Diaree, Greţuri şi vărsăturicrampe
DentaţieColorarea maronie a dinţilor
SuprainfecţieC. difficileS.aureusCandida
HepatotoxicitateNefrotoxicitateNu se administrează la copii şi gravide
http://www.vvm.com/~bond/tetracycline.jpg
Inhibitori ai sintezelor proteice
1. Aminoglycoside
2. Macrolide
3. Tetracicline
4. Cloramfenicol
5. Acid fusidic
Cloramfenicol – proprietăţi generale
nucleu nitrobenzen - blochează peptidiltransferaza, deci formarea legăturilor peptidice
bacteriostatic faţă de G(+), o serie de Gram (-) (nu P. aeruginosa), leptospire, T. pallidum, chlamydii, mycoplasme, rickettsii, & unii anaerobi, (mai puţin B. fragilis ) – cu penetrare intracelulară
Se evită datorită efectelor toxice asupra măduvei hematogene
C
OH
H
CH2OHCO2N
H
NHCOCHCl2
CloramCloramffenicol enicol PProproprietăţi generalerietăţi generale
Efecte secundare:ImunodepresorToxicitate medulară
Legată de dozăprin mecanism alergic care duce la anemie aplasticã
ireversibilã (1/24.000). Rezistenţa dobândită:
codificatã de plasmide şi constã în sinteza unei acetiltransferaze intracelulare
Inhibitorii sintezei proteice
1. Aminoglicozide
2. Macrolide
3. Tetracicline
4. Cloramfenicol
5. Acid fusidic
Chimioterapice active pe ribozomi acidul fusidic- proprietăţi generale
• Activ faţă de majoritatea bacteriilor Gram (+) şi cocilor Gram (-), MRSA
• Oarecare activitate asupra G. lamblia, P. falciparum
• Oarecare activitate asupra Mycobacteriilor
• Utilizat mai ales in infecţii stafilococice (osteomielită) în aplicaţii locale
• Se absoarbe bine pe cale orală
COOH
HHO
H
HHO
OAc
3. Inhibitorii sintezei acizilor nucleici
• Inhibiţia sintezei precursorilorSulfonamideTrimetoprim
• Inhibitori ai replicării DNAQuinolone
• Inhibitori ai RNA polimerazeiRifampicin
3. Sinteza acizilor nucleici sinteza acidului folic
• Trimetoprim - inhibă sinteza acidului folic necesar sintezei bazelor purinice şi pirimidinice prin inhibiţie enzimatică
• Sulfonamidele – la fel
Sinteza acidul tetrahidrofolic -1 Analogia de structura dintre PABA şi sulphonamides duce la inhibiţia dihidropteroate sintazei prin mecanism competitiv
NH2
SO2NH
acidulpara-amino
benzoic
Dapsona
dihidropteroat sintetaza
acidul para amino benzoic (PABA) + pteridina
dihidropteroicNH2
SO2NH NH2
NH2
COOH
structurasulfamidelor
Xacid
Sinteza de acid tetrahidrofolic -2
dihidrofolat sintetază
aciddihidropteroic
acid dihidrofolic
L-glutamină
Sinteza de acid tetrahidrofolic -3 Analogia structurală dintre Trimetoprim şi acidul folic &
inhibiţia dihidrofolat reductazei prin structuri asemănătoare
N
N
H2N
NH2
OCH3
OCH3
OCH3
N
N
H2N
OH
CH2NH
O
C
N
glu
Trimetoprim
Acid Folic
dihidrofolat reductaza
aciddihidrofolic
acid tetrahidrofolic (THFA)
X
Sinteza acidului tetrahidrofolic, a pirimidinelor şi purinelor - 4
acid tetrahidrofolic
Pirimidine Purine
Sulfonamide – proprietăţi generale• Cotrimoxazolul (biseptolul) rezultă din combinarea
sulfametoxazolului cu trimetoprimul; au acţiune sinergică, care depăşeşte suma acţiunii celor 2 substanţe.
• Spectru larg (BGP, BGN), utilizate mai ales în infecţii urinare, infecţii cu Nocardia, & Toxoplasma gondii, Lepra (dapsona)
• Utilizarea restrânsă datorată rezistenţei
• Multiple interacţiuni cu alte medicamente datorată legării de proteinele plasmatice
3. Sinteza acizilor nucleici:Inhibitori ai sintezei ADN
• Quinolonele sunt o familie mare de agenţi sintetici ce afectează DNA giraza necesară suprahelicării DNA bacterian (important şi în restaurarea ADN) şi fără de care bacteria nu este capabilă să-şi împacheteze AND
• Negramul:prima, utilizare restrânsă datorită toxicităţii
• Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin (fluoroquinolone) au activitate superioară şi spectru larg (Stafilococi, BGN, inclusiv pe Pseudomonas sp.)
• Indicaţii clinice: ITU, sistemice, febra tifoidă
Antimicrobiene ce afectează ADN şi ARN bacterian
• Rifamicine (ex rifampicină) inhibitori specifici ai ARN-polimerazei ADN dependente – blochează mARN; active pe CGP, MRSA, bK
• Metronidazol (un nitroimidazol) in stare redusă poate reacţiona cu ADN pe care îl oxidează producând rupturi ale catenelor
4. Agenţi care lezează MC
• Polimixinele: polimixina B şi colistinul
• au structură polipeptidică şi acţiune bacteriostatică
• active pe BGN (inclusiv Pseudomonas)
• se administrează local în otite externe, infecţii oculare, cutanate
• nu se adsorb pe cale digestivă
• nu se mai administrează pe cale sistemică datorită nefrotoxicităţii.
Rezistenţa la chimioterapice antiinfecţioase
• Naturală:caracter de specie, determinat genetic
• Dobândită: în cadrul unor specii natural sensibile unele tulpini dezvoltă sau achiziţionează rezistenţă
. Mecanismele rezistenţei dobândite:
A. genetice :
1 Mutaţia
2 Infecţia cu un plasmid
Diseminarea genelor de rezistenţă1. Rezistenţă mediată cromozomial: selecţia mutantei
2 Rezistenţă meditată de plasmide: diseminarea plasmidului de rezistenţă
Plasmidele - molecule de DNACe se replică independent de cromozom. Acelaşi plasmid poate codifica rezistenţa faţă de mai multe familii
donor receptor
conjugare
antibiotic
Diseminarea genelor de rezistenţă
3. Rezistenţa mediată de transpozoni
‘transpozonii’ - ‘genele săltăreţe’Elemente extracromozomiale (segmente circulare de ADN dublu catenar care asigură transferul unor secvenţe scurte de material genetic
Genele de rezistenţă de pe transpozoni se pot muta între plasmide şi cromozomişi de la un plasmid la celălalt
B. Mecanismele biochimice ale rezistenţei
• Alterarea ţintei – a unei enzime sau a altui situs sau scăderea afinităţii pentru substanţa antibacteriană
• Absorbţie scăzută - prin creşterea inpermeabilităţii peretelui celular (pierderea unor proteine bacteriene – porine), sau prin mărirea activă a efluxului de antibiotic
• Inactivarea antibioticului în exteriorul celulei bacteriene - prin producerea unor enzime care modifică sau distrug agentul antibacterian (de ex. beta lactamazele, enzime de modificarea a aminoglicozidelor)
‘Niveluri’ de rezistenţă antibacteriană
• Parţială ( nivel scăzut sau intermediar) - poate fi evitat prin creşterea dozei de antibiotice sau prin combinarea cu un alt antibiotic
• Completă
C. Cum este favorizată diseminarea rezistenţei la antibiotice?
• Utilizarea unui antibiotic la care tulpinile sunt rezistente – se vor selecta tulpinile rezistente
• Administrarea antibioticelor fără reţetă• Tratament greşit, indicaţii greşite• Cauza rezistenţei este utilizarea incorectă antibioticelor şi
utilizarea lor ca promotori de creştere a animalelor
Controlul diseminării rezistenţei
• Supravegherea terapiei cu antibiotice
• Asociată cu supravegherea fenotipurilor de rezistenţă circulante într-o anumită zonă
Enterobacterii secretoare de BLSE-test de sinergie
Antibioticoterapia raţională
Antibiotic
Pacient
Micro-organism
Microbiolog
Clinician
Terapia corectă necesită un diagnostic
1. Anamneză2. Istoricul bolii
3. Este tratamentul esenţial în această fază? 4. Dacă da, atunci care este agentul etiologic
posibil?5. Care este cel mai bun chimioterapic, luând în
consideraţie toţi factorii de care dispunem?
Factori care influenţează decizia terapeutică
Factori importanţi de risc
• Imunosupresia – patologică sau iatrogenă
• Hipotensiunea (TA diastolică <60)
• Hipoxia, resp. >30/min, cianoză
• Fibrilaţia atrială
• Nivel de conştienţă
• Convulsii, semne de focar neurologic
Rolul laboratorului în diagnostic şi tratament
• Recoltarea produsului biologic cât mai devreme, înaintea instituirii antibioticoterapiei !!!!!!
• Transport şi prelucrare rapidă a produsului• Microscopie şi teste rapide de identificare• Izolare şi identificare• Antibiogramă• Efectuarea testelor sinergie (facultativ)• Nivelul seric de antibiotice
SE COMUNICĂ orice informaţie pentru a corecta tratamentul
Factori care influenţează alegerea chimioterapicului: interacţiunea
dintre chimioterapice
Interacţiune dintreAB
Plasmă: Competitie pt. situsuride legare de proteine serice de transport
La receptori:Competiţie pentru situsul de legare
Ficat:Excreţie modificată -
prin inducerea unor enzime hepatice
Rinichi:Poate afecta
Readsorbtia pasivă & activă şi secretia
Intestin: Alt chimiterapic sau un ali-ment poate influenţa absorbţia
Cale IV :Asocieri interzise
Factorii de influeţă a alegerii antibioticelor: Exemple de toxicitate medicamentoasă
Ficat ColestazăHepatită
Flucloxacilina administrată prelungitAntituberculoase
Sistem Stare Medicament
Măduvă Anemie aplastică Cloramfenicol, cotrimoxazol
Sânge Hemoliză (G6PD) Sulfonamide, primaquine
SNC Convulsii Amantadine
Rinichi Insuficienţă renală Aminoglicozide
Urechi Surditate/ataxie Aminoglicozide
Cardiovascular Anafilaxie Peniciline, cephalosporine
Dentaţie Hipoplazie Tetracicline
Factorii ce influenţează riscul de toxicittate medicamentoasă:
exemple de efecte legate de vârstă
VârstăNou-născuţi Sulfonamide
CloramfenicolIcter nuclearAlterarea funcţiilor mitocondriale
Factor Medicament Efect
Copii TetraciclinePeniciline
Hipoplazia smalţuluiSe reduce absorţia
Vârstnici IzoniazidăAminoglicozide
Risc crescut de hepatităOto- şi nefrotoxicitate
Factorii ce influenţează riscul de toxicittate medicamentoasă :
exemple de efecte în timpul sarcinii
Primul EtionamidaCloramfenicol
Poate avea efecte teratogeneFuncţia mitocondrială –
Trimestru Medicament Efect
Al doilea - -
Al treilea CloramfenicolCo-trimoxazol Hemoliză, methemoglobinemie
Oricare QuinoloneTetracicline
Artropatii la animaleEfecte asupra scheletului, dentaţiei, hepatotoxicitate maternă
Factorii ce influenţează riscul de toxicittate medicamentoasă :
exemple de efecte în cursul alăptării
CloramfenicolTetracicline
Sulfonamide
Poate suprima măduva osoasăEfecte posibile asupra dentaţiei, dar tetra-ciclinele pot fi chelate de calciul din laptele matern Risc mic de icter nuclear şi hemolizăla copii cu deficienţă de G6PD
Medicament Efect
Factori ce influenţează alegerea antimicrobienelor: disfuncţia renală
SNC Amantadină Convulsii, ataxie
Sistem Medicament Complicaţii
Rinichi/urechi Aminoglicozide Nefro- & ototoxicitate
Rinichi Co-trimoxazolTetracicline
Nefrită interstiţialăDeteriorări ale funcţiei renale
Antibiotic Susceptibility Testing
8 4 02 1
Tetracycline (g/ml)
MIC = 2 g/ml
Determination of MIC
Chl Amp
Ery
Str
Tet
Disk Diffusion Test
Zone diameter (mm) Approx. MIC (μg/ml) for:
Antimicrobial agent
(amt. per disk) and organism R I S R S
Ampicillin (10 μg)
Enerobacteriacae <11 12-13 >14 >32 <8
Haemophilus spp. <19 >20 >4 <2
Enterococci <16 >17 >16
Tetracycline (30 μg) <14 15-18 >19 >16 <4
Zone Diameter Standards for Disk Diffusion Tests
Antibiotic Clasa Spectru Indicaţii clinice Comentarii
Linezolid Oxazolidinone CGP inclusiv MRSA şi PRSP
HAP , SSI, inclusive DFI
Oral sau parenteral
Daptomycin Lipopeptid Cyclic CGP inclusiv MRSA
SSI complicate 1x zi
Quinupristin-dalfopristin
Streptogramină CGP inclusiv MRSA
SSI complicate Indicată în bacteriemii produse de VRE (E.faecium)
Tigecycline Glycylcyclină CGP inclusiv MRSA
IAI şi SSI Poate fi utilă împotriva MDR ca Acinetobacter şi secretori de BLSE
Ceftobiprole* Cephalosporină CGP inclusiv MRSA, PRSP şi BGN
Pneumonii, SSI complicate
Rezistent la numeroase beta lactamaze
Dalbavancin* Lipoglycopeptid CGP inclusiv MRSA
SSI complicate, bacteriemii de cateter
Timp de înjumătăţire prelungit, permite administrare săptămânală
Telavancin* Lipoglycopeptid CGP inclusiv MRSA
SSI complicate? Bactericid cu mechanism dual de acţiune, 1 x pe ziLegendă: PRSP: pneumonie cu Str. Pneumoniae rezistent la penicilină, DFI: infecţii diabetice ale piciorului, IAI:infecţii intraabdominale,
HAP: pneumonii nosocomiale, SSI: infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, MRSA, BLSE, MDR, *investigat din mai 2006
Tabel : Noi antibiotice